幽門(mén)螺桿菌感染與自身免疫性甲狀腺病關(guān)系的meta分析

岳春艷，楊彩哲，楊殷，劉朝陽(yáng)

（1.河北北方學(xué)院研究生院內(nèi)科學(xué)，河北 張家口 075000；2.空軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100142）

幽門(mén)螺桿菌感染與自身免疫性甲狀腺病關(guān)系的meta分析

岳春艷1，楊彩哲2，楊殷2，劉朝陽(yáng)2

（1.河北北方學(xué)院研究生院內(nèi)科學(xué)，河北 張家口 075000；2.空軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100142）

目的通過(guò)meta分析探討幽門(mén)螺桿菌（H.pylori）感染與自身免疫性甲狀腺病（ATDs）的相關(guān)性。方法檢索國(guó)內(nèi)外各大型數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2015年10月發(fā)表的有關(guān)H.pylori感染與ATDs關(guān)系的文獻(xiàn)。由2名研究人員獨(dú)立提取資料并評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，采用Revman 5.3軟件分析，計(jì)算合并OR值及其95%CI。結(jié)果共12篇文獻(xiàn)納入研究，總樣本量1 615例，病例組918例，對(duì)照組697例。與對(duì)照組比較，H.pylori感染增加ATDs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［OR=1.86，95%CI為（1.18，2.94）］；H.pylori細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（H.Pylori?CagA）陽(yáng)性菌株感染增加ATDs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［OR=2.66，95%CI為（1.61，4.41）；H.pylori感染與格雷夫斯（Graves）病［OR=3.37，95%CI為（1.90，5.97）］和橋本甲狀腺炎［OR=1.83，95%CI為（1.22，2.76）的發(fā)生均有關(guān)。發(fā)表偏倚和敏感性分析證實(shí)上述meta分析結(jié)果是穩(wěn)定和可靠的。結(jié)論H.Pylori感染與ATDs的發(fā)生有關(guān)。

幽門(mén)螺桿菌；自身免疫性甲狀腺病；meta分析

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KeywordsHelicobacter pylori；autoimmune thyroid diseases；meta analysis

自身免疫性甲狀腺?。╝utoimmune thyroid dis?eases，ATDs）是一組以甲狀腺為靶器官的自身免疫性疾病，主要包括格雷夫斯（Graves）病、橋本甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎等，其特征是存在高滴度的甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和（或）甲狀腺球蛋白抗體。ATDs發(fā)病率在1%～2%，是最常見(jiàn)的自身免疫性疾病之一［1］，也是導(dǎo)致甲狀腺功能減退最常見(jiàn)的原因［2］。ATDs的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不十分清楚，遺傳易感與環(huán)境因素（細(xì)菌或病毒感染）均與本病發(fā)生相關(guān)［3］。幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，H.py?lori）是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的慢性感染細(xì)菌之一，在發(fā)展中國(guó)家的感染率高達(dá)80%［4］。H.pylori不僅是胃腸疾病的重要致病因子，還與糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、缺鐵性貧血、動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、心血管疾病、特發(fā)性血小板減少性紫癜和自身免疫性疾病密切相關(guān)［5?11］。H.pylori感染與ATDs的關(guān)系是當(dāng)前研究熱點(diǎn)，有研究［12?18］發(fā)現(xiàn)ATDs患者H.pylori感染率升高，也有研究［19?23］認(rèn)為H.pylori感染與ATDs無(wú)關(guān)。因此本研究采用meta分析對(duì)國(guó)內(nèi)外大型數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2015年10月公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于H. pylori感染與ATDs關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合定量分析。

1　　材料與方法

1.1檢索策略

由2名研究員在Cochrane Library、Embase、Pubmed、CNKI、CBM、VIP、WanFang數(shù)據(jù)庫(kù)中獨(dú)立檢索2015年10月之前發(fā)表的關(guān)于H.pylori感染與ATDs關(guān)系的文獻(xiàn)。英文檢索式為“Helicobacter py?loriORH.pyloriOR Hp”AND“autoimmune thyroid diseases OR Graves disease OR autoimmune thyroid?itis OR Hashimoto′s thyroiditis”；中文檢索式為“幽門(mén)螺桿菌OR Hp”AND“自身免疫性甲狀腺病OR Graves OR自身免疫性甲狀腺炎OR橋本甲狀腺炎”。檢索策略遵循Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)，采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，并手工追查已獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：H.pylori感染與ATDs相關(guān)的病例對(duì)照研究、橫斷面研究或隊(duì)列研究；病例組為明確診斷自身免疫性甲狀腺病患者，排除消化道疾病或其他自身免疫性疾病，對(duì)照組為無(wú)自身免疫性甲狀腺病且無(wú)系統(tǒng)疾病的健康人；研究對(duì)象的性別、年齡、人種、國(guó)籍等不限；發(fā)表語(yǔ)種不限。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)類(lèi)型為動(dòng)物試驗(yàn)、綜述、評(píng)論、病例報(bào)道、郵件、會(huì)議紀(jì)要等；研究方法不符；未控制混雜因素；重復(fù)使用同一數(shù)據(jù)、信息較少及質(zhì)量太差等無(wú)法利用的研究。

