替米沙坦對比氨氯地平治療高血壓合并糖尿病的療效和安全性的Meta分析

顧平，陳岷，李晉奇，童榮生,Δ

(1.西南醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，四川 瀘州 646000；2. 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 藥學(xué)部，四川 成都 610072)

替米沙坦對比氨氯地平治療高血壓合并糖尿病的療效和安全性的Meta分析

顧平1，陳岷2，李晉奇2，童榮生1,2Δ

(1.西南醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，四川 瀘州 646000；2. 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 藥學(xué)部，四川 成都 610072)

目的 系統(tǒng)評價替米沙坦對比氨氯地平治療高血壓合并糖尿病的療效和安全性。方法 計算機(jī)檢索Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，收集國內(nèi)外公開發(fā)表的替米沙坦與氨氯地平治療高血壓合并糖尿病的隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，提取相關(guān)數(shù)據(jù)，采用RevMan5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入11項RCT，共914例高血壓合并糖尿病患者。Meta分析結(jié)果顯示，替米沙坦降低患者空腹血糖[MD=-0.54,95%CI(-0.87,-0.21),P=0.001]、糖化血紅蛋白[MD=-0.60,95%CI(-1.12,-0.07),P=0.03]及HOMA胰島素抵抗指數(shù)[MD=-1.27,95%CI(-1.81,-0.73),P<0.001]均顯著優(yōu)于氨氯地平，2組比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義；2組收縮壓[MD=2.39,95%CI(-0.21,4.98),P=0.07]、舒張壓[MD=0.17,95%CI(-0.95,1.29),P=0.77]及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率[RR=0.70,95%CI(0.41,1.19),P=0.19]比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 對于高血壓合并糖尿病患者，替米沙坦在降低空腹血糖、糖化血紅蛋白和HOMA胰島素抵抗指數(shù)方面療效優(yōu)于氨氯地平，降壓療效相當(dāng)，安全性相似。

替米沙坦；氨氯地平；高血壓；糖尿病；Meta分析

隨著生活水平的提高，高血壓合并糖尿病的發(fā)病率逐漸上升，高血壓和糖尿病相互影響，增加了患者的死亡風(fēng)險和心血管事件的發(fā)生率[1]，嚴(yán)格控制糖尿病患者的血壓可使糖尿病相關(guān)終點事件發(fā)生率下降24%[2]，因此對于高血壓合并糖尿病患者，抗高血壓藥物的選擇十分重要。替米沙坦和氨氯地平廣泛應(yīng)用于高血壓糖尿病患者，但兩者間的降壓效果和對血糖的影響，目前無大規(guī)模的隨機(jī)對照試驗結(jié)果，多為小樣本量研究，且結(jié)果不統(tǒng)一。因此，本研究對替米沙坦對比氨氯地平治療高血壓合并糖尿病的有效性和安全性進(jìn)行Meta分析，為臨床選藥提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 中文檢索詞：替米沙坦、氨氯地平、高血壓、糖尿病；英文檢索詞：telmisartan、amlodipine、hypertension、diabetes；電子檢索范圍：Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫至今2016年1月；檢索方式：采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式，根據(jù)預(yù)檢索結(jié)果完善檢索策略，同時手工檢索綜述或納人研究的參考文獻(xiàn)。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，語種限定為中文和英文；研究對象為高血壓合并2型糖尿病的患者，高血壓的診斷符合世界衛(wèi)生組織國際高血壓協(xié)會(WHO/ISH)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]或2003年JNC-7推薦的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]或《中國高血壓防治指南》[5]，2型糖尿病的診斷符合WHO或美國糖尿病協(xié)會的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]或《中國糖尿病防治指南》[8]；糖尿病治療方案穩(wěn)定，干預(yù)措施為實驗組給予替米沙坦，對照組給予氨氯地平，其他干預(yù)措施保持一致，用藥療程不限；治療前，2組患者年齡、性別、血壓、空腹血糖等基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；納入文獻(xiàn)能提供準(zhǔn)確完整的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，至少應(yīng)包含1項以下結(jié)局指標(biāo)：收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、HOMA胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、藥物不良反應(yīng)(ADR)情況。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性、惡性及急進(jìn)性高血壓患者；嚴(yán)重心腦血管病發(fā)癥患者；有明顯肝腎功能異常患者；妊娠、哺乳期婦女及其他不適宜者；重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不詳?shù)奈墨I(xiàn)。

