CIT2016：冠心病合并腦卒中等疑難問題的介入治療策略

蘇暄

冠心病合并腦卒中患者的介入治療

北京大學第三醫院心血管內科副主任王貴松——

在2016年3月17日的中國介入心臟病學大會（CIT2016）PCI中合并臨床疑難問題專場中，王貴松教授介紹了合并腦卒中的冠心病患者的治療策略。

急性腦卒中患者發生心臟事件的幾率為19%，心肌梗死患者住院期間內發生腦卒中者死亡或致殘的概率為65%，腦卒中急性期合并心肌梗死患者1年死亡率明顯增加。急性心肌梗死患者必須進行早期血運重建治療，且必須在術前、術中、術后充分使用抗栓藥物。而由于缺血性腦卒中后的出血性轉化（HT）發生率高達10%～65%，但目前幾乎沒有強有力的臨床研究證據和指南提供參考，術者總會擔心抗栓藥物的使用會造成腦出血的風險。

目前只有零星的小樣本觀察性研究提供一些有關治療策略的信息，值得我們思考的是如何把握介入治療的時機，圍術期抗栓方案的選擇，抗栓藥的應用療程，復雜情況下支架種類的選擇。當冠心病合并出血性卒中時，如果是在顱內出血急性期，盡管沒有研究證據和指南推薦，介入治療是絕對禁忌，因為不能在這一時期用雙聯抗血小板藥物。國外文獻有研究者大膽嘗試用低分子肝素預防深靜脈血栓（DVT），得出中性結果，并未推薦，我國還沒有相關報道。

在顱內出血恢復期后，根據顱內出血的分期，神經內科相關文獻大致確定，當顱內出血時間>2個月時，血腫基本吸收，血腫周圍的病灶和水腫帶基本消失，進入穩定期，這時如果遇到高危ACS怎么辦？我認為可以酌情考慮PCI。有文章探討，在顱內出血后多長時間后可恢復抗凝藥（肝素、低分子肝素）應用和重啟抗血小板藥物？確實是沒有結論。我認為，如果顱內出血2個月后，如果患者血壓控制穩定，與神經內科溝通后確定患者不是特殊出血原因，如CAA（淀粉樣腦血管病，復發出血幾率高），而是一般性顱內出血，在2、3、6個月后重啟抗栓藥物可認為相對安全。當遇到急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）和高危、極高危非ST段抬高性急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）患者，可考慮介入治療。

冠心病合并缺血性卒中在臨床上更為多見。抗血小板藥物應用策略（中國急性缺血性腦卒中診治指南2014）提示：對于溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應在溶栓24小時后開始使用；對于不符合溶栓適應證且無禁忌證的缺血性腦卒中患者，應在發病后盡早給予口服阿司匹林150～300mg/d；對不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板藥物。有研究指出，在冠心病合并缺血性卒中的急性期，應用阿昔單抗也沒有增加出血風險。目前神經內科指南推薦和觀察性研究結果顯示，缺血性卒中急性期未溶栓的冠心病患者，不管多早使用抗血小板藥物都是相對安全的。而在抗凝藥物應用方面，對于大多數急性缺血性腦卒中患者，由于擔心發生出血性轉化（HT），不推薦無選擇地早期進行抗凝治療。關于少數特殊患者的抗凝治療，可在謹慎評估風險/效益比后慎重選擇。

王貴松介紹了目前僅有的一項關于合并急性缺血性腦卒中/暫時性腦缺血發作（TIA）的ACS患者行PCI 的安全性研究結果。該觀察性研究分為藥物治療組（40例），PCI組（40例）。結果顯示，兩組在腦卒中和顱內出血均無差異。腦卒中發生：藥物治療組為3例（8%），PCI組1例（3%），相對危險度（OR）=0.3，95%CI （0.03-3.2），P=0.98；腦出血：藥物治療組為2例（5%），PCI組為4例（10%），OR=2.1，95%CI （0.36 ～ 12.2），P=0.40。（Zeus T，et al.Clin Res Cardiol，2015）

