唑來膦酸治療老年骨質疏松患者的臨床療效觀察

史政康　蔣元斌　陳小微　計小東　鄭紅根　晉存

?

唑來膦酸治療老年骨質疏松患者的臨床療效觀察

史政康蔣元斌陳小微計小東鄭紅根晉存

【摘要】目的 觀察唑來膦酸注射液治療老年骨質疏松患者的臨床療效。方法 選取2012年6月～2014年6月在我科住院的老年骨質疏松患者92例，隨機分為治療組和對照組各46例，其中治療組含胸腰椎骨質疏松性骨折患者5例，對照組6例，所有患者均長期服用鈣劑（鈣爾奇D 600 mg，2次/d）和骨化三醇（0.25 μg，1次/d），治療組患者在上述藥物治療基礎上給予唑來膦酸注射液（5 mg/l00 m1）靜脈滴注1次。研究比較兩組患者VAS疼痛評分、腰椎骨密度變化、1年內新發椎體骨折發生率的差異，并觀察唑來膦酸使用過程中的不良反應。結果 隨訪1年，兩組患者共92例均獲得隨訪，兩組患者治療后1年，治療組患者VAS疼痛評分顯著低于對照組，兩組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），治療組患者腰椎骨密度提高較對照組明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），1年內治療組新發椎體骨折發生率低于對照組，且差異有統計學意義（P＜0.05），部分靜滴唑來膦酸患者出現發熱、乏力、惡心等癥狀，口服非甾體類消炎藥后2天內基本緩解。結論 唑來膦酸可以提高骨質疏松癥患者骨密度，有效降低老年骨質疏松患者的骨折發生率，并且可以明顯緩解疼痛，提高患者生活質量。

【關鍵詞】唑來膦酸；骨質疏松；骨密度；療效

隨著我國社會進入人口老齡化，骨質疏松及其并發癥的發病率呈明顯上升的趨勢，已成為一種危害人類健康的常見病、多發病，其防治也成為急需解決的問題和研究熱點。在骨質疏松癥的規范治療中，雙磷酸鹽類藥物的應用越來越廣泛，唑來膦酸（Zoledronic acid，ZOL）是第3代雙膦酸鹽類藥物，它能特異性地作用于骨骼，通過對破骨細胞的抑制來抑制骨吸收，近年來在臨床上的使用呈逐漸增長的趨勢，其中以在原發性骨質疏松癥中的應用多見［1-2］。試驗顯示唑來膦酸是目前藥理活性最強的雙膦酸鹽類藥物。1年注射5 mg/次唑來膦酸能有效增加患者骨密度，緩解骨痛，降低骨質疏松性骨折風險，并且用藥依從性更佳。我院骨科自2012年以來，對老年骨質疏松癥患者靜滴唑來膦酸注射液治療，取得了滿意療效，現報告如下。

1　資料和方法

1.1一般資料

選取2012年6月～2014年6月在我院就診的≥60歲老年骨質疏松癥患者92例，將入選患者隨機分為對照組和治療組，每組46例，其中對照組男性15例，女性31例，年齡60～86歲，平均年齡（76.3±5.6）歲，含胸腰椎骨質疏松性骨折患者6例；治療組患者男性16例，女性30例，年齡60～87歲，平均年齡（77.2±5.8）歲，含胸腰椎骨質疏松性骨折患者5例。病例納入標準：患者年齡≥60歲，均有腰背痛或其他骨痛癥狀，符合中國老年學會骨質疏松委員會制定的骨質疏松癥診斷標準，經雙能X線測定骨密度T值≤-2.5，伴或不伴病理性骨折，愿意長期口服鈣劑+維生素D，血鈣正常，血清肌酐清除率＞35 ml/min，對雙磷酸鹽無過敏史者。病例排除標準：嚴重肝、腎疾病患者；有甲狀腺疾病、甲狀旁腺功能異常、惡性腫瘤骨轉移等影響骨代謝疾病患者；長期服用糖皮質激素類藥物患者。兩組患者在性別、年齡等方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法

兩組患者入院后均查生化全套，治療組患者：在血鈣正常，血肌酐清除率＞35 ml/min的前提下， 靜脈滴注唑來膦酸注射液5 mg/100 ml（密固達，諾華制藥公司生產），滴注時間≥30 min，給藥前后分別靜脈滴注250 ml生理鹽水，并囑患者多飲水，同時服用鈣爾奇D 600 mg，2次/d，阿法骨化醇軟膠囊0.25 ug，1次/d，連續服用1年。對照組患者：口服鈣爾奇D 600 mg，2次/d，阿法骨化醇軟膠囊0.25 μg，1次/d，連續服用1年。兩組患者均未給予其他影響骨代謝的藥物。

