JAK/STAT信號轉導通路及中藥干預在缺血性腦卒中的研究進展

楊志宏，胡　亞，孫曉波

(中國醫學科學院 藥用植物研究所，北京　100193)

?

JAK/STAT信號轉導通路及中藥干預在缺血性腦卒中的研究進展

楊志宏，胡亞，孫曉波

(中國醫學科學院 藥用植物研究所，北京100193)

缺血性腦卒中是老年人常見疾病，該疾病的高發病率、高死亡率以及高致殘率特點使其成為全球關注的健康難題。JAK/STAT途徑作為一條新近發現的信號轉導通路，廣泛參與神經元生長、分化、凋亡等過程，并且與腦卒中的病理生理過程密切相關，但目前對該通道在缺血性腦卒中疾病中的功能和作用機制尚未能完全闡明。該文將結合國內外JAK/STAT通路與缺血性腦卒中疾病的最新研究報道，對JAK/STAT信號轉導途徑在缺血腦卒中疾病過程中的作用和機制進行綜述，并系統繪制缺血性腦卒中神經病變過程各種相關信號分子的網絡關系圖，以便更深入了解腦卒中病理發生過程，為尋找抗腦缺血疾病治療新藥，提供較為系統的科學文獻支持。

缺血性腦卒中；JAK/STAT信號轉導通路；負反饋調控；神經元凋亡；中藥；干預作用

目前，腦卒中(stroke)已成為全球嚴重危害人類健康的重大疾病之一，其高致殘率和高復發率特點為患者家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。缺血性腦卒中約占卒中發病率的70%，發病機制涉及能量代謝障礙、細胞鈣離子超載、瀑布式自由基級聯反應、炎性反應等環節。缺血性腦卒中的病理生理過程極其復雜，其中能量代謝障礙所引發的瀑布連鎖反應，以及缺血后/再灌注損傷是導致腦組織損傷的主要原因。腦缺血/再灌注后半暗帶區的神經元死亡與細胞凋亡有著密切的關系，如何有效干預缺血半暗帶區受損神經元的凋亡是當前的重要課題。因此，研究引起細胞凋亡的信號轉導機制可能為腦缺血疾病提供新的治療前景。

Janus激酶-信號轉導和轉錄激活子(Janus kinase-signal transducer and activator transcription，JAK/STAT)途徑是新近發現的一條重要信號轉導途徑，由JAK蛋白家族和STAT蛋白家族組成。JAK/STAT通路在免疫應激、腫瘤發生以及視網膜疾病中發揮著重要的生物學效應。近年來的研究表明，許多細胞因子(IL-2、IL-4、IL-6、IFN、CNTF等)、生長因子(EGF、PDGE、CSF等)可以通過JAK/STAT信號轉導通路參與中樞神經系統的發育及神經細胞的生長、分化、凋亡等過程，并與腦卒中、腦腫瘤等中樞神經系統疾病的病理生理過程密切相關[1]，但此信號通路在腦缺血后誘導神經細胞凋亡過程中的機制尚未十分清楚。現本文就JAK/STAT信號通路在缺血性腦卒中疾病中的研究進展進行綜述。

1　JAK/STAT通路的結構基礎

1.1JAK激酶JAK是細胞質內一類非受體型酪氨酸蛋白激酶，溶解性強，分子量為120～130 ku，其mRNA轉錄范圍長度為4.4～5.4 kb。迄今為止，已發現4個JAK家族成員，它們分別是JAK1、JAK2、TYK2以及JAK3。前3個成員廣泛分布于各組織細胞中，而后者目前發現僅存在于骨髓及淋巴系統。JAK家族成員均含有7個高度保守的結構域(JAK homology domain，JH1-7)，其中JH1和Jp具有催化功能。1.2STAT蛋白STAT是JAK的下游底物，其本質上是一類胞質蛋白，在外界信號分子刺激下可直接轉入細胞核內與靶基因調控區的DNA結合，進而調節特定基因的轉錄與表達。STAT含有Src同源結構域2(Src homology 2，Sp)和Src同源結構域3(Src homology 3，Sp)，以及可結合特定的含磷酸化酪氨酸的N-末端氨基酸序列。目前在哺乳動物中已發現STAT的7個家族成員，分別是STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6，分子量在84 ku～113 ku之間。STAT廣泛存在于各種類型的組織和細胞中。人類的多種腫瘤均易導致STAT3的高度激活，誘導Bcl-2、Bcl-x的過度表達，從而利于腫瘤細胞存活而加重病情。有研究報道，心肌缺血后誘導的STAT3異常激活，能夠保護心肌細胞抵抗缺血性損傷。但腦缺血導致的STAT3異常激活的確切作用尚未明確。