上述研究提示可初步參考的信息——在缺血性腦卒中急性期行PCI是安全的。研究還提示兩點，首先，有關PCI時間點和抗栓治療方案的最終決定，均經過心內科介入醫生和神經內科醫生、影像科醫生等多學科間討論，這種不同學科間的密切合作使患者獲益。其次，該研究中PCI組的金屬裸支架使用率為63%，反映出心臟介入醫生對卒中早期出血并發癥的憂慮——一旦出現出血并發癥，金屬裸支架植入術后可以更早停用雙聯抗血小板藥物。但近期冠心病介入研究指出，金屬裸支架和第二代藥物洗脫支架（DES）的血栓發生率差別不大，新型藥物洗脫支架不再成為額外的禁忌。另外，抗血小板治療的療程也沒有限定統一方案：一般情況下，置入DES者氯吡格雷應用1年，置入金屬裸支架（BMS）者氯吡格雷應用6周，但沒有一例采用了在雙聯抗血小板基礎上再加口服抗凝藥華法林的三聯抗栓方案。

一項國內伴缺血性腦卒中史（卒中至少發生在3個月前）的ACS患者PCI治療隨訪研究結果顯示，2組患者試驗組（n=130）和對照組（n=130），有卒中史和無卒中史的2組患者在隨訪期內主要不良事件的比較結果提示2組無統計學差異。其中心源性死亡：試驗組12例（9.2%），對照組8例（6.2%），P=0.352；PCI后腦卒中：試驗組8例（6.2%），對照組2例（1.5%），P=0.053；耙血管再次血運重建：試驗組7例（5.4%），對照組5例（3.8%），P=0.554；再次心肌梗死：試驗組5例（3.8%），對照組7例（5.4%），P=0.554；支架內血栓形成：試驗組3例（2.3%），對照組4例（3.1%），P=0.702；主要出血事件：試驗組7例（5.4%），對照組5例（3.8%），P=0.554；腦出血：試驗組3例（2.3%），對照組1例（0.8%），P=0.314。王貴松總結說，由此可見，出血性卒中在急性期行PCI是絕對禁忌，在陳舊期可酌情考慮行PCI；缺血性卒中急性期行PCI基本安全可行，在陳舊期（3個月以上）行PCI無所顧忌[中華老年心腦血管病雜志，2015，17（3）： 277-279]。

首都醫科大學附屬北京安貞醫院心血管內科主任呂樹錚教授點評：臨床中常見合并腦卒中的冠心病患者，據神經科數據顯示，我國卒中患者80%為缺血性卒中，20%為出血性卒中。但是，還有一小部分冠心病患者是先天性腦血管畸形，患者入院時沒有卒中，可能一進行抗栓治療就發生腦出血。即使如此，在臨床工作中醫生不可能給每個冠心病患者都做腦血管造影檢查，但如果患者最近有過一些類似卒中的表現，醫生還是要在冠狀動脈造影的同時，進行腦血管造影檢查。

當遇到有高危腦出血的冠心病患者，如何處理？溶栓效果往往不佳，可以直接行PCI開通閉塞血管，建議盡量不要植入支架。因為植入支架后需要抗拴治療，與腦出血的情況相矛盾，尤其在前降支近端、左冠狀動脈主干放支架的術后處理非常困難。如果是左冠狀動脈主干（簡稱左主干）閉塞，處理原則是“兩害相權取其輕”，看哪種病情更急、更兇險，就先采取相應的治療方案。如果左冠狀動脈主干合并心源性休克，可以行介入治療。如果呼吸中樞出血、下丘腦出血，不能行介入治療。左主干完全閉塞需要介入治療，如果左主干不是完全閉塞，不要行介入治療。

