不同劑量川芎嗪輔助手術治療老年人突發(fā)腦梗死的預后研究

呼建民，王述蓮，劉獻增

?

·論著·

不同劑量川芎嗪輔助手術治療老年人突發(fā)腦梗死的預后研究

呼建民，王述蓮，劉獻增

100141北京市，武警北京市總隊第三醫(yī)院內(nèi)一科(呼建民)，檢驗科(王述蓮)；北京大學人民醫(yī)院神經(jīng)功能科(劉獻增)

【摘要】目的探討不同劑量川芎嗪輔助手術治療老年人突發(fā)腦梗死對預后的影響。方法選取2012年6月—2014年12月武警北京市總隊第三醫(yī)院診治的110例老年突發(fā)腦梗死患者，采用隨機平行對照的方法將患者分為對照組和治療組，各55例。兩組患者均行基礎治療及腰椎穿刺或腰大池置管引流術，對照組給予大劑量川芎嗪注射液輔助治療，川芎嗪注射液160 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注；治療組給予小劑量川芎嗪注射液輔助治療，川芎嗪注射液40 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注。兩組均治療14 d。觀察兩組患者治療后療效及神經(jīng)功能缺損評分，測定血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與溶血磷脂酸(LPA)水平，并記錄治療期間不良反應發(fā)生情況。結果治療后，治療組和對照組的有效率分別為96.4%(53/55)和80.0%(44/55)，治療組有效率高于對照組(χ2=6.445，P<0.05)。治療前，兩組神經(jīng)功能缺損評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，治療組神經(jīng)功能缺損評分低于對照組(P<0.05)；兩組治療后神經(jīng)功能缺損評分均低于同組治療前(P<0.05)。治療前，兩組AngⅡ、LPA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，治療組AngⅡ、LPA水平均低于對照組(P<0.05)；兩組治療后AngⅡ、LPA水平均低于同組治療前(P<0.05)。兩組在治療期間均未出現(xiàn)出血、發(fā)熱、皮疹、肝腎功能損傷等不良反應。結論相對于大劑量，小劑量川芎嗪輔助手術治療老年人突發(fā)腦梗死能更加有效地改善神經(jīng)功能，提高療效，安全性較好，其作用機制可能與促進血漿AngⅡ與LPA表達下調有關。

【關鍵詞】腦梗死；藥物劑量；川芎嗪；老年人；血管緊張素Ⅱ；溶血磷脂酸類

呼建民，王述蓮，劉獻增.不同劑量川芎嗪輔助手術治療老年人突發(fā)腦梗死的預后研究[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(20)：2390-2394.[www.chinagp.net]

HU J M，WANG S L，LIU X Z.Prognosis of elderly patients with sudden cerebral infarction after surgical treatment aided by different doses of ligustrazine[J].Chinese General Practice，2016，19(20)：2390-2394.

腦梗死屬于中醫(yī)學中風病的范疇，是危害人類生命與健康的常見病和多發(fā)病。特別是老年人突發(fā)腦梗死的病死率在15.0%左右，50%～70%的存活患者遺留癱瘓、失語等嚴重殘疾[1-2]。突發(fā)腦梗死的病因主要是動脈粥樣硬化，其次為高血壓、糖尿病和血脂異常等，臨床主要表現(xiàn)為對側偏盲、偏癱、偏身感覺障礙等[3]。突發(fā)腦梗死的病灶包括中心壞死區(qū)和圍繞中心壞死區(qū)的缺血半暗帶兩部分，其中缺血半暗帶還存在側支循環(huán)，因此在短時間內(nèi)改善腦代謝，神經(jīng)元可保持存活狀態(tài)以及恢復生理功能，改善預后[4]。中醫(yī)認為突發(fā)腦梗死因元氣虛損、行血無力而血瘀，血瘀成實、缺血成虛、虛實同存，為此在治療中需要攻補同施，活血化瘀通絡并注重養(yǎng)血行血[5]。中藥川芎性味辛，可散寒邪，通經(jīng)絡，暢血脈，而基礎及臨床研究的進步，使得中藥制劑川芎嗪注射液得到了廣泛應用[6]。在腦梗死的藥物治療中，如果中藥制劑應用劑量少，不會起到很好的治療效果。而劑量過大必然加重原發(fā)腦損傷，甚至引起新的腦損害，嚴重影響治療效果及患者預后[7-8]。本研究具體探討了不同劑量川芎嗪輔助手術治療老年人突發(fā)腦梗死對預后的影響，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年6月—2014年12月武警北京市總隊第三醫(yī)院診治的110例老年突發(fā)腦梗死患者，納入標準：突發(fā)腦梗死嚴格參考1996年我國腦血管病學術會議一致通過的《各類腦血管病診斷要點》標準[9]；符合中醫(yī)診斷的中風，辨證屬于血瘀型中風；年齡≥60歲；觀察期為急性期；預計生存期≥3個月；急診入院時間≤12 h；同意配合治療且得到醫(yī)院倫理委員會的批準。排除標準：合并胸、腹部臟器損傷者；合并有嚴重心、肺、肝、腎疾病者；不愿意配合治療者；過敏體質或對川芎嗪過敏者；妊娠或哺乳期婦女。采用隨機平行對照的方法將患者分為對照組和治療組，各55例。兩組患者性別、年齡、急診入院時間、格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分、體質指數(shù)等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

