鹽酸替羅非班治療非ST段抬高型ACS的系統評價

孟亞鋒，范春雨，劉　錦

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鹽酸替羅非班治療非ST段抬高型ACS的系統評價

孟亞鋒，范春雨，劉錦

山西醫科大學第一醫院(太原 030001)

摘要：目的評價鹽酸替羅非班治療非ST段抬高型急性冠脈綜合征的有效性及安全性。方法利用計算機檢索至2015年9月Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、Embase 、Pubmed、CNKI、萬方數據庫、維普數據庫、CBM等中英文數據庫，收集鹽酸替羅非班早期藥物保守治療NSTE-ACS的隨機對照試驗。由兩位研究者按照所制定的納入與排除標準獨立篩選文獻、提取數據、評價納入研究的方法學質量后，應用RevMan 5.0 軟件進行Meta分析。結果共納入11篇文獻，6 483例病人。Meta分析顯示：與對照組相比，鹽酸替羅非班可以降低住院期間(1周內)復合心血管事件的發生率[OR=0.42，95%CI(0.29，0.61)，P<0.000 01]；并且可以降低治療后30 d復合心血管事件發生率[OR=0.46，95%CI(0.31，0.67)，P<0.000 01]；試驗組出血發生率高于對照組[OR=1.49，95%CI(1.12，1.98)，P=0.006]。結論與常規藥物相比，加用替羅非班對治療NSTE-ACS病人效果會更好，但會增加病人的出血風險。

關鍵詞：非ST段抬高型急性冠脈綜合征；急性非ST段抬高型心肌梗死；替羅非班；急性冠脈綜合征

非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)，主要包括不穩定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，該病在臨床上比較多見，占ACS發病總人數的3/4。NSTE-ACS并發癥發生率及病死率均較高，其發生發展與血小板的聚集密切相關，早期充分的抗血小板治療具有十分重要意義。GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的問世，是抗血小板治療的一個重大突破，替羅非班作為最早應用于臨床的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑之一，通過作用于血小板聚集的最終共同通路，從而達到最大程度的抗血小板聚集作用。在氯吡格雷和新型抗血小板治療時代，常規早期應用GPI及其與雙聯抗血小板治療(DAPT)聯合能否進一步獲益，尚存爭論。本研究希望通過利用系統評價的方法，對早期藥物保守治療的NSTE-ACS病人應用鹽酸替羅非班的有效性及安全性進行評估，以期對沒有條件行急診經皮冠狀動脈介入(PCI)的醫院早期應用替羅非班提供更可靠的依據[1]。

1資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準研究類型：隨機對照試驗，語種限中英文。研究對象：非ST段抬高型ACS病人。干預措施：試驗組在常規治療(雙抗聯合低分子肝素抗凝)的基礎上早期靜脈內給予替羅非班治療，對照組給予常規治療。結局指標：①主要結局指標，住院期間(1周內)及治療后30 d復合心血管事件發生率，包括頑固性心肌缺血、急性心肌梗死、心源性猝死等事件。②次要結局指標，出血事件發生率。

1.1.2排除標準①重復發表的文獻；②無法提取試驗數據的文獻；③動物實驗；④ST段抬高型心肌梗死。

1.2文獻檢索計算機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫、Embase 、Pubmed、CNKI、萬方數據庫、維普數據庫、CBM等中英文數據庫。檢索時限為1995年—2015年。中文檢索詞：替羅非班；急性冠脈綜合征(ACS)；急性非ST段抬高型心肌梗死；不穩定型心絞痛；非ST段抬高型ACS；隨機對照試驗。英文檢索詞包括： tirofiban、acute coronary syndrome、non-ST-elevation acute coronary syndrome、non-ST-segment elevation myocardial infarction、unstable anginapectoris、random allocation。

1.3文獻的篩選、資料提取以及質量評價由2位研究者根據納入與排除標準獨立篩選文獻、提取數據，并對所納入的研究進行方法學質量評價，如遇分歧，可通過討論解決或由第三方協助裁決。采用自制的表格來提取資料，提取內容包括：題目、作者、期刊、發表時間、研究對象(試驗組和對照組基線資料)、研究類型、干預措施、主要及次要結局指標，并對所納入研究方法學質量進行評價。

1.4統計學處理使用RevMan5.0軟件進行Meta分析：首先用χ2 檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，檢驗水準設為α=0.1，并結合I2值判斷異質性的大小。P>0.1 且I2<50%時，采用固定效應模型；P≤0.1和(或)I2≥50%時，采用隨機效應模型；若I2>75%，不進行合并，僅行描述性分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1文獻檢索結果初步檢出文獻共468篇，通過閱讀題目和摘要，排除404篇，進一步閱讀全文后，最終納入11篇文獻，其中國內文獻6篇，外文文獻5篇，共6 483例病人。