解放軍總醫院心血管內科主任陳韻岱教授點評：臨床上腦出血患者冠脈造影顯示左主干病變，從治療的角度看，如果不行介入治療，患者危險程度大，死亡率高。如果行介入治療，一旦術后抗栓治療后腦出血嚴重，醫生不得不停用所有抗栓藥物，而一旦停用所有抗栓藥物，左主干閉塞更快，出現廣泛前壁心肌梗死，死亡率也很高。

我科室醫生的親屬因心絞痛，前降支80%～90%狹窄，植入支架后發生腦出血，且出血量很大。考慮到一旦停用所有抗栓藥物，左主干閉塞更快，前降支完全閉塞易出現急性廣泛前壁心肌梗死。此時，治療腦出血，還是避免出現廣泛前壁心肌梗死？我們停用了一個抗血小板藥物阿司匹林，繼續使用氯吡格雷，進行微創插管引流后，腦出血還是控制不住。面對親人病情的困難抉擇，這位醫生決定停用所有抗血小板藥物，每天監測心電圖，加上神經科醫生的積極處理，患者預后尚可。而臨床有時會遇到和該患者情況類似的患者，停用全部抗栓藥物，易出現急性廣泛前壁心肌梗死而死亡。因此，同時處理腦卒中、冠心病和介入治療非常困難，心內科醫生要注重與神經外科、神經內科、影像科等開展多學科討論，評估哪種治療方案相對更合理。

北京大學第三醫院副院長、心內科兼大內科主任高煒教授點評：一旦出現腦出血，首先要確診腦出血的部位，這一點非常關鍵。尤其是腦出血進一步發展形成了腦疝，必須立即停用所有抗栓藥物，而且，即使停用所有抗栓藥物，病情也有可能繼續發展。如果事先知道患者有腦卒中還好處理，如果有腦卒中史而沒問出來，這是醫療行為不到位的表現。很多高齡急性冠脈綜合征（ACS）患者行介入治療，合并腦卒中的發生概率很高，因此建議知情同意談話時，一定要談到圍術期發生腦卒中風險的問題，因為醫生不可能術前給患者做腦血管造影、腦部核磁共振，或是腦部CT檢查，這些都不是常規檢查。一旦術后發生了腦卒中，與部位有關。與腦出血相比，腦梗死相對風險小一些，腦出血如果是發生在腦干周圍，死亡率很高；如果是單純小病灶腦梗死，不用急于停用所有抗栓藥物。“兩害相較取其輕”，不僅要選擇危害性更輕的方案，還要選擇可控性的方向去發展。

合并惡性腫瘤的冠心病患者介入治療策略

大連醫科大學附屬第一醫院三部心內科主任黃榕翀——

一項納入3423名合并急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者直接經皮冠狀動脈介入治療（Primary PCI）的多中心荷蘭注冊研究中，有208例（6%）的患者合并有癌癥病史（Matthijs A. Velders，et al. Am J Cardiol，2013，112：1867-1872）。與未合并惡性腫瘤的STEMI患者相比，合并惡性腫瘤的STEMI患者介入治療1年有更高的全因死亡和心血管死亡。

在接受直接PCI治療前6個月內確診癌癥，是早期心血管死亡的強烈預測因素。為何合并惡性腫瘤的STEMI患者會增加死亡風險？這可能與腫瘤患者合并貧血、心源性休克發生率相對較高有關。

那么，對于合并惡性腫瘤的STEMI患者，接下來的要討論的三個話題是，應何時進行介入治療？這些患者接受介入治療后應采用何種雙聯抗血小板類藥物治療（DAPT）策略？如何平衡合并腫瘤和冠心病帶來的風險和介入治療的獲益？