表1　兩組患者基線資料比較

注：a為χ2值；GSC=格拉斯哥昏迷量表

1.2治療方案基礎治療：給予20%甘露醇注射液125 ml，2次/d；積極使用第三代頭孢預防感染；尼莫地平針50 ml微泵入，病情穩(wěn)定后改尼莫地平片60 mg口服，1次/d；三磷腺苷(ATP)40 mg、輔酶A 200 U、維生素B60.1 g、10%氯化鉀15 ml加入10%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注，1次/d；甲氰咪呱0.4 mg加入0.9%葡萄糖注射液20 ml靜脈滴注，1次/d；所有患者病情相對穩(wěn)定后行腰椎穿刺或腰大池置管引流術，釋放血性腦脊液。

對照組：給予大劑量川芎嗪注射液(無錫市第七制藥有限公司，批號00102101)輔助治療，川芎嗪注射液160 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注，1次/d，用藥14 d[3]。

治療組：給予小劑量川芎嗪注射液輔助治療，川芎嗪注射液40 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注，1次/d，用藥14 d[3]。

1.3觀察指標療效標準：參考《臨床常見疾病診療標準》中腦梗死的療效評價標準[10]，基本治愈：病殘程度0級，臨床癥狀基本消失，語言功能恢復正常；顯著改善：病殘程度1～3級以及治療后神經(jīng)功能缺損評分比治療前降低21分及以上，臨床癥狀好轉，語言功能基本恢復；無變化：治療后神經(jīng)功能缺損評分比治療前降低8分，癱肢肌力無改善，語言障礙同前。基本治愈+顯著改善=有效。

神經(jīng)功能缺損評分：所有患者在治療前后進行神經(jīng)功能缺損評分，參考《腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準》進行判定[5]。

血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與溶血磷脂酸(LPA)測定：所有患者在治療前后空腹抽取肘靜脈血8 ml，0.5 h內(nèi)以800 r/min離心5 min，離心半徑15 cm，取上清液1.5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法測定AngⅡ與LPA水平，試劑盒由北京賽馳生物科技有限公司提供，嚴格按照說明書進行操作。

安全性觀察：觀察兩組在治療期間出現(xiàn)的不良反應情況，記錄癥狀程度、發(fā)生頻率、持續(xù)時間并分析原因。

2結果

2.1兩組療效比較治療后，治療組和對照組的有效率分別為96.4%(53/55)和80.0%(44/55)，治療組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.445，P<0.05，見表2)。

表2　兩組治療后療效〔n(%)〕

2.2兩組神經(jīng)功能缺損評分比較治療前，兩組神經(jīng)功能缺損評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，治療組神經(jīng)功能缺損評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組治療后神經(jīng)功能缺損評分均低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

Table 3Comparison of scores of neurological function defect scale between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療后t配對值P值對照組5520.2±8.016.4±7.3 9.456 <0.05治療組5520.2±8.712.6±5.018.566<0.05t值<0.00110.234P值>0.05<0.05

2.3兩組血漿AngⅡ與LPA水平比較治療前，兩組AngⅡ、LPA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，治療組AngⅡ、LPA水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組治療后AngⅡ、LPA水平均低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表4)。