1.3數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1數(shù)據(jù)提?。河?位研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如對(duì)結(jié)果意見(jiàn)不一致，則共同討論或由第3位高年資研究者判斷解決，對(duì)不采納的研究說(shuō)明排除理由。本研究采用預(yù)先制定的數(shù)據(jù)提取表格從最終納入meta分析的文獻(xiàn)中提取資料，摘錄內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、研究類(lèi)型、研究地區(qū)、H.pylori感染診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例組和對(duì)照組的樣本量及H.pylori感染人數(shù)。

1.3.2質(zhì)量評(píng)價(jià)：選用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的病例對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)“紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the New castle?Ottawa scale，NOS）”評(píng)價(jià)研究文獻(xiàn)質(zhì)量［24］。該量表共8個(gè)條目，具體包括研究人群的選擇、可比性、暴露評(píng)價(jià)或結(jié)果評(píng)價(jià)，滿(mǎn)分為9分。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究人員同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行，產(chǎn)生分歧時(shí)經(jīng)討論后由第三方進(jìn)行裁決。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用Revman 5.3軟件分析，計(jì)算合并OR值及其95%CI。采用I2對(duì)各研究間的異質(zhì)性進(jìn)行定量檢驗(yàn)，I2≤50%，為異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，I2＞50%為異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并應(yīng)用meta回歸探索異質(zhì)性來(lái)源。對(duì)meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性進(jìn)行敏感性分析。采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚，并通過(guò)Begg′s和Egger′s檢驗(yàn)定量評(píng)估發(fā)表偏倚。

2　　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)116篇，其中英文110篇，中文6篇，通過(guò)閱讀文章題目和摘要納入19篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步查找和閱讀全文，排除研究方法不符2篇、質(zhì)量太差無(wú)法利用4篇及信息太少無(wú)法利用1篇，最終納入12篇進(jìn)行meta分析。12項(xiàng)研究均為病例對(duì)照研究，均以英文發(fā)表，包括意大利5篇、伊朗2篇、中國(guó)1篇、德國(guó)1篇、捷克2篇、西班牙1篇。12項(xiàng)研究累計(jì)ATDs患者918例，對(duì)照組697例，見(jiàn)表1。7項(xiàng)研究表明H.pylori感染與ATDs相關(guān)，5項(xiàng)研究表明二者無(wú)關(guān)。

2.2Meta分析結(jié)果

用Revman 5.3軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=73%，P＜0.01（圖1），表明12項(xiàng)研究異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，合并OR=1.86，95%CI為（1.18，2.94），提示ATDs患者H.pylori感染率與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖2。其中8項(xiàng)研究報(bào)告了H.pylori細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（H.Pylori?CagA）陽(yáng)性率，合并OR=2.66，95%CI為（1.61，4.41），提示ATDs患者H.pylori?CagA陽(yáng)性率與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖3。其中5項(xiàng)研究報(bào)告了Graves病組與對(duì)照組H.pylori感染情況，合并OR=3.37，95%CI為（1.90，5.97）；5項(xiàng)研究報(bào)告了橋本甲狀腺炎組與對(duì)照組H.pylori感染情況，合并OR=1.83，95%CI為（1.22，2.76），提示Graves病和橋本甲狀腺炎患者H.pylori感染率與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3回歸分析

用meta回歸分析檢測(cè)各項(xiàng)研究中的ATDs納入標(biāo)準(zhǔn)（8項(xiàng)研究為ATDs，2項(xiàng)為Graves病，2項(xiàng)為橋本甲狀腺炎）、研究人群來(lái)源地區(qū)（包括亞洲和歐洲）和H.pylori檢測(cè)方法。結(jié)果顯示三者與ATDs發(fā)生無(wú)關(guān)（均P＞0.1），故無(wú)需對(duì)其進(jìn)行亞組分析。

