芪歸四逆散聯合恩替卡韋分散片治療肝郁脾虛血瘀型慢性乙型肝炎肝纖維化48例

馬羽萍　吳超　王裕云　姚海波

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·臨床報道·

芪歸四逆散聯合恩替卡韋分散片治療肝郁脾虛血瘀型慢性乙型肝炎肝纖維化48例

馬羽萍吳超王裕云姚海波

710061西安市第八醫院肝病四科(馬羽萍、吳超、王裕云)，信息科(姚海波)

【摘要】目的觀察芪歸四逆散(黃芪，當歸，柴胡，桃仁等)聯合恩替卡韋分散片抗肝纖維化的療效。方法選擇現代醫學診斷符合慢性乙型肝炎肝纖維化，中醫診斷符合肝郁脾虛血瘀型96例患者隨機分為治療組、對照組，兩組均予以口服恩替卡韋分散片以及抗炎保肝藥物，治療組加用芪歸四逆散，兩組療程均為6個月，再隨訪6個月。觀察治療前后患者腹脹、脅痛、納差及乏力等癥狀，肝功能指標，肝纖維化指標，病毒HBV-DNA變化情況，應用Fibroscan檢測肝纖維化分期變化、B型超聲肝脾聲像圖變化及脾臟回縮等情況；數據分析采用SPSS 17.0軟件，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。結果治療后的治療組肝功能指標改善優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后的治療組血清肝纖維化指標改善優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；應用Fibroscan檢測確定肝纖維化分期，治療后治療組與對照組的肝纖維化分期下降比較差異有統計學意義(P<0.05)；治療后治療組的B型超聲聲像圖改善優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后的治療組和對照組的臨床證候改善比較，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組和對照組病毒復制指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療組總有效率為87.50%，顯著優于對照組總有效率68.75%，差異有統計學意義(P<0.05)。結論芪歸四逆散能有效逆轉慢性乙型肝炎肝纖維化。

【關鍵詞】芪歸四逆散；恩替卡韋分散片；乙型肝炎；慢性；肝纖維化

肝纖維化是慢性肝病進展到肝硬化的必經病理階段，而肝硬化不僅可導致慢性肝細胞功能衰竭和門脈高壓等并發癥，還可發展為肝細胞癌。有報道顯示，肝硬化5年后發展成肝癌的幾率為17%，而10年后發展為肝癌的幾率超過40%[1]。因此，控制肝纖維化是延緩肝硬化，甚至是減少原發性肝癌的重要措施。近幾年本研究團隊應用自發研制的芪歸四逆散聯合恩替卡韋分散片治療慢性乙型肝炎肝纖維化48例，療效尚滿意，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

病例均為2013年6月至2015年1月在西安市第八醫院住院患者，共96例，現代醫學診斷符合2000年西安會議修訂的標準診斷[2]。中醫診斷符合2012年慢性乙型肝炎中醫診療專家共識中的證候診斷標準[3]。隨機分配原則分為治療組(病證結合組)和對照組(西藥治療組)。治療組48例，其中男性36例，女性12例，年齡21～58歲，平均(47.89±8.62)歲。對照組48例，其中男性34例，女性14例，年齡20～60歲，平均(48.02±8.04)歲；兩組間病情、病程、年齡及性別比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入標準

所有病例HBV-DNA陽性；谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平升高≤5 ULN，血清白蛋白(serum albumin, ALB)降低或正常；透明質酸(haluronic acid,HA)、Ⅲ型前膠原(procollagen type Ⅲ，PCⅢ)、層黏連蛋白(laminin,LN)、IV型膠原蛋白(collagen IV，ⅣC)四項至少有2項≥1.2 ULN；B型超聲檢查符合慢性肝炎肝纖維化改變，肝臟回聲增粗、增強，脾大或不大，Fibroscan檢測肝纖維化程度均在B級以上。所有病例中醫診斷符合肝郁脾虛血瘀型。本研究符合西安市第八醫院醫學倫理委員會所制定的倫理學標準[批準文件號：市八院(2010)26號]，受試患者或其家屬知情同意。

1.3排除標準

(1)其他病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎及自身免疫性肝炎等引起的肝纖維化；(2)治療前半年內，接受過任何抗病毒及抗肝纖維化藥物治療；(3)在治療前30天內發生并發癥，或進行手術治療者；(4)過敏體質或對多種藥過敏者；(5)未按照規定用藥，無法判斷療效或資料不全者。

1.4治療方法

兩組患者均應用還原型谷胱苷肽、恩替卡韋分散片(生產廠商：江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20100019)等綜合治療措施。治療組加用芪歸四逆散，每次200 mL，早晚各服1次。芪歸四逆散組成：柴胡、枳殼、川芎、桃仁、紅花各10 g，白芍、茯苓各15 g，黃芪、當歸各30 g，甘草6 g。兩組療程均為6個月，療程結束后隨訪6個月。

