胰腺癌TOMO高劑量少分次放射治療后胃鏡下黏膜損傷相關因素研究*

劉 纖任 剛李莉琴夏廷毅*

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胰腺癌TOMO高劑量少分次放射治療后胃鏡下黏膜損傷相關因素研究*

劉 纖①任 剛②李莉琴②夏廷毅①*

［摘要］目的：探討采用螺旋斷層放射治療高劑量、少分次模式治療胰腺癌的胃鏡下胃腸黏膜損傷表現，及其與劑量學和臨床因素的相關性。方法：選取23例胰腺癌患者，并接受TOMO設備治療，按照高劑量少分次劑量模式，放射治療前（1周內）及放射治療結束后（1周內）均行胃鏡檢查。采用CTCAE v4.0分級標準和胃鏡下黏膜反應標準分級，分析胃鏡下分級與CTCAE分級、臨床因素、胃及十二指腸劑量體積參數間的關系。Logistic多因素回歸分析篩選胃鏡下分級的影響因素。結果：Spearman相關分析顯示，十二指腸Dmax與胃鏡下≥2級放射性胃腸損傷的發生具有相關性（r=0.523，P＜0.05）；十二指腸Dmax、D1（1 cm3所接受的最大劑量）、D3（3 cm3所接受的最大劑量）、V45與≥胃鏡下3級放射性胃腸損傷的發生具有相關性（r=0.599，r=0.464，r=0.428，r=0.465；P＜0.05）。十二指腸Dmax、D1、D3、V40、V45與≥胃鏡下4級放射性胃腸損傷的發生具有統計學意義（r=0.497，r=0.457，r=0.464，r=0.441，r=0.479；P＜0.05）。多因素Logistic回歸結果顯示，胃鏡下放射性胃腸黏膜損傷分級與CTCAE分級、臨床因素及劑量參數間無差異。結論：胰腺癌螺旋斷層放射治療高劑量、少分次模式治療后，胃鏡下胃腸黏膜損傷的發生與主觀癥狀、臨床因素及劑量學因素無相關性，有待進一步研究。

［關鍵詞］胰腺癌；放射性反應；螺旋斷層調強放療；胃鏡

劉纖，女，（1991- ），碩士研究生，醫師。安徽醫科大學空軍臨床學院、空軍總醫院腫瘤放療科，從事腫瘤放射治療研究工作。

LIU Xian， REN Gang， LI Li-qin， et al

China Medical Equipment，2016，13（5）:56-60.

［Abstract］ Objective: To observe the endoscopic findings of gastrointestinal toxicity in pancreatic adenocarcinoma patients following tomotherapy（TOMO） hypofractioned radiotherapy， and to explore the relationship between occurrence of gastrointestinal（GI） toxicity and clinical factors. Methods: Analysis of the endoscopy before and after radiation of 23 pancreatic adenocarcinoma patients received TOMO hypofractioned radiotherapy. GI toxicity was scored by the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events （CTCAE） version 4.0 and criteria of GI toxicity in endoscopy. Logistic regression models were performed to identify risk factors associated with GI toxicity. Results: On UVA， only Dmaxof the duodenum was significantly related with ≥grade II GI toxicity based on endoscopy（r=0.523， P＜0.05）. The Dmax， D1， D3， V45of the duodenum were significantly related with ≥grade III toxicity based on endoscopy（r=0.599， r=0.464， r=0.428， r=0.465， P＜0.05）， and the Dmax， D1， D3， V40， V45of the duodenum were significantly related with ≥grade IV GI toxicity based on endoscopy（r=0.497， r=0.457， r=0.464， r=0.441， r=0.479，P＜0.05）. On MVA， There was no correlation between GI toxicity based on endoscopy and GI toxicity based on CTCAE （P＞0.05）. No clinical and dose-volume parameters was significantly associated with the GI toxicity based on endoscopy （P＞0.05）. Conclusions: There was no correlation between subjective symptoms， clinical and dose-volume parameters and GI toxicity based on endoscopy after TOMO hypofractioned radiotherapy for pancreatic adenocarcinoma and it is worth of a step further research.