1.2.3 資料提取：由2位研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立閱讀摘要篩選，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文篩選，按預(yù)先設(shè)計的表格分別提取相關(guān)信息：作者姓名、發(fā)表年限、樣本量、患者性別、干預(yù)措施、干預(yù)措施、用法用量、結(jié)局指標(biāo)等。如遇分歧通過討論或由第三方裁決。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用 Jadad 法[9]對各獨立研究進(jìn)行質(zhì)量評價：①文中提及隨機(jī)為1分，描述了具體的隨機(jī)方法加1分；②文中提及盲法為1分，描述了具體的盲法方法加1分；③文中描述了失訪及失訪原因的為1分。總分為5分，評分≥3分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用 RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。對于連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)和95%的可信區(qū)間(CI)進(jìn)行評價，計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk，RR)及95%可信區(qū)間(CI)分析。各納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗和I2來衡量；若P≥0.1 且I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1且I2>50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；對無法合并的數(shù)據(jù)則進(jìn)行描述性分析。如果納入研究≥10個，繪制漏斗圖評估發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選 計算機(jī)檢索共檢索到文獻(xiàn)342篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)107篇，通過閱讀摘要剔除191篇，最后通過閱讀全文剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)33篇，最終納入11篇文獻(xiàn)[11-21]進(jìn)行系統(tǒng)評價，均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入研究基本情況 納入11篇文獻(xiàn)，合計患者914例，其中試驗組461人，對照組453人。所有文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組，2個研究[10,14]采用隨機(jī)數(shù)字進(jìn)行隨機(jī)分組，其余研究均未提及具體隨機(jī)分組方法；所有研究均未描述是否采用盲法，6個研究提及是否失訪與退出[10-12,15,18-19]，納入研究方法學(xué)質(zhì)量較低。納入研究基本情況詳見表1。

表1 納入研究基本情況

①SBP；②DBP；③FBG；④HbA1c；⑤HOMA-IR；⑥ADR

2.3 治療后SBP、DBP、FBG、HbA1c和HOMA-IR的Meta分析結(jié)果 10項研究[10-19]將治療后試驗組和對照組的FBG進(jìn)行了比較,各研究間存在異質(zhì)性(I2=83%，P<0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，試驗組FBG低于對照組，2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.54,95%CI(-0.87,-0.21),P=0.001]，森林圖見圖1。

圖1 治療后2組FBG變化的森林圖Fig.1 Forest plots in Meta-analysis of FBG between two groups

分別將試驗組和對照組治療后SBP、DBP、HbA1c和HOMA-IR進(jìn)行Meta分析，2組間SBP和DBP差異無統(tǒng)計學(xué)意義；試驗組HbAlc和HOMA-IR低于對照組(P<0.05)，Meta分析結(jié)果見表2。

表2 2組治療后SBP、DBP、HbA1c和HOMA-IR Meta分析結(jié)果

2.4 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果 4項[11-12,18-19]研究報道了試驗組和對照組ADR發(fā)生例數(shù)，均為輕微的常見不良反應(yīng)，不影響藥物治療。各研究間異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0.88)，采用固定效應(yīng)模型分析，2組間ADR發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.70,95%CI(0.41,1.19),P=0.19]，森林圖見圖2。

圖2 試驗組與對照組ADR發(fā)生率的森林圖Fig.2 Forest plots in Meta-analysis of ADR

2.5 發(fā)表偏移分析 采用FBG指標(biāo)，對納入研究進(jìn)行漏斗圖繪制，顯示分布不對稱，可能存在發(fā)表偏移，漏斗圖見圖3。

圖3 2組對FBG影響的漏斗圖Fig.3 Funnel plot regarding FBG between two groups

3 討論

高血壓和糖尿病常合并存在，心血管的危險性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單純的糖尿病或高血壓患者。替米沙坦是一種新型的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，不僅能平緩、持續(xù)、有效的降壓[21]，還可激活過氧化物酶體增殖物活化受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)，調(diào)控血糖、脂肪生成代謝和胰島素敏感性相關(guān)基因表達(dá)與抑制炎癥因子產(chǎn)生的作用[22]，改善糖尿病合并高血壓患者的胰島素抵抗[23]。氨氯地平為長效二氫吡啶類鈣拮抗劑，降壓作用強(qiáng)，有研究報道其也可改善胰島素抵抗[24]。2者應(yīng)用于高血壓合并糖尿病患者后血壓降低程度是否有差異，替米沙坦相對氨氯地平是否對糖尿病患者具有額外受益，研究結(jié)果仍存在爭議，目前尚未見相關(guān)系統(tǒng)評價的報道。

