DJ-1抗氧化應激相關機制在年齡相關性黃斑變性和角膜內皮營養不良發生中的作用

周亞蘭，曾　君，陳百華

?

·文獻綜述·

DJ-1抗氧化應激相關機制在年齡相關性黃斑變性和角膜內皮營養不良發生中的作用

周亞蘭，曾君，陳百華

Department of Ophthalmology, the Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410100, Hunan Province, China

Correspondence to:Bai-Hua Chen. Department of Ophthalmology, the Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410100, Hunan Province, China. chenbh2006@126.com

Received：2016-04-26Accepted：2016-07-05

?DJ-1 has been reported to act as aredox-activated chaperone and sensor of oxidative stress participated in a variety of activities in cellular, playing an important role in resisting oxidative stress, regulating signaling pathways and gene transcription, and maintaining mitochondria dynamic balance. DJ-1 is closely related to the occurrence and development of various diseases. Recently, the effect of DJ-1 in eye diseases has drawn more attention, and researchers have found its significant role of resistance to oxidative stress in the pathogenesis of Fuchs endothelial corneal dystrophy (FECD) and age-related macular degeneration (AMD).This review will state the mechanism of DJ-1 against oxidative stress and its role in the development of eye diseases.

Citation:Zhou YL,Zeng J, Chen BH. Mechanism of DJ-1 against oxidative stress and its roles in the pathogenesis of age-related macular degeneration and Fuchs endothelial corneal dystrophy.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(8):1465-1468

摘要

關鍵詞：DJ-1；氧化應激；活性氧；眼部疾病；富克斯角膜內皮營養不良；年齡相關性黃斑變性

引用：周亞蘭，曾君，陳百華.DJ-1抗氧化應激相關機制在年齡相關性黃斑變性和角膜內皮營養不良發生中的作用.國際眼科雜志2016;16(8):1465-1468

0引言

氧化應激與人體多種疾病的發生和發展以及衰老過程密切相關。正常生理狀態下機體強大的抗氧化系統能快速清除過量活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen spesies，RNS)以維持氧化和抗氧化動態平衡，而這種平衡一旦被打破，ROS和RNS會直接或間接氧化損傷DNA、蛋白質和脂質，誘發基因突變、蛋白質變性和脂質過氧化，進而引起細胞的凋亡或死亡。DJ-1作為對氧化還原反應敏感的分子伴侶以及氧化應激傳感器參與多種細胞內生命活動，在抵抗氧化應激、調控信號通路及線粒體動態平衡、調節基因轉錄、泛素蛋白酶體系統、維持葡萄糖平衡中起重要作用。近年來，大量研究發現DJ-1在多種疾病包括帕金森病、腫瘤、男性不育癥中發揮著抗氧化應激作用，在眼科疾病富克斯角膜內皮營養不良(Fuchs endothelial corneal dystrophy，FECD)和年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)發病中也證實了DJ-1的抗氧化應激作用。

1 DJ-1基因與蛋白

1.1 DJ-1的結構與分布DJ-1位于染色體1p36.2-p36.3，有8個外顯子，編碼一個含189個氨基酸的蛋白，分子量20kDa，屬于ThiJ/PfpI蛋白超家族，具有蛋白酶和分子伴侶的作用。DJ-1在進化上高度保守，最初在腫瘤及帕金森綜合癥中研究[1]，后來發現其廣泛分布于各組織細胞(除果蠅有α、β兩型外，其余組織均為一種)[2]。DJ-1在不同物種及組織中廣泛表達，具有高度的同源性[1]，在腦組織中含量尤其高[3]。正常情況下，DJ-1主要位于細胞質和膜間隙中，只有很少存在于細胞核與線粒體中，氧化應激刺激下，DJ-1向線粒體轉位，若刺激繼續則移向細胞核，發揮保護作用[4]。如圖1所示，單體DJ-1是α/β三明治式的折疊結構，8個α-螺旋(αA-αH)包裹著中間的11個β片層(β1～β11)，而在細胞中，DJ-1蛋白通過C末端兩個螺旋結構和N末端一個螺旋結構共同形成疏水區域，進而相互聯結成同源二聚體發揮其生理功能(圖2)。

