中藥治療糖尿病性骨質疏松療效與安全性的系統評價

吳宏梓 方洲 汪少波

克拉瑪依市中心醫院骨二科， 克拉瑪依 834000

糖尿病性骨質疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)是指糖尿病并發骨量減少，骨組織顯微結構改變，骨小梁連接性降低，骨皮質變薄，骨骼脆性增加，容易引起骨折的疾病[1]。隨著糖尿病(diabetes mellitus，DM)發病率的逐年增高，DOP已嚴重影響糖尿病患者的生存質量[2]。有研究[3]報道糖尿病患者中，DOP的發病率占有相當的比重，發病率可達60%。許多流行病學資料證明，1型糖尿病患者與同年齡、同性別人群相比其骨質疏松的發生率明顯升高[4]。2型糖尿病患者并發骨質疏松的早期診斷較困難，且發生率高、易被忽略，后期易發生骨折并嚴重影響患者生活質量，防治骨質疏松對于糖尿病患者意義重大[5]。西醫治療一般采取給予鈣劑、性激素、雙膦酸鹽、降鈣素、氟化物等治療,但是西藥治療中仍然存在著藥物的不良反應、患者不耐受以及一些藥物療效的不確切等問題[6]。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1研究類型：隨機對照試驗(RCT)，文種不限。

1.1.2研究對象：納入標準：①符合1997年美國糖尿病協會(ADA)糖尿病診斷標準或WHO1998年糖尿病診斷標準的糖尿病患者；②符合1994年WHO骨質疏松癥的診斷標準或1999年中國老年學會骨質疏松診斷標準或劉忠厚[7]主編的《骨質疏松癥》中的診斷標準。

1.1.3干預措施：試驗干預涵蓋任何類型的中藥，包括中藥辨證論治復方、中成藥、中草藥等各類中藥劑型，以及中藥與西藥(鈣爾奇D片)聯合應用。對照干預為西藥(鈣爾奇D片)。

1.1.4結局指標： 主要測量指標: 骨鈣素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins, BGP)水平，雙能X線骨密度(bone mineral density，BMD)包括(股骨頸、粗隆、wards三角區、大轉子、髖骨和腰椎)。次要測量指標：不良反應。

1.1.5排除標準： ① 有嚴重肝腎和心臟疾病的患者; ② 合并有甲狀腺囊腫、甲亢、風濕病、卵巢摘除等影響骨代謝的骨質疏松癥患者；③ 未涉及隨機分組，缺乏對照組者。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of science、Cochrane圖書館、CNKI、VIP、CBM和萬方數據庫，中文數據庫檢索策略：糖尿病 AND 骨質疏松 AND(中醫藥 OR 中藥 OR 中醫)；外文數據庫檢索策略：diabetes AND osteoporosis AND (traditional medicine OR herbal-medicine traditional OR Chinese medicine)。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式, 并根據具體數據庫調整, 所有檢索策略通過多次預檢索后確定檢索時限均從建庫至2015年09月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻，用事先制定好的資料提取表提取信息，內容主要包括文題、出處、作者情況、試驗設計、研究對象、研究方法、干預措施、結局測量與評價、統計分析、復發情況、不良反應情況報告、結論推導等。

氣象檔案的特點之一是信息化，這種特點也導致檔案管理的信息不受到時間、空間和地域的限制，基本能夠實現資源的共享。這個特點具有一定的優點，即可以較少紙質檔案因為長期使用和翻閱而造成的損害，同時實現了工作效率的提升。可以建立專門的氣象檔案管理的網站實現氣象檔案管理的信息化。通過這個專門的網站對氣象檔案進行輸入、管理和分類，進而保證氣象檔案信息比較清楚直觀，想要進行資料查找的話直接搜索即可，比較簡單和方便快捷，同時氣象檔案的收發和歸檔不是獨立的存在，這樣也比較方便工作的順利進行。氣息管理的信息化也在一定程度上提升了服務水平和決策的能力。

1.4 偏倚風險評估

根據Cochrane協作網系統評價員手冊5. 0版中RCT的偏倚風險評估方法對納入的研究進行嚴格評價，評價條目共6條，包括隨機分配方法，結局指標的基線情況，分配隱藏的實施情況，是否采用了盲法，結果數據的完整性，選擇性報告結局及其他方面的偏倚。針對每一個條目做出是(Yes)、否(No)、不清楚(Unclear)的判斷。偏倚風險評估由2位評價員獨立完成并相互核對，如有分歧，則通過討論由第3位評價員協助解決。