本次Meta分析結(jié)果顯示，替米沙坦相對氨氯地平，可降低高血壓合并糖尿病患者FBG、HbA1c和HOMA-IR，而SBP、DBP的改變無顯著差異；替米沙坦和氨氯地平不良反應(yīng)的發(fā)生無顯著性差異，均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重ADR，患者的耐受性好。納入的研究隨訪療程最長的6個月，最短的8周，隨訪時間較短，其長期應(yīng)用替米沙坦是否優(yōu)于氨氯地平有待進(jìn)一步研究。納入研究對ADR的報道較少，同時未發(fā)現(xiàn)腫瘤風(fēng)險[25]的報道，故需在長期應(yīng)用中加強(qiáng)ADR的監(jiān)測，以充分評估替米沙坦和氨氯地平的安全性。

本次研究顯示，部分納入研究的異質(zhì)性大，這可能與患者的用藥劑量不同、隨訪療程不同相關(guān)。文獻(xiàn)檢索時將語種限定為中文和英文，可能存在語言偏移；未納入非公開發(fā)表的文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏移。

綜上所述，對于高血壓合并糖尿病患者，替米沙坦和氨氯地平的降壓效果和安全性相當(dāng)，但替米沙坦可改善患者的FBG、HbA1c和HOMA-IR，顯示出降壓作用以外的優(yōu)勢。這些結(jié)果受研究質(zhì)量、隨訪時間、發(fā)表偏移等因素的影響，需要更多大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗來確認(rèn)其遠(yuǎn)期療效和安全性，特別是替米沙坦和新發(fā)腫瘤的風(fēng)險，需要更多證據(jù)的考證。

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(編校：王冬梅)

Effect and safety of telmisartan and amlodipine in treatment of hypertension complicated with diabetes: a Meta-analysis

GU Ping1, CHEN Min2, LI Jin-qi2, TONG Rong-sheng1,2Δ

(1.College of pharmacy,Southwest Medical University, Luzhou 646000, China; 2.Department of Pharmacy,Sichuan Provincial People’s Hospital & Sichuan Academy of Medical Science, Chengdu 610072, China)

ObjectiveTo systematically evaluate the efficacy and safety of telmisartan and amlodipine in treatment of hypertension complicated with diabetes. MethodsRetrieved from PubMed,EMBASE,Cochrane library,CNKI,VIP and Wanfang database by computer，randomized controlled trials(RCTs) about telmisartan versus amlodipine in treatment of hypertension and diabetes were collected, then relevant date were extracted, Meta-analysis was drawn by RevMan 5.3 statistical software. ResultsA total of 11 RCTs were included involving 914 patients. The results of Meta-analysis revealed that telmisartan was better than amlodipine in fasting blood glucose reduction[MD=-0.54,95%CI(-0.87,-0.21),P=0.001],glycosylated hemoglobinreduction[MD=-0.60,95%CI(-1.12,-0.07),P=0.03] and HOMA insulin resistance index reduction[MD=-1.27,95%CI(-1.81,-0.73),P<0.001],there were statistical significance.There were no significant difference in systolic blood pressure[MD=2.39,95%CI(-0.21,4.98),P=0.07],diastolic blood pressure[MD=0.17,95%CI(-0.95,1.29),P=0.77] and adverse drug reaction[RR=0.70,95%CI(0.41,1.19),P=0.19].ConclusionFor patients with hypertension and diabetes, telmisartan in decreasing fasting blood glucose, glycosylated hemoglobinand HOMA insulin resistance index is more effective than that of amlodipine, blood pressure in patients with equivalent,antihypertensive and safety are similar.

telmisartan;amlodipine;hypertensiondiabetes;Meta-analysis

四川省醫(yī)學(xué)會項目(SHD14-05)

顧平，男，碩士在讀，研究方向：臨床藥學(xué)，E-mail:gupingsn@126.com；童榮生，通信作者，男，博士，主任藥師，研究方向：藥理學(xué)及臨床藥學(xué)，E-mail:tongrs@126.com。

R544.1;R972.4

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.04.64