表1　　納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)分Tab.1　Characteristics and quality score of literatures

圖1　H.pylori感染與ATDs的相關(guān)性分析（固定效應(yīng)模型）Fig.1　Association between Helicobacter pylori infection and autoimmune thyroid diseases（fixed effect mode）

圖2　H.pylori感染與ATDs的相關(guān)性分析（隨機(jī)效應(yīng)模型）Fig.2　Association between Helicobacter pylori infection and autoimmune thyroid diseases（random effect model）

2.4敏感性分析

2.4.1選用不同模型時(shí)效應(yīng)合并值點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)的差異：通過(guò)固定效應(yīng)模型（圖1）和隨機(jī)效應(yīng)模型（圖2）分析可見(jiàn)，雖然采用隨機(jī)效應(yīng)模型增大了結(jié)果的置信區(qū)間，但研究結(jié)論并未發(fā)生變化。

2.4.2逐個(gè)剔除各項(xiàng)研究重新合并分析：采用逐個(gè)剔除各項(xiàng)研究的方法重新進(jìn)行meta分析，估計(jì)合并效應(yīng)量，并與剔除前的合并效應(yīng)量進(jìn)行比較。結(jié)果顯示剔除每項(xiàng)研究前后的合并效應(yīng)量雖有所變化，但結(jié)論無(wú)變化。敏感性分析表明可將以上文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，研究結(jié)果穩(wěn)定可靠。

2.5發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚，未見(jiàn)明顯不對(duì)稱(chēng)分布，見(jiàn)圖4，Begg′s檢驗(yàn)和Egger′s檢驗(yàn)均P＞0.05，表明無(wú)發(fā)表偏倚存在。

圖3　H.Pylori?CagA陽(yáng)性與ATD的相關(guān)性分析Fig.3　Association between cytotoxin?associated gene A seropositivity and autoimmune thyroid diseases

圖4　　漏斗圖分析Fig.4　Funnel plot analysis

3　　討論

SHI等［25］在2013年第1次用meta分析評(píng)價(jià)H.pylori感染與ATDs的關(guān)系。該研究納入7篇研究文獻(xiàn)，得到H.pylori感染可能引起ATDs危險(xiǎn)性小幅度增加的結(jié)果［OR=1.92，95%CI為（1.41，2.61）］。本研究納入1998年至2015年發(fā)表的H.pylori感染與ATDs關(guān)系的12篇文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)（其中增加2篇亞洲人群的研究文獻(xiàn)［12?13］），合并［OR=1.86，95% CI為（1.18，2.94）］，其中8項(xiàng)研究報(bào)告了H.pylori?Ca?gA與ATDs的關(guān)系，合并［OR=2.66，95%CI為（1.61，4.41）］，說(shuō)明H.pylori感染（尤其是H.pylori?CagA陽(yáng)性菌株的感染）有增加ATDs發(fā)生的危險(xiǎn)性，與SHI等的研究結(jié)論一致。本次meta分析還發(fā)現(xiàn)H.pylori感染與Graves病和橋本甲狀腺炎的發(fā)生有關(guān)，進(jìn)一步支持了H.pylori感染與ATDs相關(guān)的結(jié)論。

對(duì)結(jié)果可能產(chǎn)生影響的因素主要包括：潛在的偏倚（發(fā)表偏倚、診斷偏倚、選擇偏倚）、納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量、各研究間存在異質(zhì)性及混雜因素的控制情況等。在解釋結(jié)果時(shí)要考慮偏倚。首先，H.pylo?ri感染的錯(cuò)誤分類(lèi)可能影響結(jié)果的評(píng)估。本次meta分析12項(xiàng)研究中，7項(xiàng)采用血清H.pylori抗體、3項(xiàng)采用糞便抗原、2項(xiàng)采用尿素呼氣試驗(yàn)，敏感度和特異度均不能達(dá)到100%，目前國(guó)際尚無(wú)統(tǒng)一診斷H.Pylori感染的金標(biāo)準(zhǔn)［26］，由H.pylori感染診斷錯(cuò)誤造成的分組錯(cuò)誤可能影響結(jié)果的評(píng)估。其次，近年來(lái)發(fā)表的文獻(xiàn)中有些為研究數(shù)據(jù)不完整［27］或研究方法與本次研究不符［28?29］，采用H.pylori陽(yáng)性組ATDs患病率是否高于H.pylori陰性組作為評(píng)估H.pylori感染與ATDs關(guān)系的指標(biāo)，分析時(shí)無(wú)法利用，造成信息量的丟失。另外，有些研究［19］不是以H.Pylori感染與ATDs的關(guān)系為研究目的，陰性結(jié)果也得以發(fā)表，發(fā)表偏倚在本研究中未得到體現(xiàn)。

