IL-17A基因多態(tài)性與自身免疫性疾病易感性關(guān)系的Meta分析

郭 芳，譚詩云，羅和生，吳鵬波，舒泳翔，王明珠，張 國

1. 武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060； 2. 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科

IL-17A基因多態(tài)性與自身免疫性疾病易感性關(guān)系的Meta分析

郭 芳1，譚詩云1，羅和生1，吳鵬波1，舒泳翔1，王明珠1，張 國2

1. 武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060； 2. 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科

目的 探討IL-17A基因多態(tài)性與自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)易感性的關(guān)系。方法 計算機檢索數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)IL-17A基因多態(tài)性與AID易感性病例-對照研究，文獻相關(guān)數(shù)據(jù)進行Meta分析，以病例組與對照組IL-17A基因多態(tài)性不同位點各種基因模型的比值比(OR)及95%CI為效應(yīng)指標(biāo)，并根據(jù)研究病種進行亞組分析。結(jié)果 共14項研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)。Meta分析表明IL-17A rs2275913G/C多態(tài)性與AID易感性無明顯相關(guān)性[AAvsGG：OR=0.963，95%CI：0.862～1.076，P=0.508；GAvsGG：OR=0.913，95%CI：0.741～1.126，P=0.395；GA/AAvsGG：OR=0.960，95%CI：0.868～1.062，P=0.431；AAvsGG/GA：OR=1.015，95%CI：0.916～1.124，P=0.781]。亞組分析表明IL-17A rs2275913G/C多態(tài)性與炎性腸疾病易感性無明顯相關(guān)性。結(jié)論 IL-17A rs2275913G/C多態(tài)性與自身免疫性疾病無明顯相關(guān)性。

IL-17A；基因多態(tài)性；自身免疫性疾??；易感性；Meta分析

自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)是指機體在某些致病因子的作用下T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞活化紊亂時自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害引起的一組疾病。近年來，隨著人們生活節(jié)奏的加快，AID發(fā)病率明顯上升。目前AID尚無確切有效的治療藥物，傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑適時應(yīng)用雖然能夠有效控制病情，提高患者生存率,但長期使用會增加糖尿病和心血管疾病患病風(fēng)險等，AID嚴(yán)重時可影響患者生活質(zhì)量，甚或威脅生命。因而進一步了解AID發(fā)病機制以便找到更好的治療方法顯得尤為重要。AID發(fā)病機制極其復(fù)雜，現(xiàn)已明確AID發(fā)病與心理、感染、遺傳等因素密切相關(guān)[1]。隨著近年來基因檢測相關(guān)技術(shù)的快速發(fā)展，基因多態(tài)性已經(jīng)成為AID發(fā)病機制領(lǐng)域研究的一大熱點[2-4]。IL-17A在傳遞信息激活調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及炎癥反應(yīng)中起重要作用。鑒于IL-17A可能在AID中起作用,近年來IL-17A基因多態(tài)性與AID的易感性成為臨床及流行病學(xué)研究的焦點。但由于單個研究樣本量小和地區(qū)差異，導(dǎo)致各研究結(jié)論不一，為解決這些分歧，現(xiàn)對已發(fā)表的相關(guān)研究進行Meta分析，以明確IL-17A基因位點多態(tài)性與AID易感性。

1 資料與方法

1.1 文獻收集 計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed及中文數(shù)據(jù)庫CBM、CNKI、萬方、維普，檢索時間均為1990年6月-2014年9月。英文檢索式：“autoimmune disease or AID”和“mutation or variant or polymorphism”和“IL-17A”；中文檢索式：“自身免疫性疾病”和“基因多態(tài)性或突變”和“IL-17A”。文種限中、英文，手工檢索相關(guān)學(xué)術(shù)期刊。

1.2 文獻納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)涉及IL-17A多態(tài)性與AID易感性相關(guān)的文獻；(2)所有納入研究均為公開發(fā)表的病例對照或巢式病例對照；(3)全文發(fā)表；(4)文獻中數(shù)據(jù)完整，能直接或間接提供統(tǒng)計指標(biāo)OR及95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究未設(shè)立對照組；(2)具體數(shù)據(jù)描述不清；(3)重復(fù)報道；(4)AID相關(guān)的綜述及動物實驗。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價 由2位評價者獨立根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對檢索文獻進行篩選，若存在分歧通過討論達成一致。2位評閱人獨立完成對原始文獻信息收集。文獻信息：第一作者姓名、出版年份、國家、病例組和對照組基因型分布及其頻率。根據(jù)文獻對納入研究進行質(zhì)量評價[5]。質(zhì)量指標(biāo)包括：(1)樣本量是否充分；(2)病例診斷是否清楚；(3)病例組和對照組匹配情況；(4)對照組基因型分布是否符合H-W遺傳平衡定律；(5)基因檢測方法是否合理；(6)數(shù)據(jù)是否充分。以上6項，每滿足一項記為1分，其中總分≥3分者為質(zhì)量可靠。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 13.0軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗分析各研究結(jié)果間的異質(zhì)性；各研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗和P統(tǒng)計量，P<0.05提示各研究間存在異質(zhì)性，I2用來衡量異質(zhì)性大小程度，若各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性，合并采用固定效應(yīng)模型計算OR值；反之采用隨機效應(yīng)模型，合并效應(yīng)OR值，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。依次排除單個文獻進行敏感性分析，觀察合并效應(yīng)是否改變，Begger森林圖對稱性及Egger檢驗判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 根據(jù)中英文檢索式初檢出文獻126篇，經(jīng)閱讀文題和摘要初篩，排除不符合文獻80篇，進一步查找和閱讀全文復(fù)篩，排除文獻20篇，最終納入9篇文獻[6-14]。所有納入研究均為病例對照研究。納入研究的基本特征見表1。其中涉及AID包括潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、多發(fā)性硬化、彌漫性毒性甲狀腺腫、橋本氏甲狀腺炎、白塞病、視神經(jīng)脊髓炎、小柳原田病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力。涉及國家主要包括中國、韓國、日本、挪威。此外所有納入研究質(zhì)量評分大于6分，提示文獻質(zhì)量較好。

