免疫抑制治療兒童再生障礙性貧血療效觀察

趙小強　岳晶晶　阮林海

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免疫抑制治療兒童再生障礙性貧血療效觀察

趙小強岳晶晶阮林海

【摘要】目的 探討抗胸腺細胞球蛋白（ATG）聯合環胞素A的療效及安全性。方法 選取AA患兒70例，隨機分為單純CsA組和ATG+ CsA組，各35例。單純CsA組僅采用CsA治療，ATG+CsA組在單純CsA基礎上用ATG治療。比較兩組患者的臨床療效、不良反應及生存情況。結果 ATG+CsA組基本痊愈率、總有效率明顯高于單純CsA組，差異有統計學意義（P＜0.05）。ATG+CsA組所有患者有不良反應發生，血清病反應15例，治療期間感染率為60%，均對癥處理后好轉。ATG+CsA組與單純CsA組的1年、3年、5年生存率無統計學差異（P＞0.05）。結論 ATG聯合CsA治療具有起效快、反應率高等優勢，且不良反應可耐受，對于那些無完全符合骨髓供應，出血和感染風險高的患兒是一種有效的治療方法。

【關鍵詞】再生障礙性貧血；造血干細胞移植；免疫抑制；環胞素A；抗胸腺細胞球蛋白；

再生障礙性貧血（AA）是一組骨髓造血功能衰竭所致的全血細胞減少綜合征，為兒童中發病率較高的一種難治性血液病。兒童AA常為重型AA，病情嚴重，發作迅速，死亡率極高［1］。AA的治療主要采用造血干細胞移植和免疫抑制兩種方案［2］。本文收集2001年8月～2010年7月我院血液內科就診的AA患兒70例，其中35例采用單純的環胞素A（CsA）治療，另35例采用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）聯合CsA治療，比較兩組的臨床療效及預后情況。

1　資料和方法

1.1臨床資料

選取2001年8月～2010年7月我院血液內科就診的AA患兒70例，所有患兒均經外周血象、骨髓涂片、骨髓活檢確診；隨訪時間均在3個月以上。男40例，女30例；中位年齡0.7～15.2歲，平均（6.3±0.8）歲；相關分型標準分為重型AA（SAA）32例，慢性AA（CAA）38例。采用抽簽法將患者分為單純CsA組和ATG+CsA組，各組35例。單純CsA組男19例，女16例；中位年齡0.7～15.2歲，平均（6.3±0.8）歲；相關分型標準分為重型AA（SAA）19例，慢性AA（CAA）16例。ATG+CsA組男20例，女15例；中位年齡0.8～15.5歲，平均（6.4±0.9）歲；相關分型標準分為重型AA（SAA）17例，慢性AA（CAA）18例。兩組性別、年齡、分型方面比較無統計學意義，具有可比性。

1.2治療方法

單純CsA組患者給予CsA治療，首次劑量為3～5 mg/（kg·d），分2次口服，隨后根據血清中CsA含量調整劑量，使血藥濃度達最佳，定期復查肝功能和腎功能，起效后逐漸降低劑量至0.5～2 mg/（kg·d），療程3個月以上。ATG+CsA組單純CsA組基礎上加用ATG治療，兔ATG 2.5～5 mg/（kg·d），緩慢靜滴，連續使用5 d，必要時給予一定量的皮質激素和H1受體阻滯劑；另外ATG結束后2周開始大劑量免疫球蛋白。同時應用去氫甲基睪丸素輔助治療，40～80 mg/d，分2次口服，血液學指標明顯改善后逐漸降低劑量，一般減至半量，維持3～5個月后停藥。積極防治感染和出血，必要時酌情成份輸血或短程應用集落刺激因子度過危險期。