圖1單體DJ-1的三維結構。圖2DJ-1二聚體的三維結構。

1.2 DJ-1的功能及抗氧化應激的機制

1.2.1 DJ-1的功能盡管DJ-1的確切作用目前仍然不明確，但是越來越多的研究認為此蛋白參與了多種生物學途徑，包括氧化應激[5]、細胞轉化[1]、RNA結合[6]、雄激素受體信號通路，以及精子形成和受精[7]，尤其是在控制ROS的水平方面以及降低氧化應激引起的細胞凋亡方面起著十分重要的作用。

1.2.2 DJ-1抗氧化應激的機制體內外實驗均證實DJ-1在氧化應激中起保護作用[8]，即DJ-1的上調增強了抵抗氧化應激的能力，DJ-1表達缺陷使對氧化應激更加敏感且可使細胞凋亡增加。DJ-1在抗氧化應激中發揮重要作用，主要通過以下5條途徑參與抗氧化應激作用：(1)DJ-1通過自身被氧化而清除ROS；(2)DJ-1通過分子伴侶作用參與氧化應激；(3)DJ-1通過保護線粒體功能抵抗氧化應激；(4)DJ-1通過調控抗凋亡基因抵抗氧化應激損傷；(5)DJ-1通過調控抗氧化應激相關基因抵抗氧化應激損傷[9-10]。盡管DJ-1的抗氧化活性已經被證實，但是其具體的細胞保護機制尚未完全清楚。DJ-1可作為對氧化還原反應敏感的分子伴侶以及氧化應激傳感器參與作用[11]。在氧化應激狀態下DJ-1由細胞質向蛋白發生氧化的場所線粒體轉移，獲得更強的細胞保護作用。此外，DJ-1還可以通過干擾Nrf2與Keap1的結合來穩定Nrf2[12]，從而降低Nrf2的泛素化降解，并促進Nrf2核轉移發揮抗氧化應激作用[13]。以上研究表明，DJ-1在細胞中抗氧化應激的作用可通過Nrf2實現。

1.2.3 DJ-1調節信號通路中的相關因子

1.2.3.1 PTENPI3K/Akt是癌癥和一些藥物治療研究中重要的信號通路靶點，參與細胞增殖、生存、運動以及血管形成過程[14]。DJ-1能夠抑制PTEN的活性，從而促進下游PI3K/Akt磷酸化，使細胞存活率增加[15]。DJ-1蛋白低表達能夠促進PTEN的表達，Akt活化下降，細胞凋亡增加[16]。因此DJ-1作為PTEN的關鍵負性調節因子，能夠促進細胞增生與轉化。

1.2.3.2 MAPKMAPK通路在細胞膜到細胞核的信號轉導通路中起著至關重要的作用，參與調控多種細胞的生物活性，由多種信號因子如ASK、JNK、P38和ERK等組成。ASK1是應激性MAP三激酶，由死亡蛋白Daxx調控。Daxx可調控ASK1發生寡聚體化而活化，依次活化JNK和P38通路，隨后促進細胞死亡。有研究證實，通過控制ASK1的活化是DJ-1細胞保護的關鍵機制之一，DJ-1可以通過MEKK1-SEK1-JNK1信號級聯反應保護細胞免受紫外線誘導的細胞死亡[17]，即DJ-1可以通過調節MAPK通路以防止細胞死亡，增強細胞的遷移和侵襲力。

1.2.3.3 P53P53是抑癌基因，具有抑制細胞有絲分裂、促進衰老和凋亡的功能[18]。DJ-1通過C106殘基被氧化而與P53羧基端結合，抑制P53活化發揮抗凋亡作用[19]，因此干預P53和DNA啟動子結合能夠抑制促凋亡因子Bax的轉錄并抑制下游級聯反應的活化。敲除DJ-1能夠增加Bax水平，使caspase3活化增加，促進紫外線誘導的細胞死亡，提示DJ-1的細胞保護作用是通過抑制P53-Bax-caspase3途徑實現的[20]。這和一項石斑魚中的研究結果一致，DJ-1的基因下調可以促進P53轉錄和Bax的表達，從而使H2O2導致的神經元細胞死亡增加[21]。表明DJ-1可通過調節P53的活化發揮其細胞保護作用。

