延長重組人α-2b干擾素抗乙肝病毒治療療程的臨床分析

劉華梅

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延長重組人α-2b干擾素抗乙肝病毒治療療程的臨床分析

劉華梅①

【摘要】目的：通過延長重組人α-2b干擾素療程提高慢性乙肝患者的應答率。方法：選取本院2009年12月-2013年12月收治的HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎患者100例作為研究對象，采用隨機數字表法將所選患者分為兩組，觀察組45例，對照組55例。觀察組給予重組人α-2b干擾素600萬單位，皮下注射，隔日1次，療程為18個月；而對照組療程為12個月。對兩組患者進行隨訪，治療6個月、治療12個月、治療結束時、停藥隨訪6個月、停藥隨訪12個月、停藥隨訪18個月時，觀察兩組患者的肝功能復常、HBeAg轉陰、HBeAg/HBeAb轉換、HBVDNA轉陰等情況。結果：治療結束時，觀察組肝功能復常率優于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05）；兩組HBeAg轉陰率、HBeAg/HBeAb轉換率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。隨訪6、12、18個月，觀察組的肝功能復常率、HBVDNA轉陰率均優于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；隨訪12、18個月，觀察組HBeAg轉陰率、HBeAg/HBeAb轉換率均高于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：延長重組人α-2b干擾素治療HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎療程能提高患者的應答率，減少復發率，使患者達到更長期的穩定，延緩病情的進展，減少肝硬化和肝癌的發生。

【關鍵詞】重組人α-2b干擾素； HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎； 應答率

①福建省龍巖市第二醫院 福建 龍巖 364000

First-author’s address：The Second Hospital of Longyan City，Longyan 364000，China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.10.006

慢性乙型病毒性肝炎是由嗜肝DNA病毒乙型肝炎病毒感染引起的。自1965年Blumberg發現澳大利亞抗原以來，對本病的研究有了劃時代的發展。全世界約20億人感染過HBV，慢性HBV感染者達3.5億，其中20%~40%最終死于肝衰竭、肝硬化或肝癌，年病死人數約100萬，危害極大。我國是乙型肝炎的高度流行區，2006年全國乙型肝炎流行病學調查表明，我國1~59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg攜帶率僅為0.96%，我國現有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬人，每年死于乙型肝炎或乙型肝炎相關并發癥的患者數以十萬計[1]。為了減少乙肝的發生及延緩慢性乙肝患者發展至肝硬化、肝癌，全世界醫務人員作出了巨大努力。目前沒有根治乙肝的手段，我國和歐洲肝病年會《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》均已明確指出，慢性乙型病毒性肝炎治療的總體目標是最大限度地長期抑制或消除病毒，減輕肝細胞炎癥反應、壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細胞癌及其并發癥的發生，從而改善患者生活質量和延長存活時間。因干擾素具有抗病毒及調節宿主免疫功能的雙重機制而作為首選抗病毒藥物，有資料表明其還可減少肝癌的發生。我國中華醫學會肝病學分會和中華醫學會傳染病學分會于2005年聯合制定的慢性乙型肝炎防治指南均推薦干擾素療程為12個月[2]。但通過對12個月治療有效停藥后患者的隨訪發現，復發率仍較高，本試驗旨在研究延長干擾素療程是否可提高應答率、減少復發率、使患者達到更長期的穩定、延緩病情的進展、減少肝硬化及肝癌的發生，現具體報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2009年12月-2013年12月收治的慢性乙型病毒性肝炎患者100例作為研究對象，所選患者均符合HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎診斷標準[3]；有抗病毒指征，無干擾素使用禁忌證；排除甲、戊、丁、丙型病毒性肝炎，排除自身免疫性肝炎、合并其他疾病、妊娠期婦女等。采用隨機數字表法將所選患者分為兩組，觀察組45例，對照組55例。觀察組中女23例，男22例，平均年齡（35.5±15.5）歲；對照組中女27例，男28例，平均年齡（32.5±14.5）歲，兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 觀察組給予重組人IFNα-2b，劑量為600萬單位（600萬單位/支），皮下注射，隔日注射1次，療程為18個月；對照組的劑量、用法同觀察組，但療程為12個月。治療期間因部分患者出現甲亢、重度抑郁癥停用，觀察組3例，對照組5例。其余輕微不良反應給予對癥處理后改善。注射干擾素6個月后乙肝病毒載量下降<2log，給予停用，觀察組5例，對照組8例，最后統計完成本次試驗患者，觀察組37例，對照組42例。

