雙膦酸鹽治療骨質疏松癥時每日補充維生素D 800～1200 IU是否足夠?

李毅中 郭良瑞 蔡思清 顏麗笙 莊華烽 王培文

1. 福建醫科大學附屬第二醫院骨科，泉州 362000 2. 福建醫科大學附屬第二醫院放射科，泉州 362000

骨質疏松癥是常見于老年人特別是絕經后婦女的疾病,隨著社會老齡化,骨質疏松癥發病率升高,骨質疏松癥的嚴重后果就是引起骨折如髖部骨折和椎體骨折等,降低患者生活質量和增加死亡率[1,2]。雙膦酸鹽是治療骨質疏松癥的一線藥物，可以有效降低骨折率和死亡率[3]。在給予雙膦酸鹽的同時補充維生素D是必須的，維生素D對腸道鈣的吸收和骨骼健康十分重要，許多研究發現患者的血清25羥維生素D(25OHD)水平與脆性骨折相關，并影響雙膦酸鹽的治療效果，那么在雙膦酸鹽治療時，每日補充800～1200 IU維生素D能否獲得理想的25OHD水平？我們對112例患者進行觀察，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2013年1月至2015年3月，我們將112例骨質疏松癥女性患者納入研究對象，納入條件：1. 年齡≥50歲, 2. 股骨頸或腰椎骨密度T值≤-2.5, 3. 原發性骨質疏松癥，4. 初次接受雙膦酸鹽等抗骨質疏松治療。年齡：50～81歲，平均64.8±8.5歲。雙膦酸鹽使用情況：阿倫膦酸鈉89例，唑來膦酸15例，利噻膦酸8例。根據普通維生素D補充劑量，分為800 IU組和1200 IU 組。在治療前和雙膦酸鹽治療16周時分別測量血清25OHD，觀察不同劑量維生素D補充對25OHD的提升作用，將25OHD≥30 ng/ml作為正常值和將25OHD≥33 ng/ml作為有利于雙膦酸鹽獲得最佳療效值，觀察不同劑量維生素D補充后二組患者25OHD≥30 ng/ml 和33 ng/ml的例數。

1.2 血清25OHD檢測

25OHD是目前公認的反映體內維生素D狀態的最好指標，在早晨10時前抽取患者空腹靜脈血3ml,采用ROCHE檢測儀器(儀器型號：Cobas e 601),試劑為ROCHE公司生產的Vitamin D Total，檢測方法是電化學發光法。

1.3 統計學方法

2 結果

112例患者治療前25OHD為4～41.65 ng/ml,平均24.26±7.98 ng/ml, 78.6%的患者25OHD<30 ng/ml; 治療16周時25OHD為9.9～57.32 ng/ml,平均32.04±8.12 ng/ml。補充維生素D 800 IU組治療前25OHD為26.16±8.06 ng/ml, 16周時提高到31.25±9.24 ng/ml, 提高5.08±8.35 ng/ml;1200 IU組治療前25OHD為22.48±7.55 ng/ml, 16周時提高到32.77±6.93 ng/ml,提高10.29±8.20 ng/ml(表1)。

表1 補充維生素D治療前后25OHD情況Table 1 25OHD level before and after vitamin D supplement

P1: 800 IU組治療前后比較。P2：1200 IU組治療前后比較p3: 治療后800 IU組與1200 IU組治療前后25OHD變化值比較

治療前后患者25OHD≥30 ng/ml 和33 ng/ml的情況：補充維生素D 800 IU組患者治療前25OHD≥30 ng/ml有15例(27.78%)，25OHD≥33 ng/ml有10例(18.52%)；16周時25OHD≥30 ng/ml有30例(55.56%)，25OHD≥33 ng/ml有21例(38.89%)，均較治療前顯著增多。補充維生素D 1200 IU組患者治療前25OHD≥30 ng/ml有9例(15.52%)，25OHD≥33 ng/ml有5例(8.62%)；16周時25OHD≥30 ng/ml有35例(60.34%)，25OHD≥33 ng/ml有27例(46.55%)，均較治療前非常顯著增多(表2)。

3 討論

維生素D對骨骼和肌肉的發育和功能是十分重要的，促進腸鈣的吸收，對骨骼健康，保持肌力，改善身體平衡穩定性和降低骨折風險有益。然而，維生素D不足是一個全球性問題，在絕經后婦女維生素D不足相當普遍，泰國為47%，馬來西亞49%，日本90%，韓國92%[4,5]。在我國北京89%的青少年女性維生素D不足，48%的老年人維生素D缺乏[6,7]。即使在我國亞熱帶海濱城市，冬春季節骨科患者維生素D3<30 ng/ml達93%[8]。維生素D狀況是影響維生素D補充劑量的因素之一，骨質疏松癥患者的25OHD水平如何呢？ Lip 等[9]報告對2606位絕經后骨質疏松癥的女性的維生素D水平的國際性流行病學調查結果，發現64% 25OHD<30 ng/ml。Gallacher等[10]報告在548例60歲以上髖部骨折患者中，97.8% 25OHD的水平<70 nmol/L,

表2 補充不同劑量維生素D治療前后25OHD≥30 ng/ml或33 ng/ml的患者例數比較Table 2 Comparison of patients with 25OHD≥30 ng/ml or 33 ng/ml before and after treatment in the different doses of vitamin D supplement