1.2.3.4 HIF-1低氧誘導因子HIF分為HIF-1α和HIF-1β亞基，HIF-1β組成型表達，HIF-1α在低氧環境下表達上調，在低氧下能激活多種靶基因轉錄，在細胞、組織生長發育和生理應激以及某些病理過程中具有重要作用。PI3K/Akt/mTOR通路的激活能夠在轉錄水平上調HIF的表達，保護細胞免受凋亡[22]。過表達DJ-1能夠上調Akt的活性，起到保護作用[23]。而DJ-1缺失會導致人骨肉瘤細胞和小鼠纖維母細胞瘤中HIF-1的應答基因轉錄下降[24]。因此推測DJ-1能通過Akt活化而穩定HIF-1α，促進其轉錄活性，使細胞能抵抗低氧環境誘發的細胞死亡。

1.2.3.5 NQO1和Nrf2細胞代謝和環境暴露會導致活性氧聚集和氧化應激發生，這些活性氧通過抗氧化物酶進行解毒，活性氧的產生和消除的平衡決定組織氧化應激的程度[25]，DJ-1在抗氧化應激中起到了重要作用，可抵抗ROS引起的細胞死亡[26]。DJ-1缺失會導致NQO1功能受損，NQO1是一種能在活體中增加絲裂霉素C活性的解毒酶[27]。這種功能受損主要歸因于Nrf2的減少，Nrf2是抗氧化轉錄的主要調節因子，DJ-1能通過阻止Nrf2與其抑制蛋白Keap1結合，從而減少Nrf2泛素化降解而穩定Nrf2。

2 DJ-1與眼部疾病的關系

氧化應激誘導細胞凋亡主要是通過損傷線粒體DNA、抑制線粒體呼吸鏈的傳遞、增加線粒體膜的通透性實現的[28]，由過量的ROS產物和氧化應激導致的細胞死亡的病理機制參與多種神經退行性疾病，包括阿爾茨海默病[29]、帕金森病[30]、朊病毒病[31]、蛋白質錯誤折疊疾病[32]和眼部疾病[33]。目前，DJ-1蛋白在眼病中如富克斯角膜內皮營養不良(FECD)和年齡相關性黃斑變性(AMD)的作用逐漸被關注。Bitar等[34]發現FECD患者的角膜內皮細胞中Nrf2及DJ-1表達明顯降低，抗氧化能力下降，細胞易于凋亡；而Gu等[35]發現大鼠視網膜組織中隨年齡增加DJ-1蛋白表達增加，而MnSOD表達下降，同時伴隨ROS增加，均表明DJ-1蛋白在眼部組織抗氧化應激中也可能起著十分重要的作用。

2.1 DJ-1的抗氧化應激機制在FECD中的作用FECD是由于氧化應激紊亂導致的角膜內皮細胞凋亡和角膜后彈力層贅生物形成導致的。角膜贅生物是細胞外基質和內皮下沉積物異常積累所致。由于角膜特殊的解剖位置和功能，決定了其會長期地暴露于活性氧(ROS)物質和氧化應激作用下[36]。在角膜中，氧化應激的來源是陽光中的紫外線(UA)輻射[36]；研究發現，FECD的角膜內皮細胞中檢測到高于正常水平的DNA損傷標記物8-羥化脫氧鳥苷(8-OHdG)和多種下調的抗氧化蛋白，這些抗氧化劑的下調可破壞氧化/抗氧化平衡，其中有一種抗氧化劑反應元件(ARE)位于近端啟動子區域，是Nrf2激活的必要條件。血紅素氧合酶-1(HMOX-1)是受Nrf2調節的基因之一，在FECD的內皮細胞中Nrf2和HMOX-1轉錄水平均下調，致使抗氧化劑基因轉錄水平的下調[37]。