1.3觀察項目及療效評定

1.3.1骨密度（BMD）檢測我院使用的骨密度儀為美國Hologic雙能X線骨密度儀（型號Discobery A），所有研究對象均在使用唑來膦酸前1 d及1年后測定腰椎及髖部骨密度值。

1.3.2患者疼痛VAS評分（視覺模擬評分法）患者根據自己的疼痛程度進行相關量表評分（0～10分），0分表示無痛，10分表示最痛，患者根據自身疼痛在11個數字中挑選1個代表疼痛程度，0分：無痛；1～3分：有輕微疼痛，能忍受；4～6分：疼痛影響睡眠，尚能忍受；7～10分：疼痛劇烈難忍，影響睡眠及食欲。所有研究對象均在使用唑來膦酸前1 d及1年后進行評定。

1.3.3觀察骨折情況觀察兩組患者治療后1年內有無新發椎體骨折。

1.3.4觀察不良反應。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行分析處理，計量資料以（均數±標準差）表示，組間比較采用t檢驗，治療前后數值采用配對t檢驗，計數資料的組間比較采用χ2檢驗， P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者治療前后骨密度比較

治療前，2組患者L2-4，Ward's 區骨密度，差異無統計學意義（P ＞0.05），治療1年后兩組患者各部位骨密度較治療前均有所增加（P＜0.05），而治療組患者骨密度顯著高于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2兩組患者腰背痛VAS評分比較

治療前，兩組患者VAS評分差異無統計學意義（P＞0.05），治療1年后，兩組患者VAS評分較治療前均明顯降低（P＜0.05），而治療組患者VAS評分顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3椎體新發骨折

隨訪1年統計顯示，治療組有2例患者出現椎體新發骨折，骨折發生率為4.3%，而對照組則有6例患者出現新發椎體骨折，骨折發生率為13.0%。

2.4不良反應觀察

在本研究中，對照組患者無不良反應發生，治療組患者使用唑來膦酸后，有16例（34.8%）出現輕到中度流感樣癥狀，其中發熱10例（21.7%），肌肉、關節疼痛5例（10.9%），頭痛1例（2.2%）；出現惡心、嘔吐等上消化道癥狀5例（10.9%）。所有不良反應均在對癥治療后2天內基本緩解或消失［3-4］。

3　討論

表1　兩組患者治療前后骨密度比較 （g/cm2，±s）

表1　兩組患者治療前后骨密度比較 （g/cm2，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

對照組　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　治療組治療前　　　　　　治療1年后　　　　　　　　治療前　　　　　　治療1年后L2-4　　　　0.786±0.082　　　　0.812±0.083*　　　　　0.791±0.080　　　　0.916±0.081*#Ward's　　　0.416±0.086　　　　0.451±0.085*　　　　　0.421±0.085　　　　0.589±0.083*#部位

骨質疏松癥是一種全身性疾病，其主要表現為骨量減低、骨微結構破壞，因而導致骨脆性增高，容易發生骨折，是中老年人的常見病。目前，用于治療和預防骨質疏松癥的藥物主要有促進骨形成藥和抑制骨吸收藥，促進骨形成藥主要包括氟化物、合成類固醇、甲狀旁腺激素等。抑制骨吸收藥主要包括鈣劑、維生素D、降鈣素、雌激素、雙磷酸鹽等［5］。降鈣素治療骨質疏松癥療效確切，已被臨床和實踐證實［6-7］，尤其是短期內可以明顯緩解疼痛，但是只要停止用藥，骨質流失速度會開始加快，因此需要長期給藥，副反應較多，患者依從性不佳，而雙磷酸鹽類藥物作為有效的骨吸收抑制劑，在臨床上已被廣泛使用，現已成為防治骨質疏松癥的主要藥物。相對于降鈣素，唑來膦酸注射液只需要一年使用一次，患者的依從性更好。

表2　兩組患者治療前后VAS評分比較（±s，分）

表2　兩組患者治療前后VAS評分比較（±s，分）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別 　n 　　治療前 　　治療后對照組 　46 　6.81±1.56 　5.32±1.51*治療組 　46 　6.78±1.55 　1.68±1.52*#

