呼吸衰竭并急性腎損傷患者白介素18、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白和胱抑素C水平變化及其臨床意義

燕存子，張 瑩，孫 虎，孫 峰

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·論著·

呼吸衰竭并急性腎損傷患者白介素18、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白和胱抑素C水平變化及其臨床意義

燕存子，張 瑩，孫 虎，孫 峰

830011新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院呼吸二科(燕存子，張瑩，孫峰)；新疆醫科大學第一附屬醫院呼吸重癥監護室(孫虎)

【摘要】目的觀察呼吸衰竭并急性腎損傷(AKI)患者白介素18(IL-18)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、胱抑素C(Cys-C)水平變化，并探討其臨床意義。方法選取2015年2—9月新疆醫科大學第一附屬醫院收治的呼吸衰竭患者147例，其中單純呼吸衰竭患者86例(A組)、呼吸衰竭并AKI患者61例(B組)。比較兩組及不同分期AKI患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、血肌酐(Scr)水平、尿素氮(BUN)水平、估算腎小球濾過率(eGFR)及尿蛋白量。結果B組患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于A組，eGFR低于A組(P<0.05)。AKI 3期、AKI 2期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于AKI 1期患者，eGFR低于AKI 1期患者(P<0.05)；AKI 3期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于AKI 2期患者，eGFR低于AKI 2期患者(P<0.05)。IL-18預測呼吸衰竭患者AKI的曲線下面積為0.850〔95%CI(0.514，0.927)〕，當IL-18為95.3 μg/kg時其靈敏度為83.02%，特異度為88.46%，診斷指數為1.772；NGAL預測呼吸衰竭患者AKI的曲線下面積為0.835〔95%CI(0.446，0.896)〕，當NGAL為51.3 μg/kg時其靈敏度為80.14%，特異度為84.77%，診斷指數為1.649；Cys-C預測呼吸衰竭患者AKI的曲線下面積為0.900〔95%CI(0.583，0.951)〕，當Cys-C為1.8 mg/L時其靈敏度為88.92%，特異度為91.04%，診斷指數為11.800。結論呼吸衰竭并AKI患者IL-18、NGAL、Cys-C水平明顯升高，其可預測AKI的發生，進而指導臨床診斷及治療，改善患者預后。

【關鍵詞】呼吸功能不全；急性腎損傷；白細胞介素18；中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白；胱抑素C；診斷

燕存子，張瑩，孫虎，等.呼吸衰竭并急性腎損傷患者白介素18、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白和胱抑素C水平變化及其臨床意義[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(6)：46-50.[www.syxnf.net]

YAN C Z，ZHANG Y，SUN H，et al.Change and clinical significance of IL-18，NGAL and cystatin C of respiratory failure patients complicated with acute kidney injury[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(6)：46-50.

急性腎損傷(AKI)是呼吸衰竭患者較為常見的并發癥之一，AKI的發生會導致患者體內代謝毒物的蓄積，增加心力衰竭、肺性腦病發生風險[1-4]。呼吸衰竭并AKI早期可通過檢測患者血清或尿液中生物標志物而評估疾病的進展和預后，有利于進行早期臨床干預，降低其病死率。血肌酐(Scr)是評估AKI的常用指標，Scr水平明顯升高提示患者腎功能損傷較重，疾病進展率較高[5]。白介素18(IL-18)、中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)、胱抑素C(Cys-C)水平在原發性以及繼發性腎損傷患者中均明顯升高[6-7]。本研究旨在觀察呼吸衰竭并AKI患者IL-18、NGAL、Cys-C水平變化，并探討其臨床意義，現報道如下。

1資料與方法

1.1納入與排除標準納入標準：(1)符合中華醫學會呼吸病學分會制定的呼吸衰竭的診斷標準[8]：氧分壓(PaO2)<60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或二氧化碳分壓(PaCO2)>50 mm Hg；(2)AKI診斷及分期標準參考美國腎臟病協會制定的診斷標準：48 h內患者Scr水平升高26.4 μmol/L或較基礎值升高>50%，尿量<0.5 ml·kg-1·h-1持續時間超過6 h；(3)本研究經新疆醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審核批準(IACUC-20150207004)。排除標準：(1)既往有腎功能不全病史患者(腎小球腎炎等)；(2)合并高血壓腎病、糖尿病腎病患者；(3)合并免疫性腎病患者。