Nrf2是一個多器官保護蛋白和細胞內主要抗氧化應激反應的轉錄調節因子，在氧化應激刺激下，Nrf2從細胞質中轉移到細胞核中誘導抗氧化基因的組成型表達[38]。Nrf2基因的轉錄受到ARE元件的正反饋調節，它的降解受到Keap1蛋白的控制，在細胞質中Keap1和Nrf2蛋白結合，依靠泛素依賴途徑隔離降解Nrf2。而DJ-1作為Nrf2蛋白的穩定劑，在調控Nrf2的穩定性和核轉位方面起關鍵作用。DJ-1可以保護角膜內皮細胞抵抗紫外線誘導的死亡[39]。既往研究發現，和正常角膜組織相比，FECD的角膜內皮中的Nrf2及依賴Nrf2的抗氧化物的表達是下調的，同時伴隨著不斷增強的氧化應激導致的DNA損傷和細胞凋亡[40]，進一步的實驗研究發現，FECD組織中DJ-1的表達較正常角膜組織中是明顯下調的。體外實驗也證實，在FECD細胞系中，不僅DJ-1表達降低，同時還伴有DJ-1蛋白的過度氧化修飾和降解，從而進一步減弱了Nrf2的核轉移。在敲除DJ-1基因的角膜內皮細胞系中的研究發現，Nrf2的轉錄、核轉移以及依靠ARE的抗氧化劑如血紅素氧合酶-1(HMOX-1)的表達均是明顯下降的。這說明了在FECD組織中DJ-1的下調伴隨著Nrf2調節的抗氧化應激防御能力的下降。此外還發現，在FECD組織中P53和磷酸化P53的表達水平是上升的，和DJ-1的氧化修飾和降解之間具有一定的相關性，這些結果表明FECD中DJ-1水平的下降導致了角膜內皮細胞對P53調節的細胞凋亡的高度敏感性[34]。

2.2 DJ-1抗氧化應激機制在AMD中的作用年齡相關性黃斑變性(AMD)是發達國家老年人不可逆性致盲的最主要因素。研究發現，無論是在AMD患者還是AMD動物模型、視網膜色素上皮層(retinal pigment epithelium，RPE)細胞系中，氧化應激在AMD的發生發展中起了關鍵作用[41]。在AMD的發展進程中，首先是線粒體的超氧化物歧化酶水平下降，線粒體氧化應激的長時間刺激，導致超氧化物陰離子增加、光感受器外節和內節的縮短和解體，繼而發生RPE細胞的變性、Bruch膜(BM)的增厚，最終導致細胞凋亡的發生[42]。RPE細胞的丟失目前被認為是導致AMD中視網膜地圖狀萎縮和視力喪失的主要因素。實驗研究表明，在氧化應激狀態下DJ-1可以保護RPE層，在活體內DJ-1可以阻止RPE的退化和萎縮[43]。在基礎狀態下的RPE細胞中，DJ-1彌散地分布于細胞質中，氧化刺激作用下，DJ-1在細胞核周圍聚集增多，RPE細胞中DJ-1蛋白水平表達增加[44]。此外，本研究還發現，與正常對照組相比，DJ-1敲除鼠的視網膜RPE層明顯變薄，且ROS產物如8-氧鳥嘌呤(8-oxoG)的表達明顯上升。以上研究說明，DJ-1缺失會導致活體RPE中的氧化應激增強。Vera等[45]發現AMD患者的RPE細胞中氧化型和非氧化型的DJ-1水平均高于非AMD者。進一步研究發現，在DJ-1表達缺陷的視網膜中，視網膜組織的結構、生理功能在應對不斷增強的氧化應激時均發生異常。DJ-1是Nrf2的穩定劑，可降低Nrf2的泛素化降解，促進Nrf2的核轉移，進而激活Keap1/Nrf2/ARE/HO-1通路，促進下游抗氧化物酶基因的轉錄，參與抗氧化應激的調節[46]。在DJ-1敲除小鼠中，各視網膜層Nrf2的表達均明顯下降[47]。由此可見，DJ-1低表達和Nrf2嚴重的下調、增強的氧化應激關系密切[48]。總之，以上研究表明，DJ-1表達缺陷小鼠中，氧化應激會導致視網膜結構異常和視功能紊亂[45]，DJ-1可通過其抗氧化應激能力在AMD的發生、發展中起保護作用。以上研究均表明DJ-1通過抗氧化應激作用在FECD和AMD的發病中起保護作用，但DJ-1發揮抗氧化應激作用的具體機制則需要進一步的實驗研究。