91.6%<50 nmol/L。Sakuma等[11]報告62%的髖部骨折患者25OHD<20 ng/ml，其中20%維生素D不足者存在繼發性甲狀旁腺激素升高。本組治療前有78.6%的患者25OHD<30 ng/ml。顯然多數骨質疏松患者存在維生素D不足或缺乏，補充維生素D是必須的。影響維生素D補充劑量的另一個因素是確定正常人血清25OHD水平， Dawson-Hughes B等[12]10位IOF工作組認為25OHD水平與降低跌倒和骨折率相關，預防跌倒需要25OHD在60 nmol/L (24 ng/ml)以上，降低非椎體骨折的平均25OHD的水平為66 nmol/L (26.4 ng/ml)，降低髖部骨折的25OHD的水平為74 nmol/L (29.6 ng/ml)或更高，因此血清25OHD的理想水平定為75 nmol/L(30 ng/ml)是合適的。雙膦酸鹽是目前治療骨質疏松癥的一線藥物，阿倫膦酸鈉、利噻膦酸、唑來膦酸廣泛在臨床使用，雙膦酸鹽治療達到最佳療效所需要的25OHD水平也影響到維生素D的補充劑量，許多研究發現患者的25OHD的水平影響雙膦酸鹽的療效，Adami S等[13]報告1515例絕經后女性在平均接受抗骨吸收藥物治療13個月后，25OHD≥20 ng/ml的患者腰椎骨密度提高2.3%，全髖骨密度提高1.88%，股骨頸骨密度提高0.93%，新發骨折率為8.8%；而25OH<20 ng/ml的患者腰椎骨密度降低0.54%，全髖骨密度僅提高0.13%，股骨頸骨密度降低1.13%，新發骨折率達12.3%。Ishijima M等[14]認為25OHD 25 ng/ml是有利于阿侖膦酸鈉提高骨密度的最低水平，在治療6個月后，25OHD< 25 ng/ml患者腰椎骨密度僅增加3.3%，而25OHD≥25 ng/ml患者腰椎骨密度增加6.8%。Carmel AS 等[15]認為25OHD≥33 ng/ml可以使雙膦酸鹽治療取得最佳療效，治療有效率提高4.5倍。因此血清25OHD≥30 ng/ml或33 ng/ml可能是維生素D的發揮最佳作用和獲得雙膦酸鹽最佳療效所需要的水平。各個防治骨質疏松的相關指南都強調補充維生素D的重要性，關于維生素D的補充劑量，中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會制定的原發性骨質疏松癥診治指南建議，老年人每日補充維生素D 400～800 IU, 在骨質疏松治療時，每日補充維生素D 800～1200 IU[16]。絕經后婦女骨質疏松癥診斷和處理的歐洲指南推薦50歲以上男女每日至少補充維生素D 800 IU[17]；美國骨質疏松基金會(National Osteoporosis Foundation, NOF)推薦50歲及以上人群每日補充維生素D 800～1000 IU[18];國際骨質疏松基金會(IOF)推薦老年人每日補充維生素D 800 IU, 對于肥胖人群、骨質疏松患者、已知維生素D吸收不良患者和具有高風險患維生素D不足或缺乏的人群推薦提升維生素D補充量到2000 IU[12]。那么在使用雙膦酸鹽治療時，每日補充800～1200 IU的維生素D能使患者達到血清25OHD≥30 ng/ml或33 ng/ml這個理想目標值嗎？Aarwal N等[19]報告絕經后健康女性每日補充維生素D1000 IU 3個月，僅能使22.2%女性的25OHD≥30 ng/ml。Talmar SA等[20]研究顯示每日補充維生素D 800 IU 3個月，可以使25OHD從46.9 ± 20.6 nmol/L 提高到71.4 ± 21.5 nmol/L，而每日補充維生素D劑量提高到 2000 IU， 3個月后25OHD 達到87.3 ± 27.0 nmol/L；但是要使所有個體25OHD≥75 nmol/L，對于25OHD>45 nmol/L的人，要每日補充維生素D 2800 IU, 對于25OHD<45 nmol/L的人，要每日補充維生素D 4000 IU。本研究顯示每日補充維生素D 800 IU, 連續16周，可提高25OHD 5.08±8.35 ng/ml,可使患者25OHD≥30 ng/ml的比例從治療前的27.78%提高到55.56%，25OHD≥33 ng/ml的比例從治療前18.52%提高到38.89%；每日補充維生素D 1200 IU，連續16周,可提高25OHD 10.29±8.20 ng/ml,可使患者25OHD≥30 ng/ml的比例從治療前15.52%提高到60.34%，25OHD≥33 ng/ml的比例從治療前8.62%提高到46.55%；每日補充1200 IU維生素D的效果顯著優于每日補充800 IU 維生素D。但是也發現盡管每日補充800 ～1200 IU 的維生素D，仍然有41.96%的患者25OHD<30 ng/ml和57.14%的患者25OHD<33 ng/ml，并不能達到理想的血清25OHD水平，因此在雙膦酸鹽治療骨質疏松癥時監測25OHD十分重要，維生素D補充劑量應采用個體化原則，對于血清25OHD水平未能達到理想目標值的患者，應考慮加大維生素D的補充量或補充活性維生素D，以確?；颊攉@得最大的療效。