替加環素相關急性胰腺炎國外文獻分析

周艷玲（廣西玉林市第三人民醫院藥劑科，廣西 玉林537000）

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替加環素相關急性胰腺炎國外文獻分析

周艷玲
（廣西玉林市第三人民醫院藥劑科，廣西 玉林537000）

【摘要】目的：調查替加環素引起急性胰腺炎的臨床特征和發生原因及提供可能的治療措施。方法：以“tigecycline”AND“pancreatitis”為關鍵詞，檢索PubMed數據庫，收集2005-2013年國外報道的替加環素引起胰腺炎的文獻，對患者的一般情況、用藥情況、急性胰腺炎的臨床表現、用藥關聯性、治療與轉歸等進行分析。結果：共有9例患者因使用替加環素引起急性胰腺炎。其中5名男性和3名女性，1例性別不詳。替加環素引起急性胰腺炎，癥狀出現與胰腺酶的升高均為用藥7～ 14天，停藥后，癥狀消除約在停藥后5～ 6天，胰腺酶恢復約在停藥后7～ 12天。替加環素的平均每日總劑量為107～ 150 mg。停藥和對癥治療后，9例患者均好轉。替加環素目前引起胰腺炎的機制尚不清楚，但由于替加環素與四環素的結構之間的相似性，替加環素可能有著與四環素引起急性胰腺炎發作的相同的機制。結論：在使用替加環素的治療過程中，如臨床表現疑似急性胰腺炎，應高度警惕腹部疼痛的癥狀和嚴密監測血清淀粉酶和脂肪酶濃度水平，一旦出現急性胰腺炎，應立即停藥，給予禁食、體液復蘇、止痛等對癥治療。

【關鍵詞】替加環素；急性胰腺炎；四環素；不良反應

替加環素（原名 GAR-936，tygacyl）為甘氨酰環素類（glycyclines）抗生素的首個藥物，其化學結構、藥代動力學特征及不良反應均與四環素類藥物相似。于2005年6月被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，已批準用于復雜性皮膚軟組織感染（cSSSI），復雜性腹腔內感染（CIAI）以及社區獲得性肺炎。替加環素對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及厭氧菌和非典型病原體具有廣譜抗菌活性，替加環素主要由膽道排出體外，藥物組織濃度高，該藥不受β-內酰胺酶（包括超廣譜β-內酰胺酶）、靶位修飾、外排泵或酶靶位改變（拓撲異構酶）等耐藥機制的影響，總體來說，替加環素為抑菌劑［1-2］。目前多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥鮑曼不動桿菌已呈世界性流行，《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》推薦對于泛耐藥鮑曼不動桿菌導致的院內獲得性肺炎和機械通氣相關性肺炎可選用替加環素或聯合其他藥物治療［3-4］。近年資料表明，替加環素致急性胰腺炎有所增加，臨床表現主要為惡心、嘔吐、腹痛、腹脹以及血清脂肪酶和淀粉酶水平升高。替加環素致胰腺炎的機制尚不明確，但由于替加環素的結構與四環素結構相似，推測替加環素是通過與四環素致胰腺炎同樣的機制引起急性胰腺炎。為更好地了解替加環素在使用中所致胰腺炎的情況，本文對2005-2013年替加環素引起急性胰腺炎的病例報告進行分析和探討，旨在為臨床安全合理應用替加環素提供參考。

1　資料與方法

以“tigecycline”AND“pancreatitis”為關鍵詞，檢索PubMed數據庫，收集2005-2013年國外報道的替加環素引起急性胰腺炎的文獻，剔除綜述性文獻及重復病例報告等，共檢索到替加環素引起胰腺炎文獻8篇，均為個案報道。對患者的一般情況、既往病史、急性胰腺炎的臨床表現、用法用量與急性胰腺炎出現時間、恢復時間、聯合用藥、用藥關聯性評價、治療與轉歸及發病機制等進行分析。

2　結果

從數據庫中共檢索到符合納入標準的文獻8篇，涉及病例9例。

2.1患者的性別及年齡分布

9例患者中，男性 5例（占 55.56%），女性 3例（占33.33%），不詳1例（占11.11%），年齡最大69歲，最小9歲。

2.2原患疾病

骨、關節感染（急性、慢性感染）5例，肺部感染2例，糖尿病神經病變1例，感染性休克1例，手術切口感染（腹股溝）1例，敗血癥1例。

2.3患者既往病史

9例患者既往均無胰腺炎或腹腔感染病史、入院查體腹膜刺激征檢查均為陰性，臨床無腹痛、惡心嘔吐等相關癥狀，同時均沒有引起急性胰腺炎的常見因素，如內鏡逆行膽胰管造影（ERCP）、肝膽結石、高三酰甘油血癥和高鈣血癥、創傷、酗酒或全胃腸外營養的使用。

