脫疽病患者報告的結局指標在療效評價體系中的應用

2016-07-19 02:18:13余威龐鶴金瀟張凡帆

環球中醫藥 2016年7期

余威　龐鶴　金瀟　張凡帆

·學術論壇·

余威龐鶴金瀟張凡帆

100029北京中醫藥大學[余威(博士研究生)]；北京中醫藥大學東方醫院外四科(龐鶴、金瀟、張凡帆)

【摘要】脫疽病是中醫外科常見疾病，為慢性病程，發病后嚴重影響患者的生活質量、心理狀態，中醫治療脫疽病的臨床療效滿意，但尚缺乏高質量的臨床研究報道。患者報告的結局(patient reported outcomes,PRO)是療效評價的重要內容之一，在脫疽病的臨床研究中廣泛使用。本文通過對脫疽病臨床研究文獻中PRO指標進行分析，了解所用指標的敏感性、特異性、可行性。PRO指標與醫生報告指標、實驗室指標等其他結局指標互相補充，構成目前臨床研究常見的療效評價體系，在證候療效評價體系中使用仍在初步探索階段。脫疽病PRO指標是療效評價的主要指標之一，目前在PRO指標選擇、表達方式、使用等方面有待完善，以適應疾病的特點與不同觀察目的的需要。以現有療效評價體系為基礎，進一步規范化研究，以期建立客觀的脫疽病的療效評價體系，提高中醫臨床研究質量，推動中醫客觀化發展。

【關鍵詞】脫疽病；患者報告結局；療效評價；文獻分析

脫疽病是中醫外科病名，多發于四肢末端，初起患肢發涼、麻木，可伴有間歇性跛行，繼則疼痛加重，嚴重時趾節壞疽脫落，影響患者的生活質量。患者報告的結局(patient reported outcomes,PRO)是患者對自身癥狀、功能狀態等的評價[1]，與醫生報告的結局、檢查報告的結局、照顧者報告的結局一同，是評估治療效果的重要組成部分[2]。目前脫疽病臨床觀察研究中PRO指標應用廣泛，但選取隨意、測評方法不統一。臨床研究文獻中療效評價指標的應用分析是療效評價研究的基礎，以掌握脫疽病PRO指標應用現狀及疾病診療特點，有助于規范脫疽病的療效評價。本文通過對臨床觀察類文獻中使用的指標進行提取與分析，了解PRO指標在療效評價體系中的使用情況。

1基于文獻的脫疽病患者報告結局指標研究

1.1文獻檢索

檢索中國知網、維普中文科技期刊數據庫和萬方醫學網的期刊全文數據庫，2009年至2013年脫疽病臨床療效觀察的期刊文獻。脫疽病臨床上常見于動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans,ASO)、血栓閉塞性脈管炎(thromboangiitis obliterans,TAO)和糖尿病足(diabetic foot,DF)患者，所以文獻檢索以這三個病種為主，提高可操作性。首先以“動脈硬化閉塞癥”“血栓閉塞性管炎”“糖尿病足”或“脫疽”為檢索詞進行首次檢索。將檢索到的文獻去除相同文獻，閱讀摘要、全文進行人工篩選。

納入標準：公開發表的以下肢動脈硬化閉塞癥、血栓閉塞性管炎、糖尿病足或脫疽為研究對象的文獻；以臨床研究類文章為主要納入范圍，包括中醫及西醫治療方法的研究，個人經驗報道或個案報道須有反映治療效果的觀察指標。

排除標準：基礎實驗性研究報道；在治療前后僅以單一癥狀、體征為觀察指標的研究；雖為療效觀察研究，但報道內容不涉及療效指標的文獻；以介紹護理經驗為主要內容的文章；重復發表的文獻保留其中一篇。