1.5觀察指標

提出專業指導意見，促進臨床實踐開展。從患者角度而言，護理安全管理團隊定期考核患者對護理安全相關知識的認知，將進一步加強和監督護士對患者護理安全相關知識的教育，旨在提高患者自身護理安全的認知水平，讓患者親自參與不良事件的防范，更為直接有效地降低不良事件的發生率。團隊工作方式高效靈活，不僅提高了護士及患者護理安全的認知水平，而且有利于護理安全相關措施的有效落實，進而改善了臨床護理安全管理，提高了護理質量，培養了護理團隊嚴謹的工作態度和凝聚力［6］。

治療前后2組患者均做肝功能、HBV血清學標志物(hepatitis B virus markers,HBVM)、HBV DNA、血清肝纖維化指標(HA、PCⅢ、LN、ⅣC)、腎功能、心肌酶譜、乳酸、血常規5分類、B型超聲及Fibroscan等檢查各1次；治療前3個月每月做肝功能、血常規、HBV DNA檢查1次，3個月時做腎功能、心肌酶譜、乳酸、血清肝纖維化指標檢查1次。療程結束后隨訪6個月，2組治療1月后停用抗炎保肝藥物，繼續服用恩替卡韋分散片，治療組繼續服用芪歸四逆散。每3個月檢查肝功能、HBVM、HBV DNA、血清肝纖維化指標(HA、PCⅢ、LN、ⅣC)、腎功、心肌酶譜、乳酸、血常規5分類、B型超聲及Fibroscan等檢查各1次；并記錄患者中醫證候變化及藥物不良反應。

1.6療效判定標準

參照中國中西醫結合學會肝病專業委員會2006年指定的“肝纖維化中西醫結合診療指南”[4]療效評估標準制定如下：顯效：(1)經Fibroscan檢測肝纖維化分期下降>2期；(2)肝纖維化血清學標志物(IV C、HA、PCⅢ P及LN含量)兩項以上測定值較治療前下降>50%或恢復正常；(3)血清肝功能指標基本恢復正常；(4)B型超聲檢查肝脾腫大有回縮，聲像圖有明顯改善；(5)證候明顯改善；(6)以上指標有3項能穩定保持6月。有效：(1)Fibroscan檢測肝纖維化分期較治療前下降1期；(2)肝纖維化血清學標志物(IV C、HA LN及PC ⅢP含量)有任何兩項測定值較治療前下降>25%；(3)血清肝功能指標改善和(或)Fibroscan檢測肝纖維化分期較治療前下降1期，證候改善。無效：未達到有效標準者。

1.7統計學處理

所有數據采用SPSS 17.0進行統計處理，計量資料數據符合正態分布，方差齊性。治療組和對照組治療前后比較用配對t檢驗，組間比較用t檢驗；計數資料組間的比較用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療前后Fibroscan檢測比較

兩組患者治療結束后，兩組肝纖維化分期下降比較，治療組下降>3期為15例，下降2期為13例，下降1期17例，無改變為3例。對照組下降>3期為6例，下降2期為9例，下降1期20例，無改變為13例。治療結束后，經χ2檢驗，治療組與對照組的肝纖維化分期下降差異具有統計學意義(χ2=11.078，P<0.05)

治療組的肝功能治療后較治療前均有改善，經配對t檢驗差異均有統計學意義(t=22.074,37.438,15.020,24.661；P<0.05);對照組的肝功能治療后較治療前均有改善，經配對t檢驗差異均有統計學意義(t=18.127,30.320,11.721,2.032；P<0.05)。治療后的兩組肝功能指標均有改善，且治療組改善優于對照組,經成組t檢驗差異均有統計學意義(t=2.926,2.238,2.121,23.266；P<0.05)。見表1。

表1　兩組治療前后肝功能比較

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

2.3兩組患者治療前后肝纖維化指標比較

治療組的肝纖維化指標治療后較治療前均有改善，經配對t檢驗差異均有統計學意義(t=26.376,21.819,18.682,27.815；P<0.05)；對照組的肝纖維化指標HA、PCⅢ治療后較治療前均有改善，經配對t檢驗差異均有統計學意義(t=27.825,15.320；P<0.05)。治療后兩組的血清肝纖維化指標均有改善，且治療組改善優于對照組，經成組t檢驗差異有統計學意義(t=15.025,27.591,18.482,17.492；P<0.05)。見表2。

表2　兩組治療前后血清肝纖維化指標檢測

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

2.4兩組患者治療前后肝脾彩色超聲結果變化比較

治療組的B型超聲聲像圖治療后較治療前均有改善，經配對t檢驗差異均有統計學意義(t=4.840,7.256,5.587；P<0.05)；對照組的B型超聲聲像圖治療后較治療前均有改善，經配對t檢驗差異均有統計學意義(t=4.132,6.873,2.352；P<0.05)。治療后兩組的B型超聲聲像圖均有改善，且治療組改善優于對照組，經成組t檢驗差異均有統計學意義(t=5.476,2.320,2.454；P<0.05)。見表3。

