中老年2型糖尿病患者骨密度與尿酸、胰島素抵抗關系的研究

劉詠萍 趙娜 李玉姝 單忠艷 滕衛平

中國醫科大學附屬第一醫院內分泌科，沈陽 110001

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)：是一種骨量減少和骨組織微結構破壞，以致骨的脆性增高，易于發生骨折的一種全身性骨骼疾病。隨著2型糖尿病(T2DM)患病率增加，中老年T2DM合并OP的患病率也日益升高。T2DM患者骨密度水平受多種因素影響，包括年齡、性別、吸煙狀態、季節、運動、營養狀態、性激素水平等。已有研究證實，在老年男性人群中，高尿酸水平與骨質疏松癥和骨折的低發生率相關[1-2]，絕經后女性尿酸水平也可能與骨質疏松癥的發生有關[7]，而對中老年T2DM患者尿酸及胰島素抵抗等代謝指標與骨密度(BMD)及骨代謝指標關系的研究卻很少。本研究通過觀察中老年T2DM患者各代謝指標、BMD及骨代謝轉換指標，旨在探討中老年2型糖尿病患者血尿酸、胰島素抵抗與BMD及骨代謝指標之間的關系。

1 對象和方法

1.1 研究對象

(1)納入標準：根據1999年世界衛生組織(WHO)的診斷標準，確診為2型糖尿病的患者。(2)排除標準：糖尿病急性并發癥、肝腎功能損傷、甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、惡性腫瘤及自身免疫性疾病，近期感染、手術、創傷等應激狀態，服用糖皮質激素、雌激素、鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽等影響骨代謝的藥物者。

本研究入選了2014年4月至2014年12月于我院內分泌科住院的中老年2型糖尿病患者152例的臨床資料，男性68例，平均年齡為(60.57±6.94)歲，體重指數(BMI)為(25.36±2.64)kg/m2，糖尿病病程(9.81±6.76)年；絕經后女性84例，平均年齡為(62.23±6.95)歲，BMI為(25.55±3.76)kg/m2，糖尿病病程為(9.02±6.09)年。

1.2 方法

所有患者由均用校正后的工具測定身高(cm)、體重(kg)，計算(BMI)，BMI=體重(kg)/身高2(m2)。所有患者均采清晨空腹靜脈血，于本院檢驗科測定糖化血紅蛋白(HbA1C%)、空腹血糖(FBG)、餐后血糖、空腹胰島素(FINS)、餐后胰島素、空腹C肽、餐后C肽、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、血尿酸(UA)、血肌酐(Cr)、血清堿性磷酸酶(ALP)、血鈣、血磷、1,25-OH維生素D3、骨鈣素(OC)、甲旁素(PTH)、1型膠原羧基端肽β特殊系列(β-CTX)、總1型膠原氨基端延長肽(PINP)等生化指標。用穩態模型評估患者胰島素抵抗指數(HOMA-IR)和胰島β細胞功能(HOMA-β)。HOMA-IR=FBG×FINS/22.5，HOMA-β(%)=FINS×20/(FBG-3.5)，其中FBG的單位為mmol/L，FINS的單位為mIU/L。采用Lunar雙能X線骨密度儀測定髖關節(包括股骨頸、股骨粗隆、粗隆間)、Ward’s區及腰椎(L1-L4)骨密度。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 臨床資料組間比較

中老年男性2型糖尿病患者血尿酸、血肌酐、VitD3及股骨頸、大粗隆、粗隆間、ward’s區及L1-4各部位骨密度均明顯高于絕經后女性(P<0.01)；而LDL-C、TC、ALP、血磷、骨鈣素(OC)、1型膠原羧基端肽β特殊系列(β-CTX)、總1型膠原氨基端延長肽(PINP)等明顯低于絕經后女性(P<0.01)。中老年男性T2 DM患者中骨量異常發生率(32.9%)明顯低于絕經后女性組(63.1%，P<0.01)。HOMA-IR(P=0.289)、HOMA-β(P=0.984)兩組相比未見明顯差異，如表1。