1.2一般資料選取2015年2—9月新疆醫科大學第一附屬醫院收治的呼吸衰竭患者147例，其中單純呼吸衰竭患者86例(A組)、呼吸衰竭合并AKI患者61例(B組)。A組中男55例，女31例；年齡56～74歲，平均年齡(66.4±7.4)歲；基礎疾病：慢性阻塞性肺疾病57例，腦血管意外13例，支氣管擴張9例，肺部感染7例。B組中男40例，女21例；年齡53～72歲，平均年齡(65.9±7.2)歲；基礎疾病：慢性阻塞性肺疾病41例，腦血管意外9例，支氣管擴張6例，肺部感染5例；AKI分期：1期25例，2期24例，3期12例。兩組患者性別(χ2=1.033)、年齡(t=0.782)，基礎疾病(χ2=1.276)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法(1)一次性真空采血管(血液凝固實驗專用)內含3.1%檸檬酸鈉，由日本株氏會社生產，嚴格按標準采集標本，采用Sysmex系列CA-1500全自動生化分析儀檢測Scr、尿素氮(BUN)水平，試劑為DadeBehring公司配套產品；采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測Cys-C水平。(2)采集兩組患者的中段清潔尿液，于4 ℃下保存待測；以標準品稀釋液將標準品復溶，靜置15 min后混合均勻，倍比稀釋7個濃度，取出板條，除對照孔外每個孔加入不同濃度的標準品，劑量為100 μl/孔，采用封板蓋封住，室溫反應120 min；PBS洗滌3次，除空白對照孔，每孔加入檢測液100 μl，室溫孵育1 h；PBS洗滌3次，加入底物50 μl/孔，避光孵育25 min，加入終止液5 min后測定450 nm處吸光度值。IL-18、NGAL抗體購自abcum公司，配套試劑購自南京碧云天生物科技有限公司。估算腎小球濾過率(eGFR)采用MDRD公式計算，eGFR〔ml·min-1·(1.73m2)-1〕=186.3×(Scr/88.4)-1.154×(年齡)-0.203×0.742(女性)。

2結果

2.1兩組患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、eGFR、尿蛋白量比較B組患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于A組，eGFR低于A組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2不同AKI分期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、eGFR、尿蛋白量比較不同AKI分期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、eGFR、尿蛋白量比較，差異有統計學意義(P<0.05)；AKI3期、AKI2期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于AKI1期，eGFR低于AKI1期，差異有統計學意義(P<0.05)；AKI3期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于AKI2期，eGFR低于AKI2期，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3IL-18、NGAL、Cys-C對呼吸衰竭患者AKI的預測價值繪制IL-18、NGAL、Cys-C預測呼吸衰竭患者AKI的ROC曲線發現，IL-18預測呼吸衰竭患者AKI的曲線下面積為0.850〔95%CI(0.514，0.927)〕，當IL-18為95.3μg/kg時其靈敏度為83.02%，特異度為88.46%，診斷指數為1.772；NGAL預測呼吸衰竭患者AKI的曲線下面積為0.835〔95%CI(0.446，0.896)〕，當NGAL為51.3μg/kg時其靈敏度為80.14%，特異度為84.77%，診斷指數為1.649；Cys-C預測呼吸衰竭患者AKI的曲線下面積為0.900〔95%CI(0.583，0.951)〕，當Cys-C為1.8mg/L時其靈敏度為88.92%，特異度為91.04%，診斷指數為11.800，見圖1。

注：IL-18=白介素18，NGAL=中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白，Cys-C=胱抑素C

圖1IL-18、NGAL、Cys-C預測呼吸衰竭患者AKI的ROC曲線

Figure1ROCcurveforIL-18，NGALandCys-CinpredictingAKIinpatientswithrespiratoryfailure

表1　兩組患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、eGFR、尿蛋白量比較

注：IL-18=白介素18，NGAL=中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白，Cys-C=胱抑素C，Scr=血肌酐，BUN=尿素氮，eGFR=估算腎小球濾過率