1.5 統計分析

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)及其95%CI，計量資料采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)及其95%CI表示。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。當各研究結果間有統計學同質性(P≥0.1，I2<50%)時，采用固定效應模型進行Meta分析；如各研究結果間存在統計學異質性(P<0.1，I2>50%)，分析其異質性來源，若兩個研究組之間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行Meta分析。如各研究結果間異質性過大，則行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻518篇。通過閱讀文題、摘要及全文，排除不符合納入標準的文獻506篇，最終納入8個RCT，共698例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果Fig.1 Literature screening process and results

2.2 納入研究的基本特征

納入的8個RCT均為單中心研究，研究地點均在中國。納入人群均為成人，療程在12～24周不等。其中，在糖尿病納入標準方面,7個研究[8-14]采用1999年WHO標準,1個研究[15]采用1997年標準；在骨質疏松癥納入標準方面,2個研究[9,15]采用劉氏7骨質疏松癥的診斷標準，3個研究[8,12,14]應用

WHO骨質疏松癥的診斷標準，3個研究[10,11,13]應用中國老年學會骨質疏松診斷標準。納入研究的其他基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of included trials

所有研究對象無論干預組或對照組均在基礎降糖的措施下進行該研究，根據試驗組和對照組干預措施的不同，進行亞組分析：中藥與西藥比較(1篇)、中西藥聯合與西藥比較(7篇)。

2.3 納入研究的偏倚風險評估

僅3個研究[10-12]報道了具體隨機方法，所有研究均未提及分配隱藏，1個研究[10]報道實施了測量者單盲，詳見表2。

表2 文獻偏倚風險評估Table 2 Literature bias risk assessment

2.4 Meta分析結果

2.4.1中西藥聯合組與西藥組比較結果分析

(1)對骨鈣素的影響 納入文獻有4篇[9-11,15]報道了中西藥聯合對骨鈣素的影響。納入病例有240例，中西藥聯合組120例，對照組120例。各研究間的異質性檢驗有統計學意義(P<0.00001，I2=90%)，故采用隨機效應模型進行meta分析。結果顯示兩組差異有統計學意義[MD=0.90，95%CI(0.22，1.57)]，見圖2。

圖2 中西藥聯合對骨鈣素的影響Fig.2 The effects ofintegraked traditional Chinese and western medicine on BGP

圖3 中西藥聯合對腰椎骨密度的影響Fig.3 The effects ofintegraked traditional Chinese and western medicine on lumbar vertebrae’s BMD

(2)對腰椎骨密度的影響

納入文獻中有6篇[9-13,15]報道了中西藥聯合對腰椎骨密度的影響。納入病例有456例，中西藥聯合組233例，對照組223例。各研究間存在統計學異質性(P<0.00001，I2=89%)，考慮無臨床異質性，故采用隨機效應模型進行meta分析。結果顯示中西藥聯合對糖尿病并發骨質疏松患者的腰椎骨密度有升高作用，差異有統計學意義[MD=0.02，95%CI(0.02，0.03)]，見圖3。

(3)對股骨頸骨密度的影響

納入文獻有4篇[9-11,13]報道了中西藥聯合對股骨頸骨密度的影響。納入文獻有276例，中西藥聯合組143例，對照組133例。各研究間存在統計學異質性(P=0.04，I2=65%)，考慮無臨床異質性，故采用隨機效應模型進行meta分析。結果顯示中西藥聯合對糖尿病并發骨質疏松患者股骨頸骨密度有提高作用，差異有統計學意義[MD=0.03，95%CI(0.00，0.06)]，見圖4。

圖4 中西藥聯合對股骨頸骨密度的影響Fig.4 The effects ofintegraked traditional Chinese and western medicine on femoral neck’s BMD

(4)對ward’s三角區骨密度的影響

納入文獻有2篇[10,14]報道了中西藥聯合對ward’s三角區骨密度的影響。納入病例有242例，中醫藥組123例，對照組119例。各研究間的異質性檢驗無異質性(P=0.86，I2=0%)。故采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示中西藥聯合對糖尿病性骨質疏松患者ward’s三角區骨密度有增加作用，差異有統計學意義[MD=0.03，95%CI(0.01，0.05)]，見圖5。

圖5 中西藥聯合對ward’s三角區骨密度的影響Fig.5 The effects ofintegraked traditional Chinese and western medicine on ward’s triangle’s BMD

2.4.2中藥組與西藥組比較結果分析

該亞組只有一篇研究[8]，納入觀察指標為腰椎BMD。根據統計學方法分析治療前后數據，得出在提高BMD方面：中西藥聯合組與西藥組之間無統計學意義，中藥組和西藥組本身治療前后有統計學意義，如表3。

表3 中藥組和西藥組治療前后的腰椎BMD比較Table 3 Comparison of lumbar vertebrae’s BMD before and after treatment of traditional Chinese medicine and western medicine