［First-author’s address］ Clinical College of Air Force， Anhui Medical University， Beijing， 100142， China.

螺旋斷層調強放射治療（tomotherapy，TOMO）是最新一代的放射治療技術，使用兆伏級CT圖像在線引導的調強放射治療，在圍繞治療床360o旋轉照射病灶的同時，治療床沿軸向同步前進穿過機架，其結合了直線加速器和螺旋CT的特點，能針對病灶精準定位，并形成理想的劑量分布，提高對腫瘤的照射劑量，降低了危及器官的受照劑量，更好的保護了正常組織，患者的不良反應相對較輕［1］。同樣的放射治療劑量下，相對于傳統放射治療技術如三維適形放射治療技術（3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）及調強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT），TOMO放射治療相關的正常組織并發癥發生率低，患者對治療的耐受性要好。夏廷毅等［2］利用TOMO技術結合伽馬刀治療胰腺癌方面的經驗，提出采用PTV、CTV、GTV-IGTV的處方劑量分別為50 Gy、60 Gy和70～80 Gy的高劑量少分次模式治療胰腺癌患者，改變了常規單次2 Gy的劑量模式［3］。TOMO按照高劑量少分次治療模式治療胰腺癌療效得到肯定，依靠主觀臨床表現CTCAE分級其不良反應可耐受，但缺乏客觀指標判別放射治療導致的胃腸道黏膜損傷［4］。基于此，本研究旨在研究胰腺癌TOMO高劑量少分次模式放射治療后胃鏡下急性胃腸黏膜損傷情況，及其與臨床因素、劑量參數間的相關性，有利于臨床實踐中更好的減輕胃腸道放射治療損傷。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年9月至2015年4月在空軍總醫院接受TOMO治療的23例胰腺癌患者，按照高劑量少分次劑量模式，放射治療前（1周內）及放射治療結束后（1周內）均行胃鏡檢查。其中，男性12例，女性11例；年齡34～76歲，中位年齡60歲。9例患者有病理診斷。胰頭頸部腫瘤患者10例，體尾部13例。分期采用胰腺腫瘤TNM分期（AJCC第7版），Ⅰ期0例，Ⅱ期1例，Ⅲ期11例，Ⅳ期11例，N0共9例，N1共14例。23例患者中，12例采用同步放化療方案，11例采用單純放射治療方案。中位處方劑量為70 Gy（60～80 Gy），中位單次放射治療劑量為4.66 Gy（3.00～5.33 Gy）。

1.2 納入與排除標準

（1）納入標準：①年齡在20～90歲；②卡氏（性能）評分量表（Karnofsky performance scale，KPS）評分≥70分；③放射治療前未行胃及十二指腸切除的胰腺癌患者；④有完整DVH資料的胰腺癌患者；⑤放射治療前未行腹部照射的患者；⑥完成放射治療計劃的胰腺癌患者；⑦放射治療前后均行胃鏡檢查的胰腺癌患者。

（2）排除標準：①失訪患者；②惡病質狀態；③既往曾有精神系統疾病史患者；④懷孕期及哺乳期的婦女；⑤對造影劑過敏的胰腺癌患者。

1.3 儀器設備

采用西門子SomAToM Emotion 16層螺旋CT（德國）定位，使用Tomotherapy Hi-Art（美國Accuray公司）進行放射治療。

1.4 放射治療方法

1.4.1 CT定位

患者空腹口服3%碘帕醇250 ml，15 min后立即行CT定位掃描，取仰臥位，雙手上舉，采用胸腹部熱塑成型體網固定，碘帕醇100 ml靜脈滴注增強掃描，掃描范圍為肝頂部至髂骨上緣，平靜呼吸狀態下自然掃描，層厚4 mm，間距4 mm，定位圖像傳至靶區勾畫系統。