3結語

DJ-1可通過自身氧化、穩定Nrf2，促進抗氧化基因的表達；DJ-1作為PI3K通路上PTEN的關鍵負性調節因子，能夠促進細胞增生與轉化；DJ-1也可通過與P53的相互作用調節細胞凋亡而在細胞中起著重要作用，DJ-1還在泛素-蛋白酶體系統、線粒體功能異常以及mRNA 轉錄后修飾的調控中發揮著作用。總之，研究DJ-1抗氧化應激的作用機制將有助于我們更深入地了解眼部疾病，為臨床治療提供了廣闊空間，為基因治療提供重要的依據和靶位，從而有效地降低眼部疾病的發病率，提高患者的生活質量，減輕社會的負擔。同時，DJ-1在眼部疾病發生發展中的確切作用機制仍待闡明。比如：在細胞代謝及應對ROS堆積時DJ-1到底起了怎樣的作用？是否與其抗氧化應激作用有關？眼部疾病中，DJ-1在線粒體中的確切作用機制是什么？提高DJ-1基因的表達可否有效抵抗氧化應激，預防或治療眼部疾病？

參考文獻

1 Nagakubo D, Taira T, Kitaura H,etal. DJ-1, a novel oncogene which transforms mouse NIH3T3 cells in cooperation with ras.BiochemBiophysResCommun1997;231(12):509-513

2 Meulener M, Whitworth AJ, Armstrong-Gold CE,etal. Drosophila DJ-1 mutants are selectively sensitive to environmental toxins associated with Parkinson’s disease.CurrBiol2005；15(17):1572-1577

3 Bandopadhyay R, Miller DW, Kingsbury AE,etal. Development, characterisation and epitope mapping of novel monoclonal antibodies for DJ-1 (PARK7) protein.NeurosciLett2005；383(3):225-230

4 Junn E, Jang WH, Zhao X,etal. Mouradian, Mitochondrial localization of DJ-1 leads to enhanced neuroprotection.JNeurosciRes2009；87(1):123-129

5 Junn E, Jang WH, Zhao X,etal. Mitochondrial localization of DJ-1 leads to enhanced neuroprotection.JNeurosciRes2009;87(1):123-129

6 Hod Y, Pentyala SN, Whyard TC,etal. Identification and characterization of a novel protein that regulates RNA-protein interaction.JCellBiochem2012;72(3):435-444

7 Okada M, Matsumoto KT, Taira T,etal. DJ-1, a target protein for an endocrine disrupter, participates in the fertilization in mice.BiolPharmBull2002;25(7):853-856

8 Martinat C, Shendelman S, Jonason A,etal. Sensitivity to Oxidative Stress in DJ-1-Deficient Dopamine Neurons: An ES- Derived Cell Model of Primary Parkinsonism.PloSBiol2012;2(11):1754-1763

9 Tomoya K, Junko K, Takahiro T,etal. Cysteine-106 of DJ-1 is the most sensitive cysteine residue to hydrogen peroxide-mediated oxidation in vivo in human umbilical vein endothelial cells.BiochemBiophysResCommun2004; 317(3):722-728

10 Canet-Avilés RM,Wilson MA, Miller DW,etal. The Parkinson’s disease protein DJ-1 is neuroprotective due to cysteine-sulfinic acid-driven mitochondrial localization.ProcNatlAcadSci2004;101(24):9103-9108

11 Shendelman S, Jonason A, Martinat C,etal. DJ-1 Is a Redox-Dependent Molecular Chaperone That Inhibits α-Synuclein Aggregate Formation.PloSBiol2004;2(11):1764-1773

12 Wenbo Z, Freed CR. DJ-1 up-regulates glutathione synthesis during oxidative stress and inhibits A53T alpha-synuclein toxicity.JBiolChem2005;280(52):43150-43158

13 Li G, Johnson DA, Johnson JA. Keap1-Nrf2 activation in the presence and absence of DJ-1.EurJNeur2010;31(6):967-977

14 Massacesi C, di Tomaso E, Fretault N,etal. Challenges in the clinical development of PI3K inhibitors.AnnNYAcadSci2013;1280:19-23