表1 納入文獻一般情況

Tab 1 The general data of included studies

作者疾病地區(qū)年份病例組GGGCCC對照組GGGCCCH-W平衡文獻質(zhì)量Nordang等[14]RA挪威20093964281143354611240.0799Kim等[10]BD韓國201252622781119590.2318Arisawa等[6]UC日本200834611696136160.3678Shu等[13]VKH中國20109020389114214840.3676Shu等[13]BD中國201011119556114214840.3676Kim等[12]CD韓國2011551024480119590.2517Kim等[12]UC韓國201190013642080119590.2517Wang等[11]NMO中國20111428103966260.9399Wang等[11]MS中國20112731113966260.9396Yan等[9]GD中國20121151624983101400.3405Yan等[9]HT中國2012571022383101400.3406Hayashi等[8]UC中國2013699835197230480.1066Zhang等[7]UC中國2013801335678134570.9696Zhang等[7]CD中國201323411978134570.9696

注：RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；BD：白塞?。籙C：潰瘍性結(jié)腸炎；VKH：小柳原田??；CD：克羅恩病；NMO：視神經(jīng)脊髓炎；MS：多發(fā)性硬化；GD：Graves??；HT：橋本甲狀腺炎。

2.2 Meta分析結(jié)果 IL-17A rs2275913G/C基因位點多態(tài)性與AID無明顯相關(guān)性(見圖1)。亞組分析表明rs2275913G/C多態(tài)性與炎性腸疾病易感性無明顯相關(guān)性(見表2)。

2.3 發(fā)表偏倚分析 如圖2所示，在總體人群中IL-17A rs2275913G/C位點4種基因模型Meta分析中，Begg’s漏斗圖及Egger’s檢驗提示僅發(fā)現(xiàn)IL-17A rs2275913G/C位點AAvsGG(P=0.009)模型和GAvsGG(P=0.007)分析時存在發(fā)表偏倚。

2.4 敏感性分析 依次單獨剔除1篇文獻后，以檢測結(jié)果的穩(wěn)定性。除IL-17A rs2275913G/C位點AA/GAvsGG模型在剔除Shu等[13]關(guān)于白塞病研究后結(jié)果改變。其他Meta分析結(jié)果未見明顯改變，提示Meta分析結(jié)果相對穩(wěn)定(見圖3)。

表2 亞組分析結(jié)果

Tab 2 Results of subgroups analysis

parameterNO關(guān)聯(lián)性檢驗OR(95%CI)Z值P值異質(zhì)性檢驗χ2值I2(%)P值Egger’stestAID AAvs.GG150.963(0.862～1.076)0.660.50816.9417.30.2590.287 GAvs.GG150.913(0.741～1.126)0.850.395103.1886.40.0000.927 GA/AAvs.GG150.960(0.868～1.062)0.790.43130.8654.60.0060.481 AAvs.GG/GA151.015(0.916～1.124)0.280.78118.4123.90.1890.858IBD AAvs.GG50.992(0.814～1.209)0.080.9377.7748.50.100.192 GAvs.GG50.761(0.388～1.490)0.800.42584.5895.30.000.537 GA/AAvs.GG50.912(0.675～1.230)0.610.54523.9683.30.000.208 AAvs.GG/GA51.176(0.980～1.411)1.740.0814.449.80.350.884

圖1 IL-17A rs2275913G/C多態(tài)性與AID易感性關(guān)系的Meta分析(AAvsGG森林圖)

Fig 1 Association between IL-17A gene polymorphism and susceptibility of autoimmune disease: a Meta-analysis (The forest plot of AAvsGG)

3 討論

Th17細(xì)胞是近年發(fā)現(xiàn)的新型細(xì)胞，現(xiàn)已證實Th17在變態(tài)反應(yīng)性疾病及某些AID中發(fā)揮著重要作