Table2ComparisonofIL-18，NGAL，Cys-C，Scr，BUN，eGFRandurinaryproteinexcretionamongrespiratoryfailurepatientswithdifferentstagesofAKI

組別例數IL-18(μg/kg)NGAL(μg/kg)Cys-C(mg/L)Scr(μmol/L)BUN(mmol/L)eGFR〔ml·min-1·(1.73m2)-1〕尿蛋白量(g/24h)1期25119.8±27.470.7±10.02.3±0.7170±3215.5±3.480.2±8.65.1±1.32期24190.4±25.5a103.5±12.3a4.0±0.9a262±40a25.3±4.1a40.2±10.1a6.3±1.3a3期12241.9±21.0ab151.4±10.7ab7.3±0.9ab361±31ab39.8±4.2ab21.3±7.3ab7.5±1.1abF值43.38229.10837.75625.57231.80928.8516.298P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

注：AKI=急性腎損傷；與AKI 1期比較，aP<0.05，與AKI 2期比較，bP<0.05

3討論

呼吸衰竭患者常伴有不同程度的二氧化碳潴留和PaO2下降，可導致高碳酸血癥及體內重要臟器的血氧灌注不足，造成動脈管壁持續性痙攣，導致缺血加重。呼吸衰竭患者腎臟入球小動脈的收縮可導致腎臟血流量減少，腎小管以及腎單位缺血壞死可導致腎衰竭。另外，呼吸衰竭患者由于組織缺氧以及二氧化碳潴留較嚴重，多器官功能障礙發生率較高，體內炎癥明顯激活，白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)以及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平升高可損傷動脈管壁，增加血管通透性，加劇炎性反應的級聯放大效應，促進AKI的發生[9]。相關研究表明，呼吸衰竭患者AKI發生率為25.0%～28.0%，病死率為35.7%，明顯高于單純呼吸衰竭患者[10-11]。AKI患者Scr水平、BUN水平明顯升高的原因為腎小球濾過功能損傷使尿蛋白量增加，腎小球濾過膜的大分子孔徑增大，硫酸鹽負電荷對于濾過膜屏障的保護作用減弱，約25.7%的AKI患者可進展為腎衰竭。eGFR是評估腎功能損傷嚴重程度的重要指標，eGFR下降提示腎功能代償功能明顯下降，腎小球濾過或重吸收功能下降[11-12]。目前，早期診斷AKI的指標尚不統一，腎功能損傷的生物學標志物可為AKI的早期診斷和臨床決策提供依據。

IL-18是一種促炎因子，機體發生內源性炎性反應時明顯升高，IL-18可介導腎單位的損傷，在腎病綜合征、慢性腎功能不全以及球后性急性腎衰竭患者中可見IL-18的表達[7-8]。機體受到缺血刺激后，IL-18迅速被半胱天冬氨酸蛋白酶-1激活，并參與免疫和炎性反應[13]。NGAL屬于脂質運載蛋白家族成員之一，在腎小球缺血2 h內可明顯升高[12]，能對炎癥、急性腎損傷和腫瘤等疾病進行鑒別診斷[14]。Cys-C在人體內產生并存在體液中，腎臟損傷時Cys-C水平升高，且隨著病情不斷加重Cys-C水平逐漸增高[15]。Cys-C不與血漿蛋白結合，其以相對恒定的速率釋放入血，不受組織代謝、體質指數(BMI)、基礎代謝、年齡或性別影響，能較平穩地反映腎功能損傷。有研究表明，呼吸衰竭并AKI患者IL-18、 NGAL水平升高出現在Scr、BUN水平升高12～24 h前，門診隨訪患者尿液中NGAL、IL-18水平變化可評估其出院后28 d內的病死率，同時尿液中NGAL、IL-18水平可用于判斷疾病的嚴重程度及預測預后[16-17]。

本研究結果顯示，B組患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于A組，eGFR低于A組；AKI 3期、AKI 2期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于AKI 1期患者，eGFR低于AKI 1期患者；AKI 3期患者IL-18水平、NGAL水平、Cys-C水平、Scr水平、BUN水平、尿蛋白量高于AKI 2期患者，eGFR低于AKI 2期患者。AKI分期越高患者的eGFR越低，表明腎功能損傷越嚴重[18]，Scr、BUN水平及尿蛋白量越高。本研究表明，IL-18、NGAL、Cys-C水平越高，腎小球損傷越嚴重，殘存有效腎單位的數量越少，檢測尿液中IL-18及NGAL水平可反映腎功能損傷情況。NGAL是早期反映AKI的重要指標，由于尿液的收集及檢測較為方便，可通過動態觀察尿NGAL的變化為臨床防治AKI提供參考。