15 Bin W, Hao Q, Yuejian W,etal. Effect of DJ-1 overexpression on the proliferation, apoptosis, invasion and migration of laryngeal squamous cell carcinoma SNU-46 cells through PI3K/AKT/mTOR.OncolRep2014;32(3):1108-1116

16 Kim YC, Kitaura H, Taira T,etal. Oxidation of DJ-1-dependent cell transformation through direct binding of DJ-1 to PTEN.IntJOncol2009；35(6)：1331-1341

17 J-SMo JS, Kim MY, Ann EJ,etal. DJ-1 modulates UV-induced oxidative stress signaling through the suppression of MEKK1 and cell death.CellDeathDiffer2008;15(6):1030-1041

18 Zhaohui F. p53 regulation of the IGF-1/AKT/mTOR pathways and the endosomal compartment.ColdSpringHarbPerspectBiol2010;2(2):a001057

19 Izumi K, Hiroshi M, Kazuko TN,etal. Oxidized DJ-1 inhibits p53 by sequestering p53 from promoters in a DNA-binding affinity-dependent manner.MolCellBiol2012;33:340-359

20 Jun F, Haigang R, Nali J,etal. DJ-1 decreases Bax expression through repressing p53 transcriptional activity.JBiolChem2008;283:4022-4030

21 Bretaud S, Allen C, Ingham PW,etal. p53-dependent neuronal cell death in a DJ-1-deficient zebrafish model of Parkinson’s disease.JNeurochem2007;100:1626-1635

22 Zhong H, Chiles K, Feldser D,etal. Modulation of hypoxia-inducible factor 1alpha expression by the epidermal growth factor/phosphatidylinositol 3-kinase/PTEN/AKT/FRAP pathway in human prostate cancer cells: implications for tumor angiogenesis and therapeutics.CancerRes2000;60:1541-1545

23 Kim RH, Peters M, Jang Y,etal. DJ-1, a novel regulator of the tumor suppressor PTEN.CancerCell2005;7(3):263-273

24 Vasseur S, Afzal S, Tardivel-Lacombe J,etal. DJ-1/PARK7 is an important mediator of hypoxia-induced cellular responses.ProcNatlAcadSciUSA2009;106:1111-1116

25 Limon-Pacheco J, Gonsebatt ME. The role of antioxidants and antioxidant-related enzymes in protective responses to environmentally induced oxidative stress.MutatRes-GenToxEn2009; 674:137-147

26 Junn E, Taniguchi H, Jeong BS,etal. Interaction of DJ-1 with Daxx inhibits apoptosis signal-regulating kinase 1 activity and cell death.ProceedNatlAcadSciUSA2005;102:9691-9696

27 Begleiter A, Leith MK, Thliveris JA,etal. Dietary induction of NQO1 increases the antitumour activity of mitomycin C in human colon tumoursinvivo.BritJCancer2004;91:1624-1631

28 Cui H, Kong Y, Zhang H. Oxidative stress, mitochondrial dysfunction, and aging.JSignalTransduct2012；2012:646354

29 Butterfield DA, Drake J, Pocernich C,etal. Evidence of oxidative damage in Alzheimer’s disease brain: central role for amyloid beta-peptide.TrendsMolMed2001;7(12):548-554

30 Onyango IG. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in Parkinson’s disease.NeurochemRes2008; 33:589-597

31 Kim JI, Choi SI, Kim NH,etal. Oxidative stress and neurodegeneration in prion diseases.AnnNyAcadSci2001;928:182-186

32 Tabner BJ, El-Agnaf OMA, German MJ,etal. Protein aggregation, metals and oxidative stress in neurodegenerative diseases.BiochemSocT2005;33:1082-1086

33 Tezel G. Oxidative stress in glaucomatous neurodegeneration: Mechanisms and consequences.ProgRetinEyeRes2006；25(5):490-513

34 Bitar MS, Liu CL, Ziaei A,etal. Decline in DJ-1 and Decreased Nuclear Translocation of Nrf2 in Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy.InvestOphthalmolVisSci2012;53:5806-5813