2.2 Pearson相關分析

中老年男性T2DM患者尿酸與股骨頸BMD(r=0.310,P<0.05)、股骨粗隆BMD(r=0.275,P<0.05)、L3部位BMD(r=0.258,P<0.05)呈正相關，與β-CTX呈負相關(r=-0.389,P<0.01)，與PINP無明顯相關；HOMA-IR與各部位BMD未見明顯相關。絕經后女性組尿酸與股骨頸BMD(r=0.268,P<0.05)、股骨粗隆BMD(r=0.198,P<0.01)、粗隆間BMD(r=0.253,P<0.05)、髖關節BMD(r=0.368,P<0.01)、Ward’s三角BMD(r=0.280,P<0.05)、L3BMD(r=0.249,P<0.05)、L4BMD(r=0.220,P<0.05)呈正相關，與β-CTX、PINP無明顯相關；HOMA-IR與股骨頸BMD(r=0.275,P<0.05)、股骨粗隆BMD(r=0.340,P<0.01)、髖關節BMD(r=0.30,P<0.01)、Ward’s三角BMD(r=0.286,P<0.01)、L2BMD(r=0.286,P<0.01)L3BMD(r=0.327,P<0.01)、L4BMD(r=0.336,P<0.01)、腰椎BMD(r=0.305,P<0.01)呈正相關，而與β-CTX、PINP未見相關。

表1 一般資料及輔助檢查結果的組間比較Table 1 Comparison of general information and examination results among the groups

2.3 多元逐步回歸分析

以各關節BMD為因變量，以年齡、BMI、糖尿病病史、HbA1C、空腹血糖、空腹胰島素、空腹C肽、胰島素抵抗指數、胰島β細胞功能、尿微量白蛋白、LDL-C、TG、HDL-C、TC、Cr、尿酸、血鈣、血磷、ALP為自變量，多元逐步回歸結果顯示男性組尿酸(b’=0.001,P<0.01)、血鈣水平與L3BMD有相關性，回歸方程為：Y=2.572+0.001X1-0.791X2(其中X1為尿酸，X2為血鈣)；尿酸(b’=-1.316,P<0.01)、空腹血糖、血鈣與β-CTX有相關性，回歸方程為：Y=-1657.547-1.316X1+19.916X2+1004.136X3(其中X1為尿酸，X2為空腹血糖，X3為血鈣)。女性組HOMA-IR(b’=0.016,P<0.001)、ALP、年齡、空腹血糖與髖關節BMD有相關性，回歸方程為：Y=1.544+0.016X1-0.002X2-0.008X3-0.012X4(其中X1為胰島素抵抗指數，X2為ALP，X3為年齡，X4為空腹血糖)；HOMA-IR(b’=0.016,P<0.01)、年齡、ALP、TG是與Ward’s三角BMD有相關性，回歸方程為：Y=1.409+0.016X1-0.012X2-0.002X3-0.031X4(其中X1為HOMA-IR，X2為年齡，X3為ALP，X4為TG)；HOMA-IR(b’=0.016,P<0.01)與腰椎BMD有相關性，回歸方程為:Y=0.845+0.016X(X為HOMA-IR)。

3 討論

中老年人群2型糖尿病與骨質疏松密切相關[14]，隨著糖尿病患病率的升高，糖尿病合并骨質疏松的患病率也逐漸升高，并成為中老年致傷、致殘的主要原因。1型糖尿病患者峰值骨量降低，骨質疏松和骨折風險均明顯升高已經得到證實[3]，但對2型糖尿病患者的骨代謝情況的研究結果不一，不同的研究發現T2DM患者骨密度可能升高、降低或無明顯變化[4-6]。目前T2DM患者骨密度情況及其機制尚存在爭議。

