選擇性COX-2抑制劑與非選擇性非甾體抗炎藥聯合質子泵抑制劑治療骨性關節炎安全性的Meta分析

田宏濤謝生虎 張廣厚（甘肅省鎮原縣第一人民醫院骨科，甘肅 慶陽 744500）

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選擇性COX-2抑制劑與非選擇性非甾體抗炎藥聯合質子泵抑制劑治療骨性關節炎安全性的Meta分析

田宏濤*謝生虎 張廣厚
（甘肅省鎮原縣第一人民醫院骨科，甘肅 慶陽 744500）

【摘要】目的 系統評價選擇性COX-2抑制劑與非選擇性非甾體抗炎藥聯合質子泵抑制劑治療骨性關節炎的安全性。方法 臨床試驗注冊平臺和相關學位論文及會議論文數據庫，并追蹤納入文獻的參考文獻，提取相關數據。從6個方面的影響因素對納入研究進行方法學質量評價，并進行異質性檢驗，合并效應量。結果 口服選擇性COX-2抑制劑與非選擇性非甾體抗炎藥聯合質子泵抑制治療骨性關節炎在上消化道不良事件(比值比為0.61， 95%可信區間為0.34-1.09)，胃腸道癥狀(比值比為1.10， 95%可信區間為0.88-1.39)差異無統計學意義。結論 目前證據表明與非選擇性非甾體抗炎藥聯合質子泵抑制劑相比，選擇性COX-2抑制劑并不能降低上消化道事件及胃腸道癥狀的發生。臨床醫師在選擇用藥治療骨性關節炎時應結合患者意愿，并仔細考慮和權衡胃腸道事件的風險作出選擇。

【關鍵詞】選擇性COX-2抑制劑；非甾體抗炎藥；Meta分析；上消化道不良事件；骨性關節炎

骨性關節炎是一種以關節軟骨退行性變和繼發性骨質增生為特征的慢性關節疾病。非甾體抗炎藥是控制骨性關節炎相關癥狀的主要治療藥物。非甾體類抗炎藥分為非選擇性非甾體抗炎藥與選擇性COX-2抑制劑。部分臨床試驗提示，給予非選擇性非甾體抗炎藥的患者上消化道事件顯著增加，與未給予非甾體抗炎藥的對照組相比，上消化道事件如潰瘍出血發生率高出2～5倍[1]。為減少非選擇性非甾體抗炎藥帶來的消化道風險，有學者建議服用質子泵抑制劑。適量的質子泵抑制劑，不僅減少潰瘍的復發，也可以防止急性潰瘍患者發展為慢性患者[2]。

目前對于非選擇性非甾體抗炎藥及選擇性COX-2抑制劑治療骨性關節炎的療效，系統評價顯示療效差異無統計學意義，但對于安全性的爭議較大[3]。本研究利用Meta分析的方法，分析COX-2抑制劑或非選擇性非甾體抗炎聯合質子泵抑制劑在治療骨性關節炎過程中，對于可能出現的不良反應進行分析，做出安全性評價。

1 資料與方法

1.1 納入標準。①研究設計：納入研究均為隨機對照試驗，對盲法不做限制。②干預措施：試驗組和對照組分別給予COX-2或非選擇性非甾體抗炎藥聯合質子泵抑制劑。③研究對象：a.18歲以上，診斷為骨性關節炎，性別種族不限；b.患者愿意口服非甾體抗炎藥；c.服藥時間為12周及以上；d.患者無胃潰瘍及胃潰瘍出血病史；e.患者經檢測幽門螺桿菌陰性。④結局指標包含：a.主要結局指標：上消化道不良事件。b.次要結局指標：胃腸道癥狀。

1.2 排除標準：①非骨性關節炎患者；②妊娠哺乳期婦女；③對非甾體抗炎藥物或質子泵抑制劑過敏患者。

1.3 文獻檢索以“非甾體抗炎藥、美洛昔康、質子泵抑制劑等臨床隨機對照試驗”檢索每個數據庫建庫～2014年10月20日。同時，補充檢索我國隨機對照試驗數據庫，以獲取未發現的相關研究。

1.4 質量評估與數據提取：采用考克蘭手冊推薦的質量評價方法評價納入RCTs的方法學質量。

1.5 統計學方法：利用考克蘭協作網提供的免費RevMan 5.0軟件實施meta分析，P＜0.05具有統計學差異。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果：按預先制定好的數據庫檢索策略實施檢索，初步查找20篇相關研究，閱讀研究的題名和摘要排除5篇，篩選出15篇，調取全文，進一步排除重復報道1篇，綜述2篇，再排除干預措施及受試對象不符的6篇，最終納入6個隨機對照試驗。