1.2數據提取

1.2.1提取信息記錄文獻篇名、發表年份、觀察對象、試驗組樣本量、治療方法、觀察時間、觀察指標。其中觀察指標是患者可以進行自評的指標，以癥狀指標為主，同時記錄患者較關注的簡單體征指標，如膚溫、膚色、潰瘍面積等，不包括專業性較強的體格檢查指標和實驗室檢查指標，如舌象脈象、纖維蛋白原含量、踝肱指數等。

通過對文獻的預處理，對文獻中近義、多義的觀察指標名稱進行規范。“發涼、涼感、冷感”統一為“冷感”，“畏寒、怕冷”統一為“怕冷”，“酸脹、腫脹、沉脹”統一為“酸脹”，“紅腫”記錄為“皮色變化、水腫”兩個指標。“靜息痛”和“間歇性跛行”都是下肢疼痛的相關表現，但是各文獻中的表達不同，而靜息痛和間歇性跛行是脫疽病的兩個特征性臨床癥狀，故以原文獻中的表述為準，對于“針刺樣疼痛”“壓痛”“灼痛”等具體疼痛性質，則不分項統計，統一記錄為“疼痛”。“感覺異常”臨床上包括感覺減退和感覺敏感的癥狀，如套襪感、麻木、燒灼感、蟻行感、皮膚瘙癢等患者可描述出的癥狀，部分文獻未明確交待“感覺異常”“感覺減退”的內容，則按原文獻表達記錄。通過以上原則來規范臨床描述，方便統計。

1.2.2數據處理方法采用EpiData 3.1軟件建立數據庫，由兩人分別獨立進行數據錄入，數據錄入后進行二次檢驗，再由另外兩人分別進行修改，直至兩個數據庫完全吻合。導入數據至SPSS 17.0軟件，進行統計分析。

以數據庫為原始資料，統計指標出現頻次，分析各指標的出現頻次的百分比，從總出現頻次、不同觀察周期文獻中的出現頻次兩個方面對PRO指標調查數據進行歸納總結。

1.3結果

經過計算機檢索與人工閱讀篩選，最終納入文獻410篇，其中ASO文獻150篇，DF文獻150篇，TAO文獻104篇，脫疽病文獻6篇。

1.3.1患者報告的結局指標的分布情況收集納入文獻使用的PRO指標40個，臨床最關注的指標是疼痛、間歇性跛行和潰瘍大小，所占百分比較大。各指標的出現頻次及其占總頻次的百分比。見表1。

1.3.2不同觀察時間選取的指標分布情況在所納入的文獻中，觀察周期為1個月以內的有146篇，觀察周期為1個月至6個月的有166篇，觀察隨訪半年以上的24篇，另74篇未明確交待觀察時間。不同觀察周期的文獻中主要指標(百分比大于等于1%)的使用情況。見表2。

2脫疽病患者報告結局指標的選擇與使用

2.1從敏感性與特異性角度選擇

作為療效評價指標的PRO，要求能有效地對所研究疾病進行評估，即敏感度和特異度[3]，但單一的評價指標是不夠全面的[4]。敏感性指對患者感受的變化如實反應，而不會出現測量遺漏的情況。特異性是所測疾病特有的變化指標，能夠區分出所需測量的內容與非所測內容。

本次文獻分析結果顯示，常用的脫疽病的PRO指標有下肢疼痛、間歇性跛行、潰瘍等，均是評價脫疽病療效敏感性較好的指標，這與臨床實踐相符合。但是如下肢抽搐等臨床常見且見效快的癥狀指標，卻少有關注，有的文獻僅以單一癥狀為評價指標，如疼痛、潰瘍面積，提示指標選擇欠全面，影響評價指標的敏感性。

少數研究關注了患者生活質量、心理改變，使用SF-36生活質量量表或疾病專用量表進行評估[5]，生活質量與心理健康指標是PRO的重要內容之一，目前有待提高臨床觀察的重視。