2.4替加環素引起急性胰腺炎患者臨床表現

9例患者主要的臨床表現為嚴重的腹痛，伴隨惡心和嘔吐等現象，血清脂肪酶、淀粉酶均不同程度升高，具體見表1。

2.5患者聯合用藥及平均日劑量與用藥時間及治療時間

具體見表2。

2.6替加環素相關急性胰腺炎的聯合用藥、關聯性評價、治療與轉歸

9例患者的聯合用藥，均為正?？垢腥韭摵嫌盟幏桨福蟛糠炙幬餅橥Ｓ锰婕迎h素后，仍然繼續使用，未發現有加重胰腺炎證據，但其中丙泊酚是唯一可能會引起胰腺炎的聯合用藥方案。在某些情況下，丙泊酚可增加三酰甘油的水平，從而引起急性胰腺炎，但該例患者沒有出現血脂異常并且之前用過2次丙泊酚均沒有出現胰腺炎［13］。使用替加環素引起急性胰腺炎的患者，經過對癥治療，臨床癥狀及血清脂肪酶、淀粉酶恢復正常后，沒有出現嚴重的后遺癥。9例患者均沒有再次使用替加環素，所引起的急性胰腺炎均沒有再次復發，所以9例替加環素相關急性胰腺炎均很可能為替加環素引起。9例患者停用替加環素后，給予禁食、體液復蘇、止痛等對癥治療后，癥狀均逐漸好轉，血清脂肪酶和淀粉酶水平恢復正常。

2.7替加環素相關急性胰腺炎的發病機制

表1　替加環素引起胰腺炎患者血淀粉酶、脂肪酶檢驗結果，影像學檢查及臨床表現

表2　患者聯合用藥及平均日劑量與用藥時間及治療時間的分布

引起急性胰腺炎有很多原因，包括膽道、呼吸道疾病（40%）和酒精的暴露史（35%），其他原因包括（特發性胰腺炎、后經內鏡逆行胰膽管造影術，創傷，藥物，感染，高鈣血癥，高三酰甘油血癥，腫瘤和自身免疫性疾病）。其中，某些藥物（四環素、大環內酯類抗生素，異煙肼，甲硝唑，丙泊酚，血管緊張素轉換酶抑制劑）引起急性胰腺炎的發生率達到0.1% ～ 2.0%［14］。四環素類藥物包括四環素、米諾環素、土霉素、多西環素已經有引起急性胰腺炎的報道。四環素類藥物能引起藥源性胰腺炎［15-16］，雖然四環素類藥物引起急性胰腺炎機制尚未清楚，但至少已經有3種不同機制的假設，包括：四環素類相似的機制引起急性胰腺炎。目前，四環素類藥物的發病機制主要有以下3種不同的理論：①產生有毒代謝物；②高三酰甘油血癥；③膽汁濃度高。

Steinberg WM［17］認為一種不明有毒代謝產物的不斷產生可能為四環素類藥物誘發胰腺炎的原因。Elmore MF等［18］認為四環素類藥物通過抑制肝細胞內30S核糖體亞基在mRNA中的翻譯轉錄抑制蛋白的合成，促進有缺陷的蛋白質不斷積累造成堵塞，進而抑制三酰甘油的釋放，誘導的高三酰甘油血癥引起胰腺炎。Gilson M等［9］認為膽汁中高濃度的四環素類藥物可能為導致胰腺炎發生的原因。米諾環素在人體內藥代動力學特征的研究證明，給予200 mg負荷劑量，100 mg維持劑量的米諾環素中觀察到，膽汁中米諾環素的藥物濃度為血液中的10倍以上［19］。Gotfried MH等［20］對替加環素的藥代動力學研究顯示，患者單次給予替加環素100 mg后，膽汁中的藥物濃度與在血清中濃度之比為39∶1。

3　討論

替加環素剛剛被批準上市時，胰腺炎并沒有被藥品說明書列入替加環素的藥品不良反應，同時基于未曾公開的數據，替加環素誘導的胰腺炎的發病率約為0.1% ～ 1%［9］。然而這項數據與替加環素的Ⅳ期臨床試驗結果是不一致的。在替加環素Ⅲ期臨床試驗階段中發現，替加環素引起淀粉酶升高的發生率為3.1%，腹痛癥狀的發生率為4.5%，均高于對照組1.1%與2.5%［21-24］。盡管目前所公開的替加環素引起急性胰腺炎或引起血清淀粉酶和脂肪酶異常的個案例數缺乏大樣本數據的支持，但制造商（惠氏公司）于2009年7月更新產品的說明書，將急性胰腺炎作為上市后的不良事件之一［25］。

急性胰腺炎病程中淀粉酶及脂肪酶水平一般均升高。血清脂肪酶升高持續時間可能稍長于淀粉酶。由表1的數據可知，9例患者的淀粉酶的濃度范圍超過正常值3～ 14倍，脂肪酶的濃度范圍超過正常值3～ 26倍。但淀粉酶和（或）脂肪酶升高的程度與急性胰腺炎的輕重并不直接相關。由表1的數據可知：Lipshitz J等［10］報道的病人血清脂肪酶和淀粉酶分別高達806 UI/L，1 406 UI/L，患者癥狀腹部疼痛伴惡心嘔吐，CT僅提示：十二指腸輕度炎癥和左后腹腔少量積液。Mascarello M等［12］報道的病人血清脂肪酶和淀粉酶為 382 UI/L，312 UI/L，患者癥狀為急性重度上腹部疼痛伴隨惡心、嘔吐，CT提示：重癥胰腺炎（胰腺及胰周脂肪炎癥，40%胰腺、胰周壞死和積液滯留。Balthazar分級：E級，CTSI：7分）。同時由表1和表2可知，9例患者的血清脂肪酶和淀粉酶恢復正常的時間和淀粉酶及脂肪酶升高的水平也并不直接相關。