1.4.2 靶區勾畫

由放療科醫生勾畫靶區腫瘤內可見靶體積（internal gross tumor volume，IGTV）、腫瘤體積（GTV）、臨床靶體積（CTV）、體內移動靶體積（ITV）、計劃靶體積（PTV）及危及器官（胃、十二指腸、小腸、肝、腎及脊髓）。GTV為以CT上所見的腫瘤體積為主，參照MRI及PET-CT勾畫靶區。當GTV≥5 cm時，于GTV中內縮3 mm定義為IGTV。CTV為GTV外擴5 mm，ITV為CTV于頭腳方向外擴10 mm，左右外擴5 mm，PTV在ITV外擴3 mm。

1.4.3 處方劑量

分別給予PTV、CTV、GTV～IGTV的處方劑量為50 Gy、60 Gy和70～80 Gy，分15～20次。要求胃Dmax＜60 Gy，胃D1（胃體積1 cm3所接受的最大劑量）≤55 Gy，D3≤50 Gy，D5≤45 Gy，D10≤40 Gy。十二指腸Dmax＜55 Gy，D1≤50 Gy，D3≤45 Gy，D5≤40 Gy，D10≤35 Gy。

1.5 分析參數

（1）劑量學參數。分析的劑量學參數包括處方劑量，單次劑量，CTV，生物效應劑量（biological effective dose，BED），胃Dmax，胃D1、D3、D5和D10，胃V5（接受5 Gy的胃絕對體積）、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40、V45和V50。十二指腸Dmax，十二指腸D1、D3、D5和D10，十二指腸V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40、V45和V50。

（2）臨床因素。納入研究的臨床因素有年齡、性別、同步化療、療前CA199以及腫瘤位置。

1.6 不良反應評價方法

胃鏡分級標準［5］：Ⅰ級，黏膜光滑，無變形，絨毛好；Ⅱ級，黏膜輕度充血、腫脹，血管網顯露，絨毛感不明顯；Ⅲ級，黏膜充血、腫脹，伴組織脆性增加，接觸性出血；Ⅳ級，黏膜質脆出血、糜爛，潰瘍形成，腸腔狹窄。主觀癥狀分級標準采用CTCAE V4.0標準評價。

1.7 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件對所有數據進行分析，計數資料采用卡方檢驗，變量間的相關性采用Spearman相關性檢驗，Logistic多因素回歸分析篩選放射性胃腸損傷的影響因素。全部檢驗為雙側檢驗，檢驗水準為α=0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CTCAE標準分級中胃腸不良反應發生情況

在23例胰腺癌患者放射治療后有10例（占43%）出現急性不良反應，其中3例（占13%）Ⅰ級反應（惡心1例，嘔吐1例，腹脹1例）；6例（占26%）Ⅱ級反應（3例惡心，2例嘔吐，1例食欲下降）；1例（占4.3%）Ⅲ級反應（惡心）。無Ⅳ級以上反應。

2.2 胃鏡標準分級中胃腸黏膜損傷發生情況

Ⅰ級胃黏膜損傷10例（占43%），Ⅱ級胃黏膜損傷2例（占9%），Ⅲ級胃黏膜損傷3例（占13%），Ⅳ級胃黏膜損傷8例（占35%）。放射治療前后胃鏡對比胃黏膜損傷加重10例（占43.47%），其中充血3例，糜爛4例，充血伴糜爛1例，潰瘍1例，出血1例。1例放射治療前胃體小彎側局限性出血患者放射治療期間予以抑酸及護胃治療后胃黏膜好轉；11例未出現放射治療后十二指腸黏膜損傷，無Ⅰ級十二指腸黏膜損傷，Ⅱ級反應3例，Ⅲ級1例，Ⅳ級8例。放射治療前胃鏡下提示2例十二指腸黏膜糜爛、1例十二指腸充血水腫，經放射治療間給予抑酸及保護胃黏膜治療后十二指腸黏膜好轉。胃鏡下胃腸黏膜損傷，見表1、如圖1所示。