2.2從可操作性角度選擇

PRO指標是由患者進行評價，故指標應是多數患者易于理解、平時關注較多的癥狀或簡單體征，如下肢疼痛、麻木、膚溫異常等，而不是復雜的查體結果，如肢體抬高試驗，也不是檢查結果，如血脂水平、踝肱比值等。另一方面，指標的用詞及表達方式應通俗易懂，如“間歇性跛行”不適合做患者報告使用，而轉化為“下肢發酸感出現的行走距離”則更易被患者接受。此次文獻分析發現，可用于PRO的指標在脫疽病的臨床觀察中使用廣泛，但少有文獻提及結局資料報告者的限定情況，故而在表達方式上并沒有相應的要求。

表1　患者報告的結局指標的使用頻次

表2　不同觀察周期的文獻使用主要指標(百分比大于等于1%)

2.3不同觀察周期的指標選擇

在臨床觀察中，治療周期不同時，觀察指標也會有所不同。對不同觀察周期的指標分析結果顯示，隨觀察周期的延長，下肢靜息痛、壞疽范圍的使用頻率逐漸升高。當病情發展至后期階段(FontaineⅢ、Ⅳ期)時，治療周期相對較長，癥狀緩解的觀察時間更長。脫疽病病程慢，疾病的治療是一個長期過程，目前的臨床觀察更多是關注治療近期的干預效果，而遠期觀察不多，應增加疾病遠期預后的可靠結論，篩選臨床遠期治療效果的觀察指標也很重要。

2.4療效評價體系與患者報告的結局指標

療效評價是臨床決策的重要依據，現代醫學模式下的療效評價體系包括多個方面，如患者癥狀和體征評價、實驗室及其他檢查結果評價、安全性評價、衛生經濟學評價等。根據評價資料的報告者的不同，可將資料分為臨床醫務人員報告結局、生理報告結局、患者報告結局(PRO)和照顧者報告結局。四者的報告內容有相關性又有區別，臨床醫務人員報告的結局是醫務人員對疾病的觀察內容或檢查報告，生理報告的結局如實驗室檢查，多可用量化的方式進行評估，照顧者報告的結局是照顧者觀察到的患者生活質量內容，PRO是患者對自身感受的描述，尤其評價患者自我感受的癥狀指標時，患者是唯一可真實描述自身感受的報告者。

選取療效觀察指標時，可隨疾病特點和觀察目的的變化而改變。例如，頭痛病是患者的主觀感受更多的疾病，PRO更為重要，而評價高脂血癥的治療，生理報告結局或醫務人員報告結局更加可靠，如心腦血管事件發生率、血清血脂水平等。而不同治療目的所選擇的觀察結局也可能不同，如下肢動脈狹窄性疾病的患者，藥物治療常觀察患者跛行距離的改變，而介入治療通常將血管通暢率作為主要指標進行評估。治療性臨床觀察的結果分析，可以用多種形式表示，如有效率、復發率、病死率等[6]。脫疽病常用的觀察結果是有效率、截肢率，或是介入術后的支架通暢率等。在多數所納入文獻中，PRO指標是有效率計算的主要組成部分，包括癥狀指標、體征指標，部分療效評價結合了實驗室檢查或超聲檢查等數據，通過尼莫地平法得出改善程度的數值[7]，或是其他自擬有效標準[8]。PRO指標主觀因素明顯，量化評價有利于療效評價的統計與比較。因此，療效評價體系中的各類結局互相配合，互相補充，以此得到客觀真實的療效評價結論。

2.5患者報告結局與證候療效評價

PRO的概念是在生活質量研究中發展而來的，關注的是患者在醫療活動中的生理、心理、社會各方面的變化，是療效評價中不可缺少的部分，也是其他三類報告者不能替代的結局類型。同時，中醫的治療更多地關注患者主訴不改變，PRO與中醫治療關注患者不適主訴的療效評價思路一致，是中醫藥療效評估有力的依據[9]。