1.3療效標準

根據中華醫學會制定AA療效標準進行評定［3］。（1）基本治愈：貧血、出血癥狀消失，血象明顯改善，血紅蛋白水平男性患兒超120 g/L、女性患兒超100 g/L，白細胞計數（WBC）超4.0×109/L；血小板計數（PLT）超80×109/L，隨訪1年后無復發；（2）緩解：貧血、出血癥狀基本消失，血紅蛋白水平達治愈指標，WBC在（3.5～4.0）×109/L，血小板略有恢復，隨訪3個月病情穩定者；（3）顯著進步：貧血、出血癥狀顯著緩解，無需輸血，血紅蛋白水平治療后1個月內較治療前上升超30 g/L，維持3個月未降低；（4）無效：治療后，癥狀和血象均無顯著改善者。治療有效包括基本治愈、緩解及顯著進步。同時計算患兒的1年、3年、5年生存率。

1.4不良反應

ATG治療后出現的即時及遲發血清病反應及喉頭水腫、過敏性休克和肝、腎等臟器功能損害等。遠期可有骨髓增生異常綜合征、陣發性夜間血紅蛋白尿等克隆造血紊亂性疾病。

1.5統計學方法

選用SPSS 20.0統計學軟件包進行數據處理，非正態分別數據用秩和檢驗，計數資料用率描述，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組療效比較

ATG+CsA組基本痊愈率、總有效率明顯高于單純CsA組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2不良反應發生情況

ATG+CsA組患兒使用ATG治療前期間不良反應發生率為100%，其中23例發生過敏反應，發生時間大多數為使用ATG治療第1天，以發熱、寒戰、皮膚瘙癢、皮疹、胸悶、憋氣、肌肉酸痛等為主要臨床表現，減緩或暫停ATG治療后，且用快甲強靜滴后均可消失；另15例出現血清病反應，均在使用ATG后5～12 d時出現，以發熱、關節痛、腹痛、頭痛、皮疹、顏面浮腫等為主，給予甲基潑尼松龍靜滴后緩解。ATG+CsA組35例患兒中治療期間發生感染21例，主要為呼吸道感染，感染率為60%，對癥治療后好轉。無其他嚴重不良反應，無被迫停藥病例。

2.3兩組生存率比較情況

表1　兩組療效比較 ［n（%）］

表2　兩組生存率比較情況 ［n（%）］

ATG+CsA組和單純CsA組患者的1年生存期、3年生存期、5年生存期比例無統計學意義（P＞0.05），見表2。

3　討論

對AA的治療，造血干細胞移植是目前使用最有前景、有可能根治的一個治療方法［4］。可能獲得長期治愈、有效減少復發、避免克隆造血紊亂是其最大的優點。但因我國家庭結構的特殊性及骨髓庫中較難找到合適的骨髓供應，致使造血肝細胞移植術的應用受到了限制。因而，對于我國兒童SAA主要是采用強化免疫抑制治療。該療法的主要是通過抑制T細胞，減少T細胞對造血負調控因子的釋放，消除造血細胞所受到的抑制以修復造血功能。有研究表明，強化免疫抑制治療可降低AA患者的反應率，且起效者血液血指標改善更快、復發率更低［5］。蘇雁，吳潤暉等［6］對120例AA患兒進行前瞻性的臨床研究，發現免疫抑制治療科改善AA患兒的預后，治療6個月內患者的反應率為71%，4年生存率＞90%。

本研究結果顯示，ATG+CsA組的總有效率為94.3%，單純CsA組為77.1%，兩組有效率差異具有統計學意義，說明聯合用藥可提高AA的有效率，且在我們的研究中發現，聯合用藥后AA患者起效時間早、效果好，這與國外的相關文獻報道［7］一致，可見不同免疫抑制劑聯合治療可有效地改善患者的預后，提高整體效果。

本研究中ATG+CsA組23例患兒在輸注ATG第1天即出現了過敏反應；12例患兒在用藥后1周左右發生遲發血清病反應，給予腎上腺皮質激素對癥治療后大多數患者減輕，通常不會影響療效。所以我們在應用ATG治療過程中嚴密觀察患者的生命體征改變情況，以防血清病反應的發生，特別需鑒別血清病反應與治療后并發的感染。日本的一項研究報道，免疫抑制劑聯用雄激素治療的AA患兒在臨床療效方面與無雄激素的患兒無統計學差異，其原因可能是雄激素副作用較多有關，其可抑制兒童的生長發育，致使生活質量降低，且發現ATG聯合CsA后反應率和生成率明顯提高，故一般對兒童AA不建議使用雄激素［8］。