2.4.3不良反應

根據干預措施不同分為中西藥聯合組與西藥組、中藥組與西藥組兩個亞組。3篇研究[10,11,13]報道了不良反應，所有研究均無引起嚴重不良反應的報道。所有研究報道的輕微不良反應，如惡心等，患者均可忍受，且停藥后無需治療即消失。因部分文獻未報道發生不良反應事件的具體人數，故無法計算總不良反應發生率。

3 討論

3.1 中西藥治療糖尿病性骨質疏松癥概述

中醫藥治療糖尿病性骨質疏松歷史悠久，朱麗華等[16]闡述將本病歸于“消渴”“骨痿”范疇，并在此認識基礎上將本病病機分為腎精虧虛、胃強脾弱、肝郁和血凝。現代研究表明本病機制多與長期高血糖引起的下丘腦-垂體-靶腺軸分泌異常有關。國外研究[17,18]證實本病與性激素的異常有關，故在對DOP的治療方面，現代醫學主要以控制血糖為前提和補充鈣劑和維生素D為治療原則[19]，結合激素類藥物調節[20]。但隨著中醫藥療效的優勢不斷報道，如邵敏[21]等報道補腎中藥能提高DOP患者的骨礦含量及骨密度；賈紅蔚等[22]報道骨碎補具有與性激素一樣的療效，目前對DOP的治療已逐漸趨于多元化，多在嚴格控制血糖基礎上采用中西醫結合方法取得了顯著療效[23]，如呂維名等[24]報道復方地龍片與西醫結合治療在改善骨痛、緩解神經肌肉疼痛方面有顯著效果。

3.2 本系統評價的結論及納入研究的局限性

本系統評價結果顯示，與單獨應用西藥(鈣爾奇D片)比較，中西藥聯合能更好的提高DOP患者的BGP水平(P=0.009)、腰椎BMD(P=0.02)、股骨頸BMD(P<0.00001)、Ward’s三角BMD(P=0.0009)；但單純中藥組的腰椎BMD與對照組相比無統計學意義。服用中藥湯劑可能會出現嘔吐、惡心等消化道癥狀，但對癥處理或停藥后可緩解，其安全性可以接受。權衡利弊，在臨床實踐中推薦結合病人實際情況給予中藥或中西藥結合治療治療。由于以下幾個方面的原因，現有的證據尚不能對中西藥聯合治療糖尿病性骨質疏松的確切療效得出肯定的結論。在廣泛推薦應用于臨床之前，還需要更多的證據支持。

試驗的研究對象：納入的試驗對象的部分基線資料未按統一數據形式交待，同質性差，且4個meta分析中有3個采用了隨機模型，可能會影響證據結果的應用推廣；中藥聯合西藥治療的干預措施因其包含了西藥治療的部分，因此會增加假陽性結果的可能[25]；另外，診斷標準不統一造成的選擇性偏倚可能影響Meta分析的結果。

試驗的偏倚風險評估：當前所能獲得的中藥治療DOP的隨機對照實驗和臨床對照試驗均在國內進行，數量較少，缺乏大樣本多中心的研究且存在一定的偏倚風險。無文獻描述隨機分組方法，亦無文獻提及隨機分配方案的隱藏以及盲法的應用。同時由于納入研究數量有限、隨訪時間不完全一致存在文獻偏倚風險，影響了本系統評價的證據強度。

試驗的干預措施：納入的文獻的干預措施主要為自擬中藥復方湯劑加減和中成藥，治療干預措施形式多樣，而本系統評價將各種類型的中藥視為一類療法合并分析，只能看到總體的療效趨勢，但不能得出肯定或否定的結論；此外，8篇文獻均未報道試驗對象對干預措施的依從性，而依從性高低與治療效果的好壞有直接的聯系[26]，因此研究結果的推論受到一定限制。

3.3 相關研究的建議

近年來，國內開展的中藥或中西藥聯合治療糖尿病性骨質疏松的臨床試驗數量逐漸增多，但試驗的方法學質量仍有待提高。建議今后的研究在設計時注重分配序列的隨機性和隨機方案的隱藏，盡可能地應用盲法與安慰劑對照，詳細報告試驗中病例的失訪情況；采用公用、權威的診斷標準納入試驗對象，并按照該標準確定結局測量指標。其中對于臨床癥狀改善的評價，盡量避免使用主觀的復合結局評分指標和自擬療效評價標準；調查藥物的不良事件應當采用標準化監測或有效的患者自我報告系統。臨床試驗的報告應按照最新的CONSORT標準[27]進行，提高試驗的質量和研究結果的真實度。