唑來膦酸注射液作為第3代雙磷酸鹽類藥物可在給藥后迅速分布到骨組織，其特有的雙氮原子結構大大提高了與羥基磷灰石的親和力，并且能通過抑制FPP合成酶的活性來抑制破骨細胞的活性及功能，從而抑制骨吸收，提高骨密度，減少前列腺素等疼痛和炎癥介質的釋放，緩解骨痛，起到預防和治療骨質疏松的作用。我們對92例老年骨質疏松癥患者進行觀察隨訪，其中治療組46例行靜脈滴注5 mg唑來膦酸注射液聯合鈣爾奇D及阿法骨化醇軟膠囊治療，對照組單獨使用鈣爾奇D及阿法骨化醇軟膠囊。1年后隨訪發現，治療組患者骨密度較治療前顯著提高，并且骨痛癥狀也有顯著改善，生活質量明顯提高，表明唑來膦酸治療骨質疏松癥效果良好。就目前研究結果表明唑來膦酸注射液可以明顯提高患者骨密度，有效緩解疼痛，降低骨折風險，從而提高生活質量。研究發現每年使用唑來膦酸1次，連續3年，可顯著降低骨質疏松癥婦女脊柱骨折、髖部骨折的發生率［8］，已有多版指南將唑來膦酸作為A級推薦藥物［9］。另有一項動物研究表明唑來膦酸能使大鼠脛骨皮質厚度、骨周長和骨面積增加，并認為唑來膦酸可以預防假體周圍骨吸收以及改善植入物的穩定性［10］，從而降低假體周圍骨折發生率，提高人工假體10年存活率［11-12］。多項研究表明，每年靜滴1次唑來膦酸注射液治療骨質疏松癥是安全有效的［13-14］。應用唑來膦酸的主要不良反應有發熱、肌痛、頭痛等流感樣癥狀以及惡心、嘔吐等上消化道癥狀，本研究中患者用藥后的不良反應主要為流感樣癥狀，但是發作程度均較輕，經過NSAIDs藥物對癥治療后癥狀基本緩解，無嚴重并發癥出現，基本體現了唑來膦酸注射液的安全性。因為雙膦酸鹽通過腎臟排泄，使用唑來膦酸后短期內可能會引起腎功能的變化，所以在臨床用藥前必須檢查患者的血肌酐清除率，不推薦嚴重腎功能不全患者使用（肌酐清除率＜35 ml/min）。

綜上所述，諾華公司生產的唑來膦酸注射液（密固達）治療骨質疏松癥療效確切，它能有效緩解患者疼痛，提高骨密度，降低骨折發生率，并且是靜滴1次/年，使用方便，更易于被患者接受，但由于密固達上市時間不長，缺乏充分的臨床使用數據，其遠期療效和副作用還需要繼續觀察和研究［15］。

參考文獻

［1］ WANG Li，YANG Yi，ZHANG Xuejun，et al. The pain relief and safety observation of zoledronic acid for the treatment of 50 cases or primary osteoporosis［J］. Chinese Journal of Osteoporosis，2011，17（12）：1092-1094.

［2］ZHENG Jiaoyang，ZHANG Lanyu，ZOU Junjie，et al. Clinical study of zoledronic acid treatment for postmenopausal osteoporosis［J］. Chinese Journal of Osteoporosis，2011，17（12）：344-346.

［3］樊勤學，陸琳松，孫治國，等. 唑來膦酸治療原發性骨質疏松癥的臨床觀察［J］. 骨科，2014，5（2）：110-112.

［4］林二虎，鎮萬新，高國勇，等. 椎體后凸成形術結合唑來膦酸治療絕經后胸腰椎壓縮骨折的臨床觀察［J］. 骨科，2013，4（3）：150-151，156.

［5］羅政，吳煒戎，蔡曉燕，等. 唑來膦酸治療絕經后骨質疏松癥后急性發熱反應的臨床特點［J］. 廣東醫學，2014（6）：928-930.

［6］王抒，張軍寧，喬田奎. 血清Ⅰ型前膠原氨基端前肽、Ⅰ型前膠原羧基端前肽、Ⅰ型膠原羧基端肽在骨轉移性癌診斷中的應用［J］.中國臨床醫學，2011，18（4）：456-458.