2.5兩組治療前后臨床證候改善情況比較

治療組和對照組治療后臨床證候均有改善，經χ2檢驗差異具有統計學意義(χ2=7.670,6.890,11.555,6.719；P<0.05)。見表4。

2.6兩組患者治療前后病毒學標志變化比較

治療結束后治療組和對照組HBV DNA水平小于10 IU/mL分別為40例和38例，其余均下降幅度>2 log10。經統計學χ2檢驗兩組分別與治療前比較P<0.01，治療組與對照組比較，無顯著性差異(P>0.05)。

表3　兩組治療前后B型超聲聲像圖結果比較±s，n=48)

注： 與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

表4　兩組治療前后臨床證候改善情況比較

注： 與對照組比較，aP<0.05。

2.7兩組患者治療后綜合療效比較

治療組總有效率為87.50%，顯著優于對照組總有效率68.75%，經統計學χ2檢驗差異具有統計學意義(χ2=4.937，P<0.05)。見表5。

表5　兩組綜合療效比較(n=48)

3討論

肝纖維化在國際疾病分類(ICD-10)中可作為一種病名(K74.001)，但主要是一種組織病理學概念[4]。肝纖維化是指肝臟內彌漫性細胞外基質過度沉積, 是機體對慢性肝損傷后的一種損傷修復反應[1], 是肝硬化的早期可逆階段。臨床上肝纖維化診斷的金標準仍是肝臟組織的病理學診斷[5]。判斷肝組織活檢仍是診斷肝纖維化的“金標準”，但肝穿刺活檢取肝組織作為一種侵入性操作在臨床應用中存在局限性[6]。目前臨床上多應用非創傷性Fibroscan檢測肝臟硬度，檢測反應肝組織纖維化程度的敏感指標HA、PCⅢ、LN、IVC，并結合肝功能的改變，影像學的改變諸多指標，是綜合判斷肝纖維化程度，評價療效的實用、安全、可行的方法。慢性乙型肝炎肝纖維化的首要對策是抗病毒治療，恩替卡韋分散片目前是抗病毒的一線藥物，可有效抑制乙型肝炎病毒復制，減輕肝臟持續損傷?？共《局委熉摵现兴幙寡?、抗肝纖維化治療，能使細胞外基質代謝過程中的HA、LN、PCⅢ、ⅣC指標下降，促使膠原蛋白降解，減少膠原蛋白的沉積，使肝纖維化逆轉。

乙型肝炎肝纖維化在中醫文獻中并無固定的病名，根據其病癥特點，屬于中醫“肝積”之病。中醫學的基本病機就是正虛邪實，病機變化可歸結為：肝失疏泄，脾失健運，氣血虧損，瘀血阻滯等證候。本研究應用芪歸四逆散方加減。該病病變部位在肝，故治療上要順應中醫肝的生理病理學，肝為體陰用陽之臟，以血為體，以氣為用，故用柴胡、枳殼順其疏達之性，以順為補；用白芍、當歸、川芎適其柔潤之體，以補為順；肝臟易動難靜，善干他臟，肝病及脾是其重要的病變病機，故用黃芪、茯苓、甘草等健脾益氣；肝脾不調，氣血澀滯，壅塞不通，故用白芍、川芎、桃仁、紅花等活血化瘀。諸藥共用具有疏肝、健脾、養血及活血等作用，使肝臟疏泄，脾氣健運，氣血旺盛，瘀血得散，標本兼收。現代醫學實驗研究證實本方中當歸、黃芪、白芍、川芎、桃仁、紅花等益氣活血化瘀藥物對肝纖維化有較好的防治作用[7]?；钛鏊幬锬芤种苹罨男菭罴毎置冖蛐湍z原和層黏連蛋白，黃芪能減少總膠原和Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型在肝內沉積[8]，有效改善肝纖維化程度。

本研究在應用抗病毒藥物恩替卡韋分散片及抗炎對癥的基礎上，聯用中藥芪歸四逆散治療肝郁脾虛血瘀型慢性乙型肝炎肝纖維化。研究結果提示，抗病毒藥物聯合中藥用藥比單一應用抗病毒藥的療效明顯增加，主要表現在改善臨床癥狀、修復肝功能、肝纖維化指標、肝硬度、脾臟回縮、肝聲像圖改變等方面，其近期療效尚肯定，但仍需應用實驗室研究方法，研究該復方中藥抗肝纖維化作用機制與配伍原理，為開發肝纖維化關鍵治療的靶向藥物提供思路。

參考文獻

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(本文編輯： 蒲曉田)

作者簡介:馬羽萍(1956- )，女，本科，主任醫師。研究方向：中西醫結合肝病。E-mail:myp_ys@126.com

【中圖分類號】R259

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2016.07.031

(收稿日期：2015-10-02)