2.2 納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征表

2.3 納入研究的方法學質量評價：納入研究描述為使用了隨機、雙盲，也描述了恰當的分配隱藏和盲法。隨機方法均采用計算機產生隨機序列，納入的RCTs均對患者及結果評價人員施盲，不完整結果報告及選擇性報告均為不清楚，其他來源偏倚不清楚。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 上消化道不良事件：6個研究比較了COX-2抑制劑與非選擇性非甾體抗炎藥聯合質子泵抑制劑的上消化道不良事件。同質性檢驗顯示存在異質性（I2=79%，P=0.00）。采用隨機模型實施Meta分析，合并結果提示兩組在上消化道事件發生率方面無統計學差異（OR=0.61，95%CI：0.34-1.09）。

2.4.2 胃腸道癥狀：5個RCT比較了COX-2抑制劑與非選擇性非甾體抗炎藥聯合質子泵抑制劑后出現的胃腸道癥狀。納入RCTs間統計學異質性中等（I2=58%，P=0.05），采用隨機模型實施Meta分析，合并結果提示兩組在胃腸道癥狀方面無統計學差異（OR=1.10，95%CI：0.88-1.29）。

3 討 論

骨性關節炎的治療目前仍以保守治療為主，NSAIDs是治療骨性關節炎常規同時也是經典的藥物。非甾體抗炎藥主要分為非選擇性非甾體抗炎藥及選擇性COX-2抑制劑。非選擇性非甾體抗炎藥會引發諸多不良反應，主要為胃腸道損害。特異性COX-2抑制劑在發揮治療作用時，胃腸道不良反應有所降低。為減少服用非甾體抗炎藥產生的胃腸道不良反應，口服非甾體抗炎藥的策略有兩個，服用選擇性COX-2抑制劑或服用非選擇性非甾體抗炎藥聯合質子泵抑制劑。本Meta分析主要關注消化道不良事件。本研究顯示在潰瘍、復發性潰瘍、潰瘍性出血不良事件發生上，選擇性COX-2抑制劑與非選擇性非甾體抗炎藥聯合質子泵抑制劑相比差異無統計學意義。結果顯示，在胃腸道癥狀，兩組之間差異無統計學意義。

本篇Meta分析共納入6個研究，均為隨機對照試驗，有明確的納入標準及排除標準。被納入的RCTs都詳細描述了具體的隨機分配方法，報道了分配隱藏，盲法（雙盲，患者及評價者）。5個隨機對照試驗詳細的描述了基線資料，包括性別，年齡，研究時限。所有的隨機對照試驗均采用了意向性分析。所有納入的研究對方法學部分進行了詳細描述，大大降低了選擇性偏倚的風險。

本文對兩種用藥案發生的上消化道不良事件和胃腸道癥狀進行了比較，Meta分析結果為差異無統計學意義。證據表明與非選擇性非甾體抗炎藥聯合質子泵抑制劑相比，應用COX-2抑制劑并不能降低上消化道事件，胃腸道癥狀的發生。在選擇用藥治療骨性關節炎時應考慮胃腸道疾病的風險，以便做出非選擇性非甾體抗炎聯合質子泵抑制劑或單獨應用COX-2抑制劑的選擇。后續研究應當關注以患者為中心的全消化道的不良反應。尤其是對于由服用非甾體抗炎藥導致的下消化道不良反應進行研究。

綜上所述，應用選擇性COX-2抑制劑治療骨性關節炎，出現的不良反應并不比服用非選擇性非甾體抗炎藥聯合質子泵抑制劑更具優勢。臨床醫師應根據患者意愿，并權衡胃腸道，做出用藥方案選擇。

參考文獻

[1] Leone S,Ottani A,Bertolini A.Dual acting anti-inflammatory drugs[J].Curr Top Med Chem,2007,7(3): 265-275.

[2] Laine L.Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs–nice or necessary[J].Rev Gastroenterol Disord,2004,4(Suppl 4):33-41.

[3] Schnitzer TJ.Update on guidelines for the treatment of chronic musculoskeletal pain[J].Clin Rheumatol,2006,25(Suppl 1): 22-29.

中圖分類號：R684.3

文獻標識碼：B

文章編號：1671-8194（2016）11-0180-02

*通訊作者：E-mail： tht0219@163.com