1.3觀察指標 對兩組患者進行隨訪，治療6個月、治療12月、治療結束（治療18個月）、停藥隨訪6個月、停藥隨訪12個月、停藥隨訪18個月觀察兩組患者的肝功能復常（谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、膽紅素均在正常范圍內）、HBeAg轉陰、HBeAg/HBeAb轉換、HBVDNA轉陰等情況。

1.4統計學處理 采用統計學軟件SPSS 18.0對所得數據進行統計學分析，計數資料以率（%）表示，比較采用 Χ2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組肝功能復常、HBeAg轉陰、HBeAg/HBeAb轉換及HBVDNA轉陰情況比較 治療6、12個月時，兩組肝功能復常率、HBeAg轉陰率、HBeAg/HBeAb轉換率、HBVDNA轉陰率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；療程結束時，觀察組肝功能復常率高于對照組，比較差異有統計學意義（P<0.05），兩組HBeAg轉陰率、HBeAg/HBeAb轉換率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；隨訪6、12、18個月，觀察組肝功能復常率、HBVDNA轉陰率均優于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；隨訪12、18個月，觀察組HBeAg轉陰率、HBeAg/HBeAb轉換率均高于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；隨訪6個月時，兩組HBeAg轉陰率、HBeAg/HBeAb轉換率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組肝功能復常、HBeAg轉陰、HBeAg/HBeAb轉換及HBVDNA轉陰情況比較 例（%）

續表1

續表1

續表1

2.2HBsAg轉陰、HBsAb轉陽情況 觀察組出現了4例HBsAg轉陰性（轉陰性后給予乙肝疫苗接種，20 μg/月，接種3個月），HBsAb轉陽性2例；對照組出現3例HBsAg轉陰性，HBsAb轉陽性1例。

3　討論

目前，對慢性乙型病毒性肝炎的治療策略是長期最大限度地抑制病毒復制，或通過增強機體自身免疫反應來提高清除病毒的能力。干擾素是目前公認的治療慢性乙型病毒性肝炎的重要藥物，具有增強機體自身清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒復制的能力。與核苷類似物僅能抑制乙肝病毒（HBV）DNA復制過程的藥理特點相比，干擾素不僅能在HBV基因的復制、表達等多個環節發揮抗病毒作用，而且能夠調節宿主的免疫功能，形成雙重機制的抗病毒活性[4]。故干擾素抗病毒的效果較強，HBeAg/HBeAb血清學轉換率較高，復發率低，尤其是不易產生耐藥性病毒變異，療程相對固定；其還能抑制或清除體內病毒，增強Th1細胞功能，改善肝組織壞死、小葉內及匯管區炎癥，抑制肝纖維化的發展，還具有阻斷肝硬化和肝細胞癌發生的作用，從而使干擾素成為慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治療的首選藥物之一，并廣泛應用于慢性乙型肝炎的治療中[5-9]。多個薈萃分析也已證實了干擾素治療在減少肝病進展至肝硬化和肝癌中的長期效益[10]。故臨床中慢性乙肝患者有干擾素適應證者，應將干擾素作為首選。