糖尿病作為一種全身代謝性疾病，常伴有血脂、尿酸等代謝異常，糖脂代謝水平在T2DM的骨代謝過程中具有重要地位。既往研究發現，在絕經后女性中，血尿酸是骨密度的保護因素。尿酸作為一種抗氧化因子，可以抑制破骨細胞數量，降低破骨細胞前體活性氧的產生，減弱氧化應激對骨代謝的不利影響，降低骨轉換率[7]。對老年男性的橫斷面研究發現，尿酸在正常高值的老年男性各部位骨密度水平均高于尿酸水平處于正常低值者[1]。而對于2型糖尿病患者的尿酸與骨密度的關系卻依然沒有足夠的臨床證據。Dennison等[14]觀察到新診斷的老年T2DM患者BMD水平明顯高于糖代謝正常人群，且其BMD與胰島素抵抗水平呈明顯正相關，這種關系在女性人群中更為顯著。Tsunoda等[17]人認為胰島素抵抗狀態或高胰島素血癥可使血清尿酸水平增加。本研究對中老年2型糖尿病患者的臨床資料進行分析發現，男性患者較絕經后女性患者相比，骨密度高，尿酸水平高，骨吸收指標即1型膠原羧基端肽β特殊系列(β-CTX)、骨形成指標即總1型膠原氨基端延長肽(PINP)水平低于絕經后女性組，即股轉換率低于絕經后女性組。男性、女性各部位骨密度值均與尿酸水平呈正比，尿酸水平是男性各部位骨密度的獨立影響因素，HOMA-IR是絕經后女性各部位骨密度的獨立影響因素。與非糖尿病人群的研究結果相似[8-9]，其可能機制為，尿酸是重要的內源性抗氧化因子，能夠清除超氧陰離子、羥基自由基等，并阻斷強氧化劑形成[6, 10]，而氧化應激則是抑制成骨細胞活性及骨形成的重要因素[5]，以往[11]的觀察研究顯示，抗氧化因子水平如維生素C、維生素E、超氧化物歧化酶等的水平與骨量存在明顯的相關，高水平尿酸可預防帕金森綜合征的研究證實了這一點[12-13]。其次，我們發現中老年2型糖尿病患者，尤其是絕經后女性患者中胰島素抵抗指數與各關節BMD呈明顯正相關，這與以往[14-15]研究結果一致。我們推測，與代謝有關的因素，如胰島素抵抗水平等可能參與尿酸的代謝及清除。Niskanen L等人的研究[16]證明，高尿酸血癥患者胰島素水平明顯升高，且存在胰島素抵抗，空腹C-肽水平是2型糖尿病合并高尿酸血癥的獨立危險因素。此外，高胰島素水平會影響腎小管功能，高胰島素水平促進腎小管對尿酸重吸收[17]。而2型糖尿病患者胰島素水平及胰島素抵抗指數對骨密度的影響已得到證實[14]，這種影響在絕經后女性更為明顯[18-19]。第三，已有研究表明[20]，尿酸水平與血管內皮細胞功能障礙存在明顯相關，尿酸可引起細胞線粒體功能異常，減少細胞內ATP生成，導致內皮功能障礙，從而影響骨的供血情況，使骨轉換率明顯降低。本研究結果中尿酸水平與PINP、β-CTX呈明顯負相關與其一致。

本研究尚存在一些不足之處：1、本研究為橫斷面的回顧性研究，未納入健康人群作為對照組，無法說明在中老年2型糖尿病人群與正常中老年人群中尿酸對骨密度影響有無差異。2、沒有考慮患者使用降糖藥物、胰島素等治療方案，無法除外治療方案的不同對骨密度的影響有無差異。3、沒有進一步隨訪研究，觀察其骨折情況，分析尿酸對骨密度及骨折危險度的遠期影響。因此，還需進一步研究，更加全面的闡述尿酸水平及胰島素抵抗狀態對中老年2型糖尿病患者骨密度的影響及其可能機制。

綜上所述，中老年2型糖尿病患者尿酸水平維持正常高值，可降低其骨質疏松發生率，對于絕經后女性患者，高胰島素水平在短期內可增強這種作用。因此，在控制糖脂等代謝指標的基礎上，尿酸水平控制在正常高值可能降低或延緩骨質疏松的發生發展。