健心平律丸對持續性房顫病人MMP-2、TIMP-2的影響

2016-07-22 01:59:50陳穎穎燕竹青何緒屏張大創

中西醫結合心腦血管病雜志 2016年11期

陳穎穎，燕竹青，何緒屏，張大創

陳穎穎，燕竹青，何緒屏，張大創

廣東省深圳市中醫院(深圳 518033)，E-mail：sztcmcyy1@163.com

摘要：目的觀察健心平律丸對持續性房顫病人基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)、金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP-2)的影響，探討健心平律丸治療心房纖顫的治療效果及機制。方法將60例持續性心房顫動病人隨機分為治療組、對照組各30例。觀察對象2周內未服用抗心律失常藥及影響心率、心電圖、血脂的藥物。治療組在對照組基礎治療基礎上，服用健心平律丸6 g，每天3次；對照組服用華法林、美托洛爾緩釋片。兩組均以90 d為1個療程。治療開始前及治療結束后記錄病人的主要癥狀、證候、體征、心電圖、24 h動態心電圖、血尿常規、肝腎功能檢查、心臟彩超、MMP-2、TIMP-2。結果用藥3個月后，治療組MMP-2、TIMP-2與對照組相比差異有統計學意義(P<0.05)。結論健心平律丸能使持續性房顫病人MMP-2水平顯著下降、TIMP-2水平顯著上升，改善心房重構可能為健心平律丸的藥理作用機制之一。

關鍵詞：持續性房顫；健心平律丸；基質金屬蛋白酶-2；金屬蛋白酶組織抑制因子-2；心悸

心房顫動(atrial fibrillation，AF)是指規則有序的心房電活動喪失，代之以快速無序的顫動波，是最嚴重的心房電活動紊亂。心室律(率)紊亂、心功能受損和心房附壁血栓形成是房顫病人的主要病理生理特點。房顫是臨床最常見的心律失常，中醫藥治療心律失常歷史悠久且療效確切，健心平律丸具有廣譜的抗心律失常作用，應用于臨床已超15年。為了進一步探討其治療房顫的藥理作用機制，本研究觀察健心平律丸對持續性房顫病人基質金屬蛋白酶-2(MPP-2)、金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP-2)的影響，并進行了對照研究。

1資料與方法

1.1一般資料在我院門診及住院持續性心房顫動病人中選擇符合納入標準的病例60例，年齡55歲～85歲(68.30歲±5.25歲)。所有病人均自愿參加并簽署知情同意書。

1.2病例選擇標準

1.2.1西醫診斷標準參照《臨床心電圖學》[1]房顫心電圖診斷標準：沒有P波；心室搏動律完全不規則；各導聯中基線為不規則低振幅的波動，大小不同、形態各異、間隔不均勻的f波，頻率350 bpm～600 bpm。陣發性房顫(房顫時間≤7 d)，持續性房顫：持續時間>7 d的房顫；永久性房顫：不能終止的、終止后又復發的、沒有轉復愿望的房顫。

1.2.2中醫證候診斷標準中醫氣虛痰瘀證辨證標準：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]中氣虛血瘀、痰阻心脈證辨證標準擬定。主癥：胸悶如窒而痛，心悸，氣短。次癥：神倦乏力，體胖多痰，身體困重，面色紫黯或口唇紫紺。舌象、脈象：舌質紫黯，有瘀斑、瘀點，舌苔濁膩或白滑，脈弱而澀或滑、結。以上主癥必備，次癥兼具2 項以上，加上舌象、脈象支持，即可診斷。

1.2.3納入標準符合西醫學診斷標準，為持續性房顫；符合中醫證候診斷標準。臨床以心悸、心慌為主癥，同時符合中醫辨證分型氣虛痰瘀阻滯者。

1.2.4排除標準①心功能不全、瓣膜性心臟病、肥厚型心肌病；②合并腦血管、肺、肝、腎及造血系統等嚴重原發性疾病者；③精神病病人；④初發性心房顫動者；⑤原先服用胺碘酮及甲狀腺功能異常的病人；⑥因病情需要，需立即電轉復者；⑦左室舒張末內徑(LVEDD)男性≥55 mm，女性≥50 mm；⑧甲狀腺疾病或3個月內有過心肌梗死者；⑨妊娠。

1.3方法

1.3.1分組方法經心電圖及動態心電圖確診為持續性心房顫動病人，排除不符合納入標準的病例。觀察對象2周內未服用抗心律失常藥及影響心率、心電圖、血脂的藥物。采用隨機分組對照方法分為治療組與對照組，每組30例。兩組病人在年齡、性別、房顫類型、病程、左房內徑、射血分數(EF)值及基礎疾病的分布方面差異無統計學意義。