2　JAK/STAT信號轉導通路的活化過程與調控機制

2.1JAK/STAT信號通路的活化過程JAK/STAT信號轉導通路的活化始于細胞外的多種配體(IFN、LIF、EGF等)與膜上相應的受體結合，使與之偶聯的JAK產生聚集而被磷酸化激活，活化后的JAK催化STAT上的酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化的酪氨酸殘基與附近的氨基酸序列形成“停泊位點”(docking site)。此時，STAT通過特異Sp結構域結合到“停泊位點”后催化自身磷酸化反應而被激活。活化的STAT離開受體，互相結合形成同源或異源二聚體向核內移動，并與靶基因的啟動子結合，直接激活靶基因表達，完成胞外信號分子介導的信號轉導過程，從而表達相應的效應。STAT參與調節的基因范圍很廣：STAT1和STAT2介導IFN調節基因的表達；催乳素誘導靶基因的表達需要STAT5；IL-4誘導的免疫球蛋白類型的轉換需要STAT6；而研究最多的STAT3不僅參與IL-19在人血管平滑肌細胞中的炎性反應調節[2]，還在IL-6誘導的急性反應期靶基因的表達中發揮重要作用。

2.2JAK/STAT信號通路的負反饋調控機制JAK/STAT 通路的調控是在JAK 的激活、STAT 核內轉運以及負反饋調節等多個方向上進行的。其中負反饋調節是最復雜，也是研究最深入的方向之一。

JAK/STAT信號通路依賴于自身的負反饋調節機制，使其整體處于動態平衡及精確調控中。目前對其具體的調控機制尚未十分清楚，但現在可以確定有3種不同類型的抑制蛋白與此通路的負反饋調節密切相關：細胞信號轉導抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling，SOCS)；蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)，如SHP-1/2 和CD45；STAT蛋白抑制因子(PIAS)。2.2.1SOCS蛋白家族已有確切研究證實，SOCS家族參與JAK/STAT信號轉導通路的負反饋調控過程[3]。迄今為止，SOCS家族的8個成員為大家所知：SOCS1-SOCS7以及CIS，其結構中都含有1個Sp結構域和1個C-端SOCS盒。SOCS能與特異性細胞因子結合，通過JAK/STAT通路誘導轉錄SOCS mRNA，而其表達產物又可特異性的抑制細胞因子介導的JAK/STAT信號通路。目前研究發現，SOCS至少通過3種不同的途徑對JAK/STAT通路進行這種負性調控：(1)利用Sp結構域競爭性抑制JAK激酶與底物結合，從而阻斷通路的信號傳導；(2)SOCS通過與細胞因子受體結合使STAT的活化受阻；(3)通過SOCS盒促進SOCS所結合的信號因子發生泛酸化降解。

促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)及其受體(erythropoietin receptor，EPOR)是調節紅系祖細胞增殖和分化的重要細胞因子。有研究發現，EPO-EPOR可能通過JAK/STAT/Bcl-xL通路對局灶性腦缺血大鼠提供神經保護作用[4]。有文獻報道SOCS家族另一成員CIS可與EPOR的Y401結合而抑制EPO信號轉導，而Y401正是EPOR與STAT5的結合位點之一。提示CIS可能通過與STAT5競爭性結合EPOR而達到調節信號轉導的作用。