12項(xiàng)研究均為病例對(duì)照研究，收集的信息只反映調(diào)查當(dāng)時(shí)個(gè)體的H.pylori感染及ATDs情況，而不能推斷是長(zhǎng)期H.pylori感染誘發(fā)了ATDs亦或是ATDs改變機(jī)體免疫狀態(tài)增加了H.pylori感染，且病例對(duì)照研究難免受到選擇性偏倚的影響，其結(jié)果不如前瞻性研究真實(shí)可靠，存在一定的局限性，但本次研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較高，NOS評(píng)分為8～9分，增加了結(jié)果的可信性。

由分析結(jié)果可見(jiàn)，本研究存在異質(zhì)性，meta回歸分析發(fā)現(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)、研究地區(qū)和H.pylori感染診斷標(biāo)準(zhǔn)與ATDs的發(fā)生無(wú)關(guān)。各個(gè)研究的基線(xiàn)資料水平不同（如各研究的年齡分布不同，性別、種族、社會(huì)階層、生活環(huán)境、職業(yè)不同，對(duì)照人群的選擇標(biāo)準(zhǔn)不同以及匹配信息不同等）可能是產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，但本次研究對(duì)檢索到的文獻(xiàn)按照納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選，排除未控制混雜因素的研究，通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型分析和敏感性分析可見(jiàn)，本研究中異質(zhì)性的存在對(duì)效應(yīng)合并值的影響很小，合并各研究結(jié)果具有可行性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果作為系統(tǒng)分析結(jié)果可靠。

總之，本meta分析表明H.pylori感染與ATDs的發(fā)生具有相關(guān)性，樣本量較大，在一定程度上揭示了二者關(guān)系，結(jié)果可信。盡管Meta分析自身存在局限性，但本研究在考慮了發(fā)表偏倚、各研究間異質(zhì)性等可能因素的影響，增加了結(jié)果的可靠性。提示H.pylori感染可能在ATDs的發(fā)生發(fā)展中起一定作用，對(duì)其防治有一定啟示。

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（編輯于溪）

Meta Analysis of Relationship between Helicobacter pylori Infection and Autoimmune Thyroid Diseases

YUE Chunyan1，YANG Caizhe2，YANG Yin2，LIU Chaoyang2

（1.Hebei North University Graduate School，Internal medicine，Zhangjiakou 075000，China；2.Department of Endocrinology，General Hospital of Air Force，Beijing 100142，China）

ObjectiveTo investigate the association betweenHelicobacter pylori（H.pylori）infection and Autoimmune thyroid diseases （ATDs）.MethodsThe literatures on the association ofH.pyloriwith ATDs were retrieved by searching databases from the inception of each da?tabase to October 2015.Data extraction and quality assessment were completed by two authors.Meta analysis was performed using RevMan 5.3 software，calculating the odds ratio and 95%confidence interval.ResultsTwelve papers were included for the meta?analysis.The total sample size was 1 615，with 918 cases and 697 controls，respectively.Compared with the controls，H.pyloriinfection significantly increased the risk of auto?immune thyroid diseases development with a pooled of［OR=1.86，95%CI（1.18，2.94）］.H.Pylori?CagA infection significantly increased the risk of autoimmune thyroid diseases development with a pooled of［OR=2.66，95%CI（1.61，4.41）］.H.pyloriinfection is associated with Graves dis?ease［OR=3.37，95%CI（1.90?5.97）］and Hashimoto′s thyroiditis［OR=1.83，95%CI（1.22，2.76）］.The results of publication bias and sensitivi?ty analysis confirmed the reliability and stability of this meta analysis.ConclusionH.pyloriinfection may be associated with an increased risk of developing the autoimmune thyroid diseases.

R581.9

A

0258-4646（2016）08-0733-06

10.12007/j.issn.0258?4646.2016.08.015

岳春艷（1984-），女，住院醫(yī)師，碩士.

楊彩哲，E-mail：yangcaizhe2008@163.com

2015-12-09
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