1.3.2給藥方法對照組服用華法林(監測國際標準化比值2.0～2.5)、美托洛爾緩釋片(47.5 mg，每日1次)。治療組在對照組基礎治療基礎上服用健心平律丸6 g，每天3次；健心平律丸主要由太子參、黃芪、麥冬、竹茹、半夏、橘紅、枳殼、丹參、田七、酸棗仁等藥組成，由深圳市中醫院制劑室提供(批號20150420)。兩組均以90 d為1個療程。治療開始前及治療結束后記錄病人的主要癥狀(心悸、胸悶、氣短、疲倦乏力、頭暈、舌脈象)、證候(心陽不振、氣陰兩虛、痰瘀阻滯)、體征、心電圖、24 h動態心電圖、血尿常規、肝腎功能檢查、心臟彩超、MMP-2、TIMP-2。

1.4觀察指標

1.4.1心電圖指標病人用藥3周內每周進行1次心電圖檢查，隨訪期間每2個月進行1次心電圖檢查，觀察兩組病人心室率及QT間期的變化。

1.4.2MMP-2、TIMP-2檢測標本的采集：兩組病人均于清晨空腹抽取肘靜脈血5 mL(非抗凝管)，室溫下自然凝固10 min～20 min，常溫下以3 500 r/min速度離心15 min后，分離血清置于-40 ℃冰箱凍存，待測。檢測方法：應用ELISA檢測試劑盒(美國Biosourse公司提供)，按照試劑盒說明書進行操作，檢測病人血清中MMP-2、TIMP-2濃度。

1.5療效評定標準顯效：癥狀消失；有效：癥狀減輕或明顯減輕；無效：治療前后無明顯變化。

2結果

兩組治療前MMP-2、TIMP-2差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療組用藥3個月后MMP-2、TIMP-2差異有統計學意義(P<0.05)；用藥3個月后，兩組MMP-2、TIMP-2相比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表2　兩組MMP-2、TIMP-2比較(±s) 　ng/mL

3討論

房顫從始發到維持的過程中，心房的結構和電生理特性均發生改變，這種心房對于房顫節律的病理生理性適應稱為心房重構。心房重構又分為心房結構重構和心房電重構。心房的結構重構主要包括心房擴大、心房肌細胞超微結構改變以及心房纖維化，其中心房纖維化起更關鍵的作用。膠原作為最主要的細胞外基質成分，其代謝異常是心血管系統發生纖維化病變的主要原因。成人心肌組織中的膠原至少有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型，其中Ⅰ型和Ⅲ型是構成心肌膠原網絡的主要成分，約占心肌膠原總量的90%(Ⅰ型約80%，Ⅲ型約10%)[3]。基質金屬蛋白酶(matrix metallorproteinases，MMPs)是一類結構中含Zn2+和Ca2+的特意降解細胞外基質(ECM)的蛋白水解酶家族，主要通過增強心房纖維化的程度來促進房顫的進展，參與房顫的心房結構重構，加重心房功能的衰竭[4]。目前已發現的MMPs有近30種，在人類至少有23種已被識別和定位[5]。根據其底物敏感性不同MMPs分6大類，即膠原酶、明膠酶、基質降解酶、間充質溶解素、膜型金屬蛋白酶和其他金屬蛋白酶，其中與心血管疾病密切相關的是膠原酶和明膠酶。目前研究認為與房顫關系最密切的是明膠酶族(MMP-2、MMP-9)。與另一種明膠酶MMP-9不同，MMP-2還能降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原。而金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)在抑制MMPs活性中作用最重要，兩者通過調節膠原降解和重組之間的動態平衡，參與細胞和組織器官的各種形態和功能變化，在組織重構中起重要作用[6]。Xu等[7]對53例心力衰竭晚期的擴張型心肌病(DCM)心臟移植病人心房組織研究發現，有房顫的DCM病人心房組織的MMP-2表達上調，TIMP-2表達下調，MMP-2/TIMP-2與Ⅰ型膠原顯著相關。故MMPs、TIMPs及其調節因子的相互作用決定了心肌間質重構過程的進展。

中醫認為，心悸多是以心陰心陽虛為本，痰瘀閉阻為標，以溫膽湯去生姜加黨參為主方治療[8]。健心平律丸在此基礎上加上化痰和養心安神之品而成。健心平律丸具有抗心肌缺血再灌注心律失常的作用，可能與其上調缺血心肌AQP4 表達水平，減輕細胞內水腫有關[9]。本研究結果顯示：健心平律丸能使持續性房顫病人MMP-2水平顯著下降、TIMP-2水平顯著上升，提示健心平律丸可通過抑制MMP-2基因表達及促進TIMP-2基因表達發揮心血管保護作用，改善心房重構可能為健心平律丸的藥理作用機制之一。

參考文獻：

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[8]鄧鐵濤.鄧鐵濤醫集[M].北京：人民衛生出版社，1995：20.

[9]何緒屏，陳東風，鄭建宏，等.健心平律丸對心律失常和水通道蛋白4 的影響[J].中醫藥學刊，2004，22(6 )：1017-1020.

(本文編輯郭懷印)

基金項目：廣東省中醫藥管理局(No.20161227)