［7］肖靜，叢琳，張文娟，等. 多發性骨髓瘤治療前后血清NTX-Ⅰ和BALP及OPG變化臨床意義分析［J］. 中華腫瘤防治雜志，2012，19（14）：1112-1114.

［8］González-Macías J，Del Pino-Montes J，Olmos JM，et al. Clinical practice guidelines for postmenopausal，glucocorticoidinduced and male osteoporosis. Spanish Society for Research on Bone and Mineral Metabolism （3rd updated version 2014）［J］. Rev Clin Esp.，2015，215（9）：515-526.

［9］邱貴興，裴福興，湖偵明，等. 中國骨質疏松骨折診療指南［J］.中華骨與關節外科雜志，2015，8（5）：371一375.

［10］Stadelmann VA，Bonnet N，Pioletti DP. Combined effects of zoledronate and mechanical stimulation on bone adaptation in an axially loaded mouse tibia［J］. Clinical Biome （Bristol， Avon），2011，26（1）：101-105.

［11］Fu LJ，Tang TT，Hao YQ，et a1. Long-term effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling of femoral shaft in ovariectomized rats［J］. Acta Pharmacol Sin.，2013，34（3）：387-392.

［12］Li X，Ominsky MS，Warmington KS，et al. Increased bone formation and bone mass induced by sclerostin antibody is not affected by pretreatment or cotreatment with alendronate in osteopenic，ovariectomized rats［J］. Endocrinology，2011，152（9）：3312-3322.

［13］馬俊華，劉念. 唑來膦酸鹽治療絕經后骨質疏松癥的療效及不良反應［J］. 數理醫藥學雜志，2013，26（2）：226-228.

［14］權朋勃，王明禮，郭得辛，等.注射型唑來膦酸與阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥的臨床比較［J］. 中國婦幼保健，2014，29（8）：1283-1285.

［15］李志敏. 分析唑來膦酸治療老年性骨質疏松的效果［J］. 中國繼續醫學教育，2015，7（31）：175-176.

【中圖分類號】R453

【文獻標識碼】A

【文章編號】1674-9308（2016）17-0187-03

doi：10.3969/j.issn.1674-9308.2016.17.118

作者單位：江蘇省蘇州市吳江區中醫醫院骨科，江蘇 蘇州 215200

通訊作者：史政康，E-mail：2531240061@qq.com

Observation of Clinical Efficacy of Zoledronic Acid in the Treatment of Elderly Patients With Osteoporosis

SHI Zhengkang JIANG Yuanbin CHEN Xiaowei JI Xiaodong ZHENG Honggen JIN Cun Department of Orthopedics， The Hospital of Traditional Chinese Medicine of Wujiang District， Suzhou Jiangsu 215200， China

［Abstract］Objective To observe the clinical efficacy of zoledronic acid injection in the treatment of elderly patients with osteoporosis. Methods 92 cases hospitalized in our department from June 2012 to June 2014 were selected and randomly divided into treatment group and control group （with 46 cases each）， with 5 cases of thoracolumbarosteoporotic fracture in the treatment group and 6 cases in the control group. All the patients had long-term use of calcium （Caltrate D 600 mg， bid.） and calcitriol （0.25 μg， qd），and the patients in the treatment group were given zoledronic acid injection （5 mg / 100 ml） intravenous infusion besides the above treatment. Thestudy compared the differences in VAS pain scores， changes in lumbar spine bone mineral density （lumbar spine BMD）， andoccurrence of new vertebral fracture within a year. The study also observed the adversereactions in the process of using zoledronic acid between two groups of patients. Results During one year of follow-up， a total of 92 cases were followed up in two groups. One year after treatment， VAS pain scores of patients in the treatment group were significantly lower than those in the control group， and the difference betweentwo groups was statisticallysignificant （P＜0.05）；increase of lumbar spine BMD in patientsof the treatment group was more obvious than that in the control group， and the difference was statistically significant （P＜0.05）； the incidence of new vertebral fractures in the treatment group within one year was lower than control group， and the difference was statistically significant （P＜0.05）；somepatients intravenously infused with zoledronic acid had fever，fatigue， nausea and other symptoms， and the symptoms were relieved with two-days oral administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Conclusion Zoledronic acid can increase bone densityin patients with osteoporosis， reduce the incidence of fractures in elderly patients withosteoporosis， and can significantly relieve pain and improve the life quality of patients.

［Key words］Zoledronic acid， Osteoporosis， Bone mineral density， Efficacy