2.3 臨床及劑量學參數與胃腸黏膜損傷發生的相關性

胃鏡下Ⅱ級及以上放射性胃腸黏膜損傷的統計結果：Spearman相關分析中，十二指腸Dmax與≥Ⅱ級胃腸黏膜損傷的發生具有相關性（r=0.523，P=0.01）。CTCAE分級，年齡，性別，同步化療，療前CA199，腫瘤位置，總劑量，單次劑量，CTV，BED，胃Dmax，胃和十二指腸的D1、D3、D5、D10、 V5～V50與≥Ⅱ級胃腸黏膜損傷的發生無相關性。將相關分析中P＜0.05的因素進行Logistic多因素回歸分析，結果顯示，十二指腸Dmax與≥Ⅱ級胃腸黏膜損傷的發生無相關性，P值＞0.05，見表2。

表1 23例胰腺癌患者放射治療前、后胃鏡下胃腸不良反應情況[例(%)]

表2 胃鏡下Ⅱ級及以上放射性胃十二指腸黏膜損傷的Logistic回歸分析

圖1 胃鏡下黏膜情況示圖

胃鏡下Ⅲ級及以上放射性胃腸黏膜損傷的統計結果：Spearman相關分析中，十二指腸的Dmax、D1、D3和V45與≥Ⅲ級胃腸黏膜損傷的發生均具有相關性（r=0.599， r=0.464，r=0.428，r=0.465；P ＜0.05）。CTCAE分級，年齡，性別，同步化療，療前CA199，腫瘤位置，總劑量，單次劑量，CTV，BED，胃Dmax、D1、D3、D5、D10、V5～V50和十二指腸的D5、D10、V5～V40、V50與≥Ⅲ級胃腸黏膜損傷的發生無統計學意義。將相關分析中P＜0.05的因素進行Logistic多因素回歸分析，結果顯示，十二指腸Dmax、D1、D3、V45與≥Ⅲ級胃腸黏膜損傷的發生無相關性，P值均＞0.05，見表3。

胃鏡下Ⅳ級及以上放射性胃腸黏膜損傷的統計結果：Spearman相關分析中，十二指腸Dmax、D1、D3、V40、V45與≥Ⅳ級胃腸黏膜損傷的發生相關性比較具有統計學意義（r=0.497，r=0.457，r=0.464，r=0.441，r=0.479；P＜0.05）。CTCAE分級，年齡，性別，同步化療，療前CA199，腫瘤位置，總劑量，單次劑量，CTV，BED，胃Dmax、D1、D3、D5、D10、V5～V50和十二指腸的D5、D10、V5～V35、V50與≥Ⅳ級胃腸黏膜損傷的發生無相關性。將相關分析中P值＜0.05的因素進行Logistic多因素回歸分析，十二指腸Dmax、D1、D3、V40、V45與≥Ⅳ級胃腸黏膜損傷的發生無相關性，P值均＞0.05，見表4。

表3 胃鏡下Ⅲ級及以上放射性胃十二指腸黏膜損傷的Logistic回歸分析

表4 胃鏡下Ⅳ級及以上放射性胃十二指腸黏膜損傷的Logistic回歸分析

3 討論

胰腺臨近胃腸道，放射治療導致的胃腸損傷是胰腺腫瘤放射治療最常見的并發癥，亦是提高照射劑量的主要劑量限制因素，胃腸道損傷發生直接影響患者的生存質量［6-13］。國內外學者［14-18］已探索出有關預測胰腺癌放射治療后的胃腸損傷的劑量學參數，但目前尚無統一標準。不同研究報道顯示，影響胰腺癌放射治療后的胃腸損傷的劑量學參數亦不同。但結論較為一致，均提示受到一定劑量以上照射的胃、十二指腸絕對或相對體積的大小與放射性胃腸損傷的發生率及嚴重程度相關。本課題組采用TOMO高劑量少分次模式治療胰腺癌，觀察患者主觀癥狀CTCAE分級，Ⅲ級胃腸道反應為9.1%（3/33）［2］。本研究在評價臨床癥狀CTCAE分級的基礎上，進一步觀察放射治療帶來的胃鏡下黏膜改變。