綜上所述，呼吸衰竭并AKI患者IL-18、NGAL、Cys-C水平明顯升高，其可預測AKI的發生，進而指導臨床診斷及治療，改善患者預后，值得臨床推廣應用。

作者貢獻:燕存子、孫虎、孫峰進行實驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；燕存子、張瑩進行實驗實施、評估、資料收集；孫峰進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：李潔晨)

基金項目：新疆維吾爾自治區自然科學基金項目(2014211C023)

通信作者：孫峰，830011新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院呼吸二科；E-mail：2481662395@qq.com

【中圖分類號】R 563.8

【文獻標識碼】A

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.06.012

Corresponding author：SUN Feng，the Second Department of Respiratory Medicine，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，China；E-mail：2481662395@qq.com

(收稿日期：2016-03-03；修回日期：2016-06-20)

Change and Clinical Significance of IL-18，NGAL and Cystatin C of Respiratory Failure Patients Complicated With Acute Kidney Injury

YANCun-zi，ZHANGYing，SUNHu，SUNFeng.

theSecondDepartmentofRespiratoryMedicine，theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011，China

【Abstract】ObjectiveTo observe the change of IL-18，NGAL and cystatin C of respiratory failure patients complicated with acute kidney injury，to explore the clinical significance.MethodsA total of 147 patients with respiratory failure were selected in the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from February to September in 2015，and they were divided into A group(did not complicated with acute kidney injury，n=86)and B group(complicated with acute kidney injury，n=61)according to the complication of acute kidney injury.IL-18，NGAL，cystatin C，Scr，BUN，eGFR and urinary protein excretion were compared between the two groups and in patients with different stages of actcte kidney injury.ResultsIL-18，NGAL，cystatin C，Scr，BUN and urinary protein excretion of B group were statistically significantly higher than those of A group，while eGFR of B group was statistically significantly lower than that of A group(P<0.05).IL-18，NGAL，cystatin C，Scr，BUN and urinary protein excretion of respiratory failure patients with 3-stage，2-stage acute kidney injury were statistically significantly higher than those of respiratory failure patients with 1-stage acute kidney injury，while eGFR of respiratory failure patients with 3-stage，2-stage acute kidney injury was statistically significantly lower than that of respiratory failure patients with 1-stage acute kidney injury，respectively(P<0.05)；IL-18，NGAL，cystatin C，Scr，BUN and urinary protein excretion of respiratory failure patients with 3-stage acute kidney injury were statistically significantly higher than those of respiratory failure patients with 2-stage acute kidney injury，while eGFR of respiratory failure patients with 3-stage acute kidney injury was statistically significantly lower than that of respiratory failure patients with 2-stage acute kidney injury(P<0.05).The AUC of IL-18 in predicting acute kidney injury was 0.850〔95%CI(0.514，0.927)〕，when IL-8 was 95.3 μg/kg,the sensitivity was 83.02%，the specificity was 88.46%，the diagnostic index was 1.772；the AUC of NGAL in predicting acute kidney injury was 0.835〔95%CI(0.446，0.896)〕，when NGAL was 51.3 μg/kg,the sensitivity was 80.14%，the specificity was 84.77%，the diagnostic index was 1.649；the AUC of cystatin C in predicting acute kidney injury was 0.900〔95%CI(0.583，0.951)〕，when cystatin C was 1.8 mg/L,the sensitivity was 88.92%，the specificity was 91.04%，the diagnostic index was 11.800.ConclusionIL-18，NGAL and cystatin C of respiratory failure patients complicated with acute kidney injury are significantly elevated，is helpful to predict the occurrence of acute kidney injury，to guide the clinical diagnosis and treatment，eventually improve the prognosis of patients.

【Key words】Respiratory insufficiency；Acute kidney injury；Interleukin-18；Neutrophil gelatinase associated lipocalin；Cystatin C；Diagnosis