用[15]。Th17細(xì)胞主要分泌包括IL-17在內(nèi)的眾多細(xì)胞因子。在AID中，Th17主要通過分泌IL17-F、IL-17A誘導(dǎo)多種炎癥因子和炎癥趨化因子的表達，進而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)在AID發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用[16-17]。近年來隨著人們生活節(jié)奏加快，社會壓力加大，AID發(fā)病率大大上升。AID的研究逐漸成為醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)注的一個熱點。目前傳統(tǒng)AID治療方式副作用較大，限制其廣泛而持久應(yīng)用，而生物制劑價格昂貴且安全性有待進一步論證。一般而言，AID病情較輕，進展緩慢，然而少數(shù)患者可在病情持續(xù)存在后進展成威脅生命的疾病。因而明確AID的發(fā)病機制，以期找到AID的治療的切入點和拓寬藥物開發(fā)思路。

目前，國內(nèi)外很多研究證實IL-17A基因多態(tài)性與AID發(fā)病密切相關(guān)，本文通過Meta分析顯示IL-17A多態(tài)性與AID易感性無明顯相關(guān)性。Meta分析異質(zhì)性檢驗顯示IL-17A各位點的研究異質(zhì)性較大，異質(zhì)性的產(chǎn)生原因較多，其中同種基因某位點多態(tài)性與不同疾病關(guān)聯(lián)性分析是研究異質(zhì)性的重要來源之一；理論上可以通過根據(jù)不同疾病進行亞組分析研究間存在的異質(zhì)性進行合理解釋和分析，但考慮每種AID與某位點多態(tài)性病例-對照數(shù)量有限，亞組分析不予以考慮。發(fā)表偏倚是影響Meta分析結(jié)果的一個可靠性因素，本文分析未見任何發(fā)表偏倚存在。敏感性分析也提示Meta分析結(jié)果相對穩(wěn)定。分析結(jié)果表明該Meta分析結(jié)果相對較為可靠。

圖2 AA vs GG(A)及GA vs GG(B)發(fā)表偏倚

圖3 AA vs GG(A)及GA vs GG(B)敏感性分析

本研究通過Meta分析解決單個研究樣本量小和地區(qū)差異等問題，但也存在以下不足：(1)本Meta分析只檢索了國內(nèi)外幾個代表性數(shù)據(jù)庫，檢索語言僅為中文和英文，且只限于公開發(fā)表的文獻，影響了納入研究的全面性；(2)納入研究的人群主要分布在中國、韓國、日本等亞洲國家，僅少數(shù)研究還涉及到波蘭、挪威歐洲國家，因而研究很大程度上代表的是IL-17A多態(tài)性對亞洲人群AID易感性的影響；(3)飲食和社會環(huán)境是影響AID易感性的重要因素，本文納入病例-健康對照組的研究往往忽略上述因素。因此，由于存在以上局限性，為進一步明確IL-17A多態(tài)性與AID易感性的內(nèi)在聯(lián)系，尚需開展更多樣本量更大、設(shè)計更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯俊?/p>

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(責(zé)任編輯：馬 軍)

Association between IL-17A gene polymorphism and susceptibility of autoimmune disease: a Meta-analysis

GUO Fang1, TAN Shiyun1, LUO Hesheng1, WU Pengbo1, SHU Yongxiang1, WANG Mingzhu1, ZHANG Guo2

1. Department of Gastroenterology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060; 2. Department of Gastroenterology, the People’s Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Objective To explore the association between IL-17A polymorphism and susceptibility of autoimmune disease (AID). Methods Data bases were comprehensively searched to retrace all the related studies on the associations between IL-17A gene polymorphism and susceptibility of AID. The pooled odds ratios (OR) with 95% confidence intervals (95%CI) of the association between IL-17A polymorphism and susceptibility of AID were performed under different genetic model comparisons. Subgroup analysis was performed based on the type of diaesaes. Results Fourteen original studies were collected in the final data combination. The results of Meta-analysis showed that there were no significant associations between IL-17A rs2275913G/C polymorphism and susceptibility of AID under different genetic models [AAvsGG:OR=0.963, 95%CI: 0.862～1.076,P=0.508;GAvsGG:OR=0.913, 95%CI: 0.741～1.126,P= 0.395; GA/AAvsGG:OR=0.960, 95%CI: 0.868～1.062,P=0.431; AAvsGG/GA:OR=1.015, 95%CI: 0.916～1.124,P=0.781]. Subgroup analysis showed that there was no significant association between IL-17A rs2275913G/C polymorphism and susceptibility of inflammatory bowel disease.Conclusion Meta-analysis strongly suggests that there is no significant association between IL-17A rs2275913G/C polymorphism and susceptibility of AID.

IL-17A; Polymorphism; Autoimmune disease; Susceptibility; Meta-analysis

湖北省衛(wèi)生計委肝病專項基金資助項目(XF2012-7)

郭芳，碩士，研究方向：消化道腫瘤的防治。E-mail：624509646@qq.com

譚詩云，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：消化道腫瘤的防治。E-mail：tanshiyun@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.03.025

R57

A

1006-5709(2016)03-0326-04

2015-06-03