但研究表明，IFNα-2b雖可抑制病毒的復制，但不能清除體內的cccDNA或整合入宿主基因內的病毒基因，當免疫作用消除后，病毒復制又被激發，使用短療程干擾素治療慢性乙肝療效欠理想[11-13]。適當延長療程可提高應答率，對已發生治療應答的患者，適當延長鞏固治療有助于提高持續應答率，減少復發的機會；對部分應答的患者，延長療程可有助于提高HBVM血清學轉換率[14]。并且已有資料顯示，延長治療時間可明顯提高應答率[15]。臨床上有研究表明延長療程有助于提高應答率、減少復發機會[16]。文獻[17]報道HBeAg陽性慢性乙肝患者應用普通型IFN-α治療4~6個月后HBVDNA轉陰率為37%，本研究中觀察組治療6個月時HBVDNA轉陰率<37%，但治療至12個月（48.6%）、18個月（59.5%）后明顯升高。本研究中采用重組人IFNα-2b抗乙肝病毒治療，觀察組的療程延長至18個月，結果表明，延長療程后肝功能復常率、HBeAg轉陰率、HBeAg/HBeAb轉換率、HBVDNA轉陰率均升高，獲得更高的應答率，雖然部分結果兩組比較，差異無統計學意義（P>0.05），但從研究結果看，觀察組有效率高于對照組，比如HBeAg轉陰率、HBeAg/HBeAb轉換率，延長療程后隨訪中可見其有效率明顯升高，對于HBeAg陽性的患者來說，HBeAg血清學轉換意味著持續的病毒學應答及更好的臨床結果[17-18]。故可延長干擾素的療程使患者獲得更高的HBVDNA轉陰率以減少復發及維持更長時間的病情穩定，減少肝癌和肝硬化的發生，而部分患者因出現HBsAb轉陽性、HBsAg轉陰性而出現了臨床治愈的效果，使得慢乙肝患者及臨床醫生看到了治療慢性乙肝的希望。本研究中延長IFNα-2b抗乙肝病毒療程取得了很好的療效，希望為臨床治療慢性乙肝提供幫助。但本研究仍有局限，本研究樣本量不大，研究過程中出現因副作用大、有效率不高而脫落的對象；缺乏肝臟組織學的證據，沒有研究對于肝臟組織學的影響，故本研究結果僅供參考。

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通信作者：劉華梅

收稿日期：（2015-10-09） （本文編輯：王利）

Clinical Analysis of Prolonged Recombinant Interferon α-2b Treatment against Hepatitis B Virus/ LIU Hua-mei.//Medical Innovation of China，2016，13（10）：019-022

【Abstract】Objective：To improve the response rates of patients with chronic hepatitis B by prolonged treatment of recombinant interferon α-2b.Method：A total of 100 patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B in our hospital from December 2009 to December 2013 were selected as the research objects.They were randomlydivided into the observation group（45 cases） and the control group（55 cases）.The observation group was given subcutaneous injection of 6 million units recombinant interferon α-2b once every other day for 18 months，the control group was given subcutaneous injection of 6 million units recombinant interferon α-2b once every other day for 12 months.All subjects were followed up after the end of treatment.The situation of the recovery of liver function，HBeAg loss，HBeAg/HBeAb seroconversion and clearance of HBVDNA were observed and compared between the two groups 6，12 months after treatment，at the end of the treatment and follow up for 6，12，18 months. Result：At the end of the treatment，the recovery rate of liver function in the observation group was better than that in the control group，the difference was statistically significant（P<0.05），the differences in the HBeAg loss rate and HBeAg/HBeAb seroconversion rate between the two groups were not statistically significant（P>0.05）. After following up 6，12，18 months，the recovery rates of liver function and the clearance rates of HBVDNA of the observation group were better than those of the control group，the differences were statistically significant （P<0.05）.The HBeAg loss rates and HBeAg/HBeAb seroconversion rates of the observation group were higher than those of the control group after following up for 12 months and 18 months，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Prolonged treatment of recombinant interferon α-2b in patients with HBeAgpositive chronic hepatitis B can improve the response rate，decrease the recurrence rate，make patients’ condition long-term stable，postpone its progressing and reduce the occurrence of cirrhosis or hepatocellular carcinoma.

【Key words】Recombinant interferon α-2b； HBeAg positive chronic hepatitis B viral hepatitis；Response rate