相關研究結果顯示，在絕大部分合并冠心病患者非心臟的外科手術前行冠脈介入治療并非必選。指南推薦的采用早期危險分層工具及相關風險因子包括兩個評分系統。TIMI風險評分中分值為1的包括：年齡≥65歲，≥3個冠心病風險因素，冠心?。íM窄≥50%），既往7天內使用阿司匹林，24小時內嚴重心絞痛發作≥2次，ST段改變≥0.5mm，心肌標記物陽性。GRACE風險評分為：年齡每增加10歲，比值比（OR）1.7，心肌梗死病史，OR1.4；充血性心衰史，OR2.1；心率每增加30次/分，OR1.3；收縮壓每下降20mm Hg，OR1.1；基線血清肌酐水平每升高1mg/dL，OR1.2；基線心肌標記物陽性，OR1.5；ST段壓低，OR1.5；非院內PCI，OR1.9（Eagle EA，et al. JAMA，2004，291：2727-2733）。

對于合并癌癥的冠心病患者，究竟是治療病變還是治療患者？治療目標應該是降低患者遠期死亡率和提高其總體生活質量。另外，接受介入治療的冠心病患者可能會有放射性損傷。有隨機對照研究結果顯示，冠心病患者接受了放射干預和治療可能會增加癌癥的風險和疾病損傷如脫發、慢性改變等。對于接受放射治療后罹患癌癥的風險也存在性別差異，女性比男性更為敏感。在2011版美國心臟學院基金會（ACCF）等有關PCI指南中也強調，接受介入治療的患者應有放射性劑量的常規記錄，如果達到一定劑量，要進行長期隨訪，警惕遲發的放射性損傷（證據等級：C）。

對于合并惡性腫瘤的冠心病患者，可能有更多非心臟的外科手術機會，存在潛在的血小板減少的風險，也是高血栓事件發生的人群。合并惡性腫瘤的冠心病患者兩種治療藥物之間可能發生交叉影響。介入治療后的雙聯抗血小板治療（DAPT）會增加出血風險。寫入指南的6項植入支架服用DAPT的RCT研究[如DES LATE研究（n=2701）（NEJM，2010，362：1374）；RESET研究（n=2117）（JACC，2012，60：1340）等]顯示，植入支架術后服用DAPT從3個月到24個月的對比可見，服用DAPT的時間長短與出血性事件、血栓性事件沒有統計學差異。6項RCT薈萃分析（n=12 536）結果顯示，服用DAPT的時間縮短會降低主要出血性事件的風險[RR=1.07，95%CI（0.89-1.27）；P=0.48]。[Lancet. 2014，7（14）：60540-60547]

另外亞組分析顯示，比較性別、年齡、有無糖尿病、使用金屬裸支架或藥物洗脫支架，血管病變情況，服用6個月DAPT和延長服用DAPT沒有統計學差異。不良心血管事件和心血管安全性實驗對比研究顯示，PCI術后服用6個月的DAPT是較好的選擇。

COMPARE研究等30項的RCT大樣本研究（n=39 474）顯示，PCI術后1年，新型藥物洗脫支架組與對照組相比，血栓性事件未增加。在合并惡性腫瘤的冠心病患者的介入治療中，分子靶向治療會給患者帶來生命的延長，而隨著生存率提高，化療藥物的心臟毒性將逐步顯現，所以這些患者也同時存在心血管事件的高風險。2014年264篇文獻中有10篇文獻報告了合并肺癌的冠心病患者接受冠心病和肺癌同期手術還是分次手術的對比數據，同期手術和分次手術的圍術期死亡率分別為0～21%和1～10%，顯然后者更低。因出血而再次手術率方面，同期手術和分次手術分別為0～11%和0。同期手術的1、5、7年的生存率分別為79%～100%、35%～85%和61%，分次手術的1、5年的生存率分別為73%和53%。合并Ⅰ期和Ⅱ期肺癌的冠心病患者，肺癌手術和冠狀動脈搭橋術（CABG）同期手術和分次手術的近期和遠期結果相近[Christos E. Tourmousoglou，et al. Interactive Cardio Vascular and Thoracic Surgery，2014 （19）：673-681]。