辨證論治是中醫藥治療的特點，證候的療效評價應是中醫藥療效評價的重要內容之一，并已有研究[10-11]對證候療效評價思路與方法進行探索。證候療效評價需要對證候的診斷、演變與轉歸有深刻的認識，目前的中醫藥臨床研究及療效評價方法研究大多采用病證結合的模式，增加了概括、提取出全面且準確的證候療效評價指標的難度。證候療效評價方法研究還未成熟，尚沒有形成共識，常用的證候療效評價方法是對證候相關癥狀進行積分后再比較。在所納入文獻中，少數文獻探索了多樣的療效評價方法，如使用了辨證分型相關的指標[12-14]，其中PRO指標是評價主要內容之一，多采用尼莫地平法評分，體現了中醫的辨證論治特點，是脫疽病證候療效評價方法的探索。

3研究展望

療效評價體系的建立常通過指標體系建立、評價方法、評價工具的建立與應用幾步驟完成，因此指標體系的建立是療效評價體系的基礎。脫疽病的PRO指標在療效評價中應用廣泛，但是使用規范性有待提高，一方面，療效評價指標的規范可以提高文獻質量，另一方面，PRO指標的規范可提高療效評價的客觀性。目前脫疽病臨床觀察文獻使用的PRO指標仍較局限，選取隨意，一定程度上降低了結果的客觀性。PRO指標的規范需經系統的研究，今后的研究工作，可以結合文獻整理的結果，進一步進行患者訪談、專家咨詢，分析提取脫疽病的PRO療效評價指標，結合醫生報告的結局、實驗室報告結局等指標，建立客觀的脫疽病的療效評價體系，提高中醫臨床研究質量，推動中醫客觀化發展。

參考文獻

[1]Nick Black. Patient reported outcome measures could help transform healthcare[J].BMJ,2013,346: 167-171.

[2]李建生,余學慶.病證結合模式下療效評價指標體系建立的思考[J].中華中醫藥雜志,2011,26(8):1666-1670.

[3]Gorecki C, Nixon J, Lamping DL, Alavi Y, Brown JM, et al. Patient-reported outcome measures for chronic wounds with particular reference to pressure ulcer research: a systematic review[J]. Int J Nurs Stud, 2014,51 (1):157-165.

[4]劉建平.循證中醫藥臨床研究方法[M].北京:人民衛生出版社,2009:158.

[5]帥記焱,徐江祥,黃小紅,等.糖尿病足綜合康復治療的臨床療效觀察[J].中華物理醫學與康復雜志,2012,34(2)：125-128.

[6]李立明.臨床流行病學[M].北京:人民衛生出版社,2011:147.

[7]成海生,劉明躍,王超.化瘀通絡法聯合前列地爾治療下肢動脈硬化閉塞癥臨床觀察[J].北京中醫藥,2012,31(11):818-820.

[8]付國寶,朱其恩.溫陽益氣活血通絡法治療下肢動脈硬化性閉塞癥臨床觀察[J].中國中醫急癥,2013,22(9):1581-1582.[9]王玉賢,危劍安,宋春鑫.我國中醫藥療效評價標準化研究現狀[J]. 北京中醫藥,2010,29(7):559-562.

[10]姜承賢.利用德爾菲法確立血瘀證證候診斷與療效評價標準的研究[D].北京:中國中醫科學院:2012.

[11]何慶勇,王階,姚魁武,等.以證候要素為內容的冠心病心絞痛中醫療效評價體系研究[J].中華中醫藥雜志,2014,29(12):3809-3816.

[12]周小琳.益氣化瘀通痹方治療糖尿病周圍神經病變-氣陰兩虛夾瘀型[J].遼寧中醫雜志,2010,37(7):1297-1298.

[13]高志生,王旭.柔肝息風通絡湯干預糖尿病周圍神經病變臨床研究[J]. 中國中醫基礎醫學雜志,2012,18(9):998-1000.

[14]季聚良,陳大舜.滋陰益氣活血熄風通絡法治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察[J]. 遼寧中醫雜志,2009,36(11):1929-1931.

(本文編輯：禹佳)

基金項目：北京中醫藥大學2013年自主課題(2013JYBZZJS175)