表4　兩組治療前后血漿AngⅡ與LPA水平比較

注：Ang Ⅱ=血管緊張素Ⅱ,LPA=溶血磷脂酸

2.4不良反應經(jīng)過觀察，兩組在治療期均未見出血、發(fā)熱、皮疹、肝腎功能損傷等不良反應。

3討論

隨著我國人口的老齡化，老年人突發(fā)腦梗死已成為臨床常見疾病之一，是威脅老年人群生命及生活質量的主要疾病之一[11]。近年來我國的流行病學資料表明，我國城市中老年人腦梗死的年發(fā)病率、年死亡率和時點患病率分別為220/10萬、150/10萬、800/10萬左右，全國每年新發(fā)腦梗死患者約為200萬人，給老年人的生活和勞動帶來極大的不便和痛苦[12]。多發(fā)性腦梗死和腦動脈硬化是引起突發(fā)腦梗死的主要原因，其病理過程即為腦缺血，即腦梗死引起的局部腦組織血液供應障礙，導致腦組織缺血缺氧損害而出現(xiàn)的神經(jīng)功能障礙[13]。現(xiàn)代研究顯示腦動脈血流中斷持續(xù)5 min，神經(jīng)元就會發(fā)生不可逆性損害，出現(xiàn)腦梗死[14]。

老年人突發(fā)腦梗死是一種復雜多變的病種，其治療必須采取多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點綜合救治措施，才能取得最大療效[15]。當前在治療上主要是一般治療，包括對并發(fā)癥的處理、溶栓、抗凝、降纖、腦保護、降顱內(nèi)壓等。中醫(yī)藥治療腦梗死主要運用活血化瘀通絡的方法，可獲得不錯的療效。研究顯示川芎嗪具有舒張血管的作用，可通過環(huán)鳥苷酸(cGMP)介導促進血管內(nèi)皮細胞釋放；也能夠降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，從而引起血管平滑肌舒張；也可以加速缺血細胞熱休克蛋白70(HSP70)基因在轉錄和翻譯水平的表達，從而使HSP70合成增多，起到對神經(jīng)元的保護作用[16]。本研究治療后，治療組與對照組的有效率分別為96.4%和80.0%，治療組有效率明顯高于對照組。通過分析，認為大劑量川芎嗪可誘發(fā)高鉀去極、鈉通道失活的豚鼠乳頭狀肌產(chǎn)生慢反應電位及收縮；小劑量川芎嗪可減少心肌細胞Ca2+內(nèi)流，起到更好的治療作用[17]。

老年人突發(fā)腦梗死是一種嚴重危害人類健康的常見病，伴隨腦梗死相關基礎研究的不斷深入，對患者進行對癥治療可顯著降低患者神經(jīng)損傷，使腦梗死的致殘率和病死率顯著下降。而川芎嗪具有明顯降低血脂及降壓作用，加速膽固醇在體外的轉化，可能還增加高密度脂蛋白對血中膽固醇的轉化[18]。川芎嗪注射液也可抑制白介素8(IL-8)的合成和釋放，從而阻斷IL-8與炎性反應及氧自由基之間的惡性循環(huán)及連鎖反應[19]。本研究顯示，兩組治療后神經(jīng)功能缺損評分均明顯下降，同時治療后治療組的神經(jīng)功能缺損評分明顯低于對照組。可能是由于小劑量川芎嗪能有效引發(fā)機體的炎性反應，減少靜脈壁白細胞黏附，抑制細胞聚集，防止血液黏滯度升高等，從而促進神經(jīng)功能的改善。

AngⅡ在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著神經(jīng)遞質的作用，與腦梗死的病情進展密切相關。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中AngⅡ可促進谷氨酸攝取，也可抑制突觸前膜攝取γ-氨基丁酸(GABA)，間接延長了GABA對突觸后膜GABA受體的作用。LPA是目前已知的結構最簡單的甘油磷脂，其主要由活化的血小板和低密度脂蛋白在輕度氧化過程中產(chǎn)生和釋放，活化的血小板是LPA的主要來源[20]。LPA可促進成纖維細胞增生和炎性細胞的存活，加重血管損傷，促進動脈粥樣硬化形成，進一步加重動脈粥樣硬化。本研究顯示兩組治療后血漿AngⅡ與LPA水平均明顯下降，同時治療后治療組血漿AngⅡ與LPA水平低于對照組。主要是由于小劑量川芎嗪能拮抗LPA誘導炎性反應等導致神經(jīng)元損傷的作用；也能更加有效改善微循環(huán)，增加組織的血流量，抑制血小板聚集和抗血栓的形成。同時兩組在治療期間均未見出血、發(fā)熱、皮疹、肝腎功能損傷等不良反應，也說明川芎嗪注射液在治療的過程中，能夠抑制內(nèi)皮細胞-白細胞的黏附，減少血栓形成，減輕炎性反應而發(fā)揮腦保護作用[21]。

總之，相對于大劑量，小劑量川芎嗪輔助手術治療老年人突發(fā)腦梗死能更加有效改善神經(jīng)功能，提高治療療效，安全性較好，其作用可能與促進血漿AngⅡ與LPA表達下調有關。

作者貢獻：呼建民進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；呼建民、王述蓮進行試驗實施、評估、資料收集；劉獻增進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]張紹剛，張美艷，李國玉，等.2011年天津地區(qū)軍隊部分離休干部慢性病用藥情況調查[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2012，24(10)：50-53.