35 Gu X, Neric NJ, Crabb JS,etal. Age-related changes in the retinal pigment epithelium (RPE).PloSOne2012;7:e38673

36 Shoham A, Hadziahmetovic M, Dunaief JL,etal. Oxidative stress in diseases of the human cornea.FreeRadBiolMed2008;45:1047-1055

37 Joyce NC. Proliferative capacity of corneal endothelial cells.Experimentaleyeresearch2012;95():16-23

38 Buddi R, Lin B, Atilano SR,etal. Evidence of oxidative stress in human corneal diseases.JHistochemCytochem2002;50(3):341-351

39 Jurkunas UV, Bitar MS, Funaki T,etal. Evidence of oxidative stress in the pathogenesis of fuchs endothelial corneal dystrophy.AmJPathol2010;177:2278-2289

40 Sun Z, Zhang S, Chan JY,etal. Keap1 controls postinduction repression of the Nrf2-mediated antioxidant response by escorting nuclear export of Nrf2.MolCellBiol2007;27:6334-6349

41 Ren H, Fu K, Wang D,etal. Oxidized DJ-1 interacts with the mitochondrial protein BCL-XL.JBiolChem2011;286:35308-35317

42 Jurkunas UV, Bitar MS, Funaki T,etal. Evidence of Oxidative Stress in the Pathogenesis of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy.AmJPathol2010;177(5):2278-2289

43 Bonilha VL, Rayborn ME, Yang X,etal. Oxidative Stress Regulation by DJ-1 in the Retinal Pigment Epithelium.AdvExpMedBiol2014；801:649-654

44 Justilien V, Pang JJ, Renganathan K,etal. SOD2 knockdown mouse model of early AMD.InvestOphthalmolVisSci2007;48:4407-4420

45 Nilsson SEG, Knave AB, Persson HE. Changes in ultrastructure and function of the sheep pigment epithelium and retina induced by sodium iodate 1.ActaOphthalmologica1977;55(6):1007-1026

46 Gu X, Neric NJ, Crabb JS,etal. Age-related changes in the retinal pigment epithelium (RPE).PlosOne2012；7(6)：e38673

47 Bonilha VL, Bell BA, Rayborn ME,etal. Loss of DJ-1 elicits retinal abnormalities, visual dysfunction, and increased oxidative stress in mice.ExpEyeRes2015;139:22-36

48 Malhotra D, Thimmulappa R, Navasacien A,etal. Decline in NRF2-regulated antioxidants in chronic obstructive pulmonary disease lungs due to loss of its positive regulator, DJ-1.AmJRespirCritCareMed2008;178(6):592-604

基金項目：國家自然科學基金(No.81371054)

作者單位：(410100)中國湖南省長沙市，中南大學湘雅二醫院眼科

作者簡介：周亞蘭，碩士，研究方向：眼底病。

通訊作者：陳百華，博士，主任醫師，副主任，研究方向：眼底病.chenbh2006@126.com

收稿日期：2016-04-26 修回日期： 2016-07-05

Foundation item:National Natural Science Foundation of China (No.81371054)

DJ-1作為對氧化還原反應敏感的分子伴侶以及氧化應激傳感器參與多種細胞內生命活動，在抵抗氧化應激、調控信號通路、調節基因轉錄及線粒體動態平衡中起重要作用，與多種疾病的發生、發展密切相關。近年來，DJ-1在眼病中的作用越來越受到研究者的注意，相繼發現其在富克斯角膜內皮營養不良(Fuchs endothelial corneal dystrophy，FECD)、年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)中具有顯著的抗氧化應激作用。本文主要綜述了近年來DJ-1抗氧化應激機制在這兩種疾病發生發展中的作用。

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.8.15

?KEYWORDS:DJ-1; oxidative stress; reactive oxygen species; eye diseases; Fuchs endothelial corneal dystrophy; age-related macular degeneration

Mechanism of DJ-1 against oxidative stress and its roles in the pathogenesis of age-related macular degeneration and Fuchs endothelial corneal dystrophy

Ya-Lan Zhou, Jun Zeng, Bai-Hua Chen

Abstract