2.2納入研究的基線特征及方法學質量評價(見表1、表2)

表1　納入研究的基線特征

表2　納入研究的方法學質量評價

2.3Meta分析結果

2.3.1住院期間(1周內)復合心血管事件發生率共納入7篇[2-6，10-11]文獻，各研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.67)，采用固定效應模型分析示，試驗組在住院期間(1周內)復合心血管事件發生率低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.42，95%CI(0.29，0.61)，P<0.000 01]。詳見圖1。

圖1　兩組住院期間復合心血管事件發生率比較的Meta分析

2.3.230 d后復合終點心血管事件發生率共納入10篇[2-3，7-12]文獻，分析顯示各研究間存在異質性(I2=67%，P=0.001)，故采用隨機效應模型分析，試驗組的30 d復合心血管事件發生率低于對照組，差異有統計學意義[OR=0.46，95%CI(0.31，0.67)，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2　兩組治療30 d復合心血管事件發生率比較的Meta分析

2.3.3其他出血事件共有9篇[3-9，11-12]文獻報道了出血情況，各研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.63)，采用固定效應模型分析顯示，試驗組的其他出血事件發生率高于對照組，差異有統計學意義[OR=1.49，95%CI(1.12，1.98)，P=0.006]。詳見圖3。

圖3　兩組其他出血事件發生率比較的Meta分析

3討論

NSTE-ACS病理特征為不穩定粥樣硬化斑塊破裂或糜爛基礎上血小板聚集，并發血栓形成、冠脈痙攣收縮、微血管栓塞導致急性或亞急性心肌缺氧的減少和缺血加重。目前許多發展中國家以及國內許多基層醫院尚不具備開展急診PCI技術，因此對于不能行介入治療的病人(心源性休克、冠脈病變嚴重適合搭橋等)或不愿行介入治療的病人(經濟條件等原因)，充分的抗血小板治療成為關鍵，是非ST段抬高型ACS治療中的一個重要內容。其中阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療以及肝素抗凝治療在ACS病人中，無論在國內、國外都已作為常規治療。但其抗血小板效果有時較差，另有一些病人對雙聯抗血小板易產生藥物抵抗，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑是抗血小板治療中的一個重要里程碑。它是繼環氧化酶抑制劑、血小板二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑之后進入臨床的新一代抗血小板藥物，其抗血小板作用更大，鹽酸替羅非班就是其中一種特異性的非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑[13]。本研究通過采用Cochrane系統評價的原則，使用Meta分析對鹽酸替羅非班在NSTE-ACS病人中早期應用的有效性及安全性進行了評價，總體結果表明，無論在住院期間(1周內)還是治療后30 d，試驗組所致的復合心血管事件發生率均低于對照組，這說明在早期應用替羅非班對治療NSTE-ACS病人是有效的，但出血發生率相比于對照組有所增加。

但本研究也有一定的局限性：只檢索了公開發表的文獻，未檢索灰色文獻，存在選擇性偏倚的可能；納入的文獻中，只有1篇不清楚是否采用了雙盲，其余10篇均應用了雙盲，但具體的分配隱藏并不清楚，這樣可能會對結果的真實性及可靠性產生影響；納入的11篇文獻中，其中有7篇對試驗組和對照組的基線資料進行了一致性分析，其余4篇數據不全或未提供基線資料；納入的6篇中文文獻中，有4篇樣本量偏小，并且受醫院整體科研水平影響，可能會影響研究實施質量，從而影響結論論證強度。此外，由于替羅非班強效的抗血小板作用，再加上與雙抗聯用，臨床醫生較多擔心的還是其出血問題，共有9篇文獻報道了出血情況，這里的出血主要指口腔出血、皮膚瘀斑、便血、血尿等，由于部分研究納入的數據不夠完善，不能進行亞組分析，對出血事件也不能進一步分析。

綜上所述，鹽酸替羅非班作為國內唯一的血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，與常規抗血小板及抗凝藥物聯用，能夠降低NSTE-ACS病人復合心血管事件(頑固性心絞痛、再發心肌梗死、心源性猝死)發生率及死亡率，改善病人預后，療效肯定，但會增加出血風險，因此用藥期間需嚴密監護，觀察。由于本研究所納入的個別文獻質量偏低，結論論證強度有限，尤其是國內需要更多的多中心、大規模、隨機雙盲、前瞻性對照試驗，以獲取最佳證據來指導臨床治療。

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(本文編輯郭懷印)

通訊作者：范春雨，E-mail：fcy1964@126.com

中圖分類號：R541.4R256.2

文獻標識碼：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.028

文章編號：1672-1349(2016)11-1266-04

(收稿日期：2016-01-19)