ZHANG S G，ZHANG M Y，LI G Y，et al.Chronic disease medication in part of army retirees in Tianjin in 2011[J].Medical & Pharmaceutical Journal of Chinese People′s Liberation Army，2012，24(10)：50-53.

[2]劉琛，王育琴，沈芊，等.老年腦梗死住院患者治療用藥合理性分析[J].藥物不良反應雜志，2014，16(6)：336-340.

LIU C，WANG Y Q，SHEN Q，et al.Analysis on rationality of drug application in elderly inpatients with brain infarction[J].Adverse Drug Reactions Journal，2014，16(6)：336-340.

[3]LEI H，ZHAO C Y，LIU D M，et al.l-3-n-Butylphthalide attenuates β-amyloid-induced toxicity in neuroblastoma SH-SY5Y cells through regulating mitochondrion-mediated apoptosis and MAPK signaling[J].J Asian Nat Prod Res，2014，16(8)：854-864.

[4]羅艷華，謝雁鳴，楊薇，等.基于真實世界的舒血寧注射液治療腦梗死患者臨床用藥特征分析[J].中國中藥雜志，2014，39(18)：3499-3503.

LUO Y H，XIE Y M，YANG W，et al.Analysis of clinical use of Shuxuening injection in treatment of cerebral infarction based on real world[J].China Journal of Chinese Materia Medica，2014，39(18)：3499-3503.

[5]SAKAMOTO T，KANO H，MIYAHARA S，et al.Efficacy of nafamostat mesilate as anticoagulation during cardiopulmonary bypass for early surgery in patients with active infective endocarditis complicated by stroke[J].J Heart Valve Dis，2014，23(6)：744-751.

[6]張國珍，鄭維紅，梁戎.川芎嗪對急性腦梗死模型大鼠硫化氫、血漿膽紅素和氧化低密度脂蛋白水平變化及意義[J].中國生化藥物雜志，2015，7(3)：28-31.

ZHANG G Z，ZHENG W H，LIANG R.Significance of Ligustrazine on acute cerebral infarction rat model and its changes on hydrogen sulfide，plasma bilirubin and oxidized low density lipoprotein level[J].Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics，2015，7(3)：28-31.

[7]GANDHI P U，MOTIWALA S R，BELCHER A M，et al.Galectin-3 and mineralocorticoid receptor antagonist use in patients with chronic heart failure due to left ventricular systolic dysfunction[J].Am Heart J，2015，169(3)：404-411，e3.

[8]馬云枝，劉政偉，沈曉明.通脈舒絡膠囊聯(lián)合針刺治療氣虛血瘀型腦梗死64例[J].中醫(yī)研究，2014，27(4)：14-16.

[9]中華醫(yī)學會全國第四屆腦血管病學術會議組.各類腦血管病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，26(6)：379.

[10]房宏林.臨床常見疾病診療規(guī)范[M].北京：北京醫(yī)科大學/中國協(xié)和醫(yī)科大學聯(lián)合出版社，1995.

[11]WANG X，WANG L，SHENG X，et al.Design，synthesis and biological evaluation of hydrogen sulfide releasing derivatives of 3-n-butylphthalide as potential antiplatelet and antithrombotic agents[J].Org Biomol Chem，2014，12(31)：5995-6004.

[12]馬文華.川芎嗪注射液對急性腦梗死的療效及對血清CRP的影響[J].浙江臨床醫(yī)學，2014，16(5)：789-790.

[13]GLADSTONE D J，DORIAN P，SPRING M，et al.Atrial premature beats predict atrial fibrillation in cryptogenic stroke：resaults from the EMBRACE trial[J].Stroke，2015，46(4)：936-941.

[14]徐豐，劉澤晶，王愛華，等.舒血寧注射液聯(lián)合丹參川芎嗪對腦梗死恢復期的療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2015，7(6)：172-173.

[15]劉洛同，明揚，陳禮剛，等.當歸多糖與川芎嗪不同配比對大鼠腦缺血再灌注損傷神經(jīng)可塑性的影響[J].中國生化藥物雜志，2015，7(3)：36-38.

LIU L T，MING Y，CHEN L G，et al.Neuroplasticity effects of compatibility of angelica sinensis polysaccharide and tetramethylpyrazine on cerebral ischemia/reperfusion injury in rats[J].Chinese Journal of Biochemical Pharmaceutics，2015，7(3)：36-38.