AA患者在使用ATG治療后，白細胞常降至500×109以下，中性粒細胞常降至0，此時期患者感染發生風險明顯增加。本研究ATG+CsA組35例患者中21例，主要為呼吸道感染，感染率為60%，對癥治療后好轉。可見ATG治療后短期內感染風險極高，尤其是SAA患兒。AA經ATG治療后發生感染是患者死亡的重要原因之一，需高度警惕。本研究結果顯示，ATG+CsA組患兒的1年、3年、5年生存率略高于CsA組，但無統計學差異，其原因可能是病例數較少所致。

總而言之，AA是危險兒童生命健康的一個危重疾病，ATG聯合CsA治療具有起效快、反應率高等優勢，且不良反應可耐受，對于那些無完全符合骨髓供應，出血和感染風險高的患兒是一種有效的治療方法。當然治療過程中加強血清病反應的觀察及預防感染對改善患兒預后是必要的。

參考文獻

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［4］劉子勤，師曉東，劉嶸，等. 兔抗人胸腺細胞球蛋白聯合環孢素A治療兒童再生障礙性貧血10例分析［J］. 中國小兒血液與腫瘤雜志，2011，16（1）：12-14.

［5］劉麗媛，王慧君，張莉，等. 一線應用兔抗胸腺細胞球蛋白聯合環孢素治療兒童重型再生障礙性貧血［J］. 中華血液學雜志，2009，30（11）：749-753.

［6］蘇淹，吳潤暉，鄭杰，等. 環孢素A治療126例兒童非重型再生障礙性貧血療效分析［J］.臨床兒科雜志，2015，33（5）：413-416.

［7］蘇雁，吳潤暉，馬潔，等. 兔抗胸腺細胞球蛋白聯合環孢素免疫抑制治療兒童重型再生障礙性貧血的療效［J］. 中華實用兒科臨床雜志，2015，30（3）：189-193.

［8］ 唐旭東，劉鋒. 劉鋒治療急性再生障礙性貧血經驗［J］. 山東中醫藥大學學報，2012，36（1）：52-53.

【中圖分類號】R725

【文獻標識碼】A

【文章編號】1674-9308（2016）17-0132-03

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2016.17.084

作者單位：河南科技大學臨床醫學院，河南科技大學第一附屬醫院血液內科，河南 洛陽 471003

Efficacy of Immunosuppressive Therapy in Children With Aplastic Anemia

ZHAO Xiaoqiang YUE Jingjing RUAN Linhai Department of Internal Medicine， Clinical Medicine College of He'nan University of Science and Technology， The First Affiliated Hospital of He'nan University of Science and Technology， Luoyang He'nan 471003， China

［Abstract］Objective To investigate the efficacy and safety of anti-thymus globulin （ATG） combined with cyclosporin A. Methods 70 cases of children with AA were randomly divided into two groups， 35 cases in each group: Simple CsA group and ATG+CsA group. Simple CsA group was treated only with CsA， and the ATG+CsA group， on the basis of CsA alone，was treated with ATG， to compare the clinical efficacy， adverse reaction and survival of two groups. Results The basic cure rate and total effective rate of ATG+CsA group were significantly higher than those in simple CsA group， the difference was statistically significant （P＜0.05）. All the patients in ATG+CsA group had adverse reactions， 15 cases of serum sickness， the infection rate was 60% during the treatment period， all the patients were improved after symptomatic treatment. There was no significant difference in the survival rates of ATG+CsA group and simple CsA group （1 year， 3 years， 5 years） （P＞0.05）. Conclusion ATG and CsA treatment has a fast onset of action and reaction rate and other advantages， and the adverse reactions can be tolerated， for that do not fully meet the supply of bone marrow， bleeding and infection in children with high risk is a kind of effective treatment method.

［Key words］Aplastic anemia， Hematopoietic stem cell transplantation，Immunosuppression， Cyclosporine A， Anti-thymus globulin；