四環素誘導急性胰腺炎與潛在的肝臟疾病是密切相關的［26-27］，對于過往沒有肝臟疾病病史并使用四環素抗感染治療的病人，引起急性胰腺炎的時間多數需要達到4個月到2年的時間，平均每日總劑量為1 083～ 1 353 mg/d。然而，對那些存在嚴重肝功能障礙的患者，四環素引起急性胰腺炎所需時間僅為8～ 17天，平均每日總劑量為1 500～ 4 000 mg/d［28］，患者癥狀及淀粉酶、脂肪酶恢復的時間約為13～ 21天。由表2的數據可知，9例替加環素引起急性胰腺炎的患者均沒有肝臟疾病病史，大部分患者開始使用替加環素約7～ 14天引起急性胰腺炎，逐漸出現腹痛、惡心、嘔吐等癥狀，平均每日總劑量為107～150 mg，患者的腹痛、惡心、嘔吐等臨床癥狀在停用替加環素5～ 6天消除，血清脂肪酶、淀粉酶恢復的時間為7～ 12天。本文9例患者替加環素的用法用量均符合說明書規定，說明替加環素引起急性胰腺炎與用藥情況無顯著關聯。對于無肝臟疾病史的患者，替加環素引起的胰腺炎比四環素誘導更加快速，同時，停藥后，患者癥狀的消除及血清脂肪酶、淀粉酶恢復的時間比四環素要快。

4　結語

本文回顧性分析了2005-2013年PubMed數據庫關于替加環素引起急性胰腺炎的病例報道，目前，替加環素引起的急性胰腺炎是一種罕見的現象，替加環素引起的急性胰腺炎的9例病例報道中，患者平均發病時間大約為10天?，F階段沒有更靈敏的鑒別方法來預防替加環素的這種不良反應。制造商（惠氏公司）不推薦血清淀粉酶和脂肪酶的常規監測。然而，如果在替加環素治療過程中，臨床表現疑似急性胰腺炎，應高度警惕腹部疼痛的癥狀和嚴密監測血清淀粉酶和脂肪酶濃度水平。由于替加環素的這種潛在嚴重不良反應，應進一步強調臨床需要謹慎使用替加環素，因為與有著同樣療效的抗感染藥物相比，替加環素引起的相關不良事件有著顯著的高風險因素。未來應更多地關注替加環素導致急性胰腺炎的機制及替加環素引起急性胰腺炎是否與四環素類藥物存在交叉反應的可能。

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doi：10.3969/j.issn.1672-5433.2016.02.012

收稿日期：（2015-11-02）

作者簡介：周艷玲，女，主管藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：89570353@qq.com

Acute Pancreatitis Related to Tigecycline:Analysis of Foreign Literatures

Zhou Yanling（Department of Pharmacy，The Third People’s Hospital，Guangxi Yulin 537000，China）

ABSTRACTObjective:To investigate the clinical features，cause and possible measure for treatment of acute pancreatitis related to tigecycline.Methods:Using”Tigecycline”and“Pancreatitis”as keywords，PubMed data were retrieved and the case repots of pancreatitis induced by tigecycline published in foreign literatures from 2005 to 2013 were collected，in which the baseline characteristics，drug use，clinical features，medication association，therapy and prognosis of patients with acute pancretitis were analyzed.Results:A total of 9 cases of acute pancreatitis induced by tigecycline were collected.The patients included 5 male，3 female and one of unknown gender.Both acute pancreatic enzyme elevation and symptoms occurred 7～14 d after administration with tigecycline，while the of symptoms disappeared about 5～6 d，and acute pancreatic enzyme recovered to the normal level 7～ 12 d，after withdrawal of the drug.The average total daily dose of tigecycline was 107～150 mg. After withdrawal of the drug and symptomatic treatment，all the 9 cases were improved.The mechanism of acute pancreatitis caused by tigecyclins remains unclear.However，because of the structural similarity between tigecycline and tetracycline，the mechanism of tigecycline in induction of acute pancreatitis might be similar to that of tetracycline.Conclusion:In the course of treatment with tigecline，if the clinical manifestation of suspected acute pancreatitis appeared，care should be taken to the symptom of abdominal pain，and the serum amylase and lipase levels should be monitored strictly.Once acute pancreatitis occurs，the drug should be withdrawn immediately，and symptomatic treatment，such as fasting，fluid resuscitation and acesodyne，should be adopted.

KEY WORDSTigecycline；Acute Pancreatitis；Tetracycline；Adverse Reaction