[16]KIM Y J，CHOI N K，KIM M S，et al.Evaluation of low-dose aspirin for primary prevention of ischemic stroke among patients with diabetes：a retrospective cohort study[J].Diabetol Metab Syndr，2015，7：8.

[17] 王鐵柱，黃萍.506例注射用鹽酸川芎嗪不良反應分析[J].安徽醫(yī)藥，2015，15(3)：610-612.

WANG T Z，HUANG P.Adverse drug reaction caused by ligustrazine hydrochloride：an analysis of 506 cases[J].Anhui Medicine and Pharmaceutical Journal，2015，15(3)：610-612.

[18]CAO J，MIAO Q，MIAO S，et al.Tetramethylpyrazine(TMP)exerts antitumor effects by inducing apoptosis and autophagy in hepatocellular carcinoma[J].Int Immunopharmacol，2015，26(1)：212-220.

[19]韓大偉.鹽酸川芎嗪粉針治療急性腦梗死的療效[J].中國實用醫(yī)刊，2014，41(8)：102-103.

[20]KNAPE T，F(xiàn)LESCH D，KUCHLER L，et al.Identification and characterisation of a prototype for a new class of competitive PPARγ antagonists[J].Eur J Pharmacol，2015，755：16-26.

[21]CLARK A，HEMMELGARN T，DANZIGER-ISAKOV L，et al.Intravenous pentamidine for Pneumocystis carinii/jiroveci pneumonia prophylaxis in pediatric transplant patients[J].Pediatr Transplant，2015，19(3)：326-331.

(本文編輯：賈萌萌)

Prognosis of Elderly Patients With Sudden Cerebral Infarction After Surgical Treatment Aided by Different Doses of Ligustrazine

HUJian-min，WANGShu-lian，LIUXian-zeng.

DepartmentofInternalMedicine，theThirdHospitalofChinesePeople＇sArmedPoliceForces，Beijing100141，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the influence of different doses of ligustrazine used in surgical treatment on elderly patients with sudden cerebral infarction.MethodsFrom June 2012 to December 2014，we selected 110 elderly patients with sudden cerebral infarction who received diagnosis and treatment in the Third Hospital of Chinese People′s Armed Police Forces.Random parallel control method was used to divide patients into control group and treatment group，with 55 patients in each group.All patients were given basic treatment and lumbar puncture or lumbar cistern drainage.Control group was given high-dose ligustrazine injection adjuvant therapy with intravenous drip of 160 mg of ligustrazine and 250 ml of 0.9% sodium chloride injection，and the treatment group was given low-dose ligustrazine injection adjuvant therapy with 40 mg of ligustrazine and 250 ml of 0.9% sodium chloride injection.Both groups received the therapies for 14 days.Efficacy and neurological function defect scale of the two groups were observed，and the levels of AngⅡ and LPA were determined.Adverse reactions during treatment were recorded.ResultsAfter treatment，the effective rates of treatment group and control group were 96.4%(53/55) and 80.0%(44/55)，with treatment group higher than control group(χ2=6.445，P<0.05).Before treatment，the two groups were not significantly different in the scores of neurological function defect scale(P>0.05)；after treatment，treatment group was lower than control group in the scores of neurological function defect scale(P<0.05)；the two groups had lower scores of neurological function defect scale after treatment than that before treatment(P<0.05).Before treatment，the two groups were not significantly different in the levels of AngⅡ and LPA(P>0.05)；after treatment，treatment group was lower than control group in the levels of AngⅡ and LPA(P<0.05)；the two groups had lower levels of AngⅡ and LPA than those before treatment(P<0.05).The patients did not have adverse reactions of bleeding，fever，rash and liver and kidney function damage.ConclusionCompared with higher dose of ligustrazine，lower dose of ligustrazine used in the surgical treatment on elderly patients with sudden cerebral infarction can effectively improve neurological function and therapeutic effect and has safety.Its effect may be related with the down-regulation of AngⅡ and LPA levels.

【Key words】Drug dosage；Ligustrazine；Aged；Brain infarction；Angiotensin Ⅱ；Lysophospholipids

基金項目：北京大學人民醫(yī)院研究與發(fā)展基金資助項目(RDC2010-06)

通信作者：王述蓮，100141北京市，武警北京市總隊第三醫(yī)院檢驗科；E-mail:wjsyjyk@163.com

【中圖分類號】R 743.33

【文獻標識碼】A

DOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.20.006

(收稿日期：2015-05-04；修回日期：2016-01-11)