本研究中放射治療后胃鏡下出現胃腸損傷共17例（占73.9%）患者，但發生高級別損傷的只有7例（占30.4%），其中5例潰瘍患者予以抑酸及保護胃黏膜治療后基本控制，2例放射性出血患者僅通過內科藥物治療即可止血。Chon等［19］研究了123例肝癌患者放射治療前與放射治療后1個月胃鏡下胃腸損傷變化情況，共65例（占52.8%）患者出現胃腸黏膜損傷，其中32例（占26%）及20例（占16.3%）患者分別發生放射性胃、十二指腸潰瘍，13例（占10.6%）發生放射性出血，且大部分患者需行內鏡下止血治療。本組高級別胃腸黏膜損傷低于Chon等［19］報道的結果，考慮可能與劑量模式、治療期間保護用藥等因素有關。

本研究中2例放射性出血患者，其中1例胃出血患者胃的絕對劑量均高于中位劑量，且高劑量區絕對體積均高于中位體積，考慮與接受劑量有關；另1例患者十二指腸的絕對劑量及高劑量區絕對體積雖然低于中位劑量，但該例放射治療前胃鏡提示十二指腸潰瘍，提示放射治療前胃鏡檢查是必要的檢查方式。一方面可排除治療前即有胃腸道損傷的情況，另一方面對于已有胃腸道黏膜損害的患者，在放射治療前給予抑酸、保護胃黏膜等治療，在處方劑量制定時也可適當調整，降低嚴重放射治療損傷的發生率。

目前尚缺乏放射治療導致的胃鏡下黏膜損傷評價標準，本研究采用薛安靜等［5］報道的胃鏡下黏膜損傷評價分級標準，此前其與CTCAE分級標準關系尚不得而知。本研究統計結果提示，采用該標準分級所得的胃鏡下黏膜損傷與CTCAE分級無明顯相關。本研究中CTCAE分級≥Ⅱ級不良反應發生率為26.08%，而胃鏡下Ⅳ級黏膜糜爛、潰瘍及出血的發生率為34.78%，胃鏡標準下高級別胃腸損傷的發生率要高于以CTCAE為評價標準的發生率。具體分析發現，2例胃鏡下出現脆性出血的患者，自身并無明顯臨床不適癥狀，提示僅以主觀癥狀為主的CTCAE評價標準可能會忽略胃腸損傷發生的情況。因此，建議放射治療后行胃鏡觀察患者胃腸黏膜損傷是必要的。目前，國內外尚無有關放射治療后胃鏡下黏膜損傷相關因素的研究，本研究并未得出其與年齡、性別及同步放化療等臨床因素，故有待進一步研究。

綜上所述，放射性胃腸損傷為胰腺癌放射治療的重要劑量限制因素，應用胃鏡來評估放射性胃腸損傷是必要的，仍需要進一步擴大樣本量研究影響放射性胃腸損傷發生的劑量限制參數，以幫助優化放射治療計劃及提高患者的生命質量。

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①安徽醫科大學空軍臨床學院 北京 100142

②空軍總醫院腫瘤放療科 北京 100142

［文章編號］1672-8270（2016）05-0056-05 ［中圖分類號］ R735.9

［文獻標識碼］A

DOI:10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.05.018

作者簡介

收稿日期：2016-03-04

*基金項目：首都衛生發展科研專項（2014-1-5124）“以放療為主的綜合治療不能手術局限期和（或）局部晚期胰腺癌的臨床系列研究”；空軍總醫院面上課題（KZ2014037）“高劑量少分次放療治療局部晚期胰腺癌的前瞻性、隨機對照研究”

*通訊作者：xtydyx1225@163.com

Predictive factors for gastrointestinal toxicity based on endoscopy after tomotherapy（TOMO）hypofractioned radiotherapy for pancreatic adenocarcinoma

［Key words］Pancreatic adenocarcinoma； Radiation-induced toxicity； Helical tomotherapy； Endoscopy