2.2.2蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)蛋白酪氨酸磷酸化是胞外信號分子信息傳遞的一個重要途徑。在細胞內，酪氨酸磷酸化是一個可逆的動力學過程，蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化酪氨酸磷酸化，而PTPs催化去磷酸化過程。PTPs可分為3大類：特異性酪氨酸PTPs、雙重特異性PTPs以及低分子量的PTPs。其中雙重特異性PTPs又包括MAP 磷酸酶激酶(MKPs)、細胞周期調節因子CDC25 磷酸酶和腫瘤抑制因子PTEN等。CDC25 磷酸酶作為細胞周期調控中的核心因子，可以通過磷酸化激活周期蛋白依賴性蛋白激酶(CDK)，進而實現對細胞周期的推進作用[5]。

CD45 又稱為白細胞共同抗原，是一種單鏈跨膜糖蛋白，是PTPs家族成員。CD45廣泛存在于造血細胞(T細胞、B細胞和巨噬細胞等)表面，能直接結合JAK，使JAK的酪氨酸殘基去磷酸化而抑制其酶活性，從而對多種細胞因子信號轉導起負調節作用。研究表明，CD45可以通過JAK/STAT信號轉導通路，調控一些細胞因子的激活、分化和增殖[6]。有文獻報道[7]，IL-6能刺激人骨髓瘤細胞系Sko-007細胞中CD45 mRNA 和蛋白的表達明顯增強，進一步研究證實這種生物學效應是由JAK/STAT 信號途徑的活化介導。

SHP-1和SHP-2是均含2個Sp 區的PTPs，前者主要表達于造血系統中，通過其Sp結構域與EPOR第429位酪氨酸磷酸化的特異結合，從而表現EPO相應的效應。而Y429的缺失或者突變，使得EPOR不能結合SHP-1，不僅對此種變異細胞表現出超高的敏感性，而且使JAK2的酪氨酸磷酸化水平長時間保持在較高范圍。上述現象提示EPOR與SHP-1結合后，通過其PTP活性使JAK2去磷酸化而失活，從而終止信號通路的轉導[8]。不同于SHP-1，SHP-2已被證實參與多條轉導通路的信號傳遞過程，如PI3K/AKT 通路、JAK/STAT通路、RAS/MARK 通路、JNK 通路、NF-κB 通路等[9]。有研究發現[10]，在IFN-α誘導的JAK/STAT信號轉導通路中，IFN-α與其受體結合后激活JAK1 和TYK2，而SHP-2可能是通過引起STAT1和STAT2的酪氨酸去磷酸化，下調JAK/STAT的活性來抑制IFN-α的細胞毒性。

2.2.3STAT蛋白抑制因子(PIAS)PIAS(protein inhibitor of activated STAT)蛋白家族成為近年來生物研究領域備受關注的熱點。PIAS蛋白家族至少由5個成員組成：PIAS1、PIAS3、PIASxα、PIASxβ、PIASy，它們在結構上含有4個共同的結構域特征，包括1個N端SAP結構域、1個RING型鋅鏈結構域、1個“PINIT” 結構域以及一段絲/蘇氨酸富集序列。許多染色質連接蛋白中都存在SAP結構域，它主要參與序列或結構的DNA連接。

PIAS1、PIAS3分別與活化的STAT1和STAT3特異性結合，阻斷STAT的轉錄與表達[11-12]。有研究發現，PIAS3可以通過抑制Akt的磷酸化，阻斷PI3K/Akt信號通路的傳導，從而發揮治療腫瘤疾病的作用[13]。此外，PIASxα、PIASxβ能與STAT4相互作用，招募HDAC等抑制因子，形成轉錄抑制復合物，從而抑制STAT的活性[14]。

2.2.4其他途徑調節此外，還有其他途徑的負調節機制，如：泛素-蛋白酶體途徑介導的蛋白降解、STATs的Ser-去磷酸化以及天然STATs突變體等[15]。Smad 泛素化調節因子1(Smad ubiquitination regulation factor 1，Smurf l)是一種可以介導多種蛋白泛素化降解的HECT型泛素連接酶。Yuan等[16]研究發現，Smurf l可以介導STAT1發生K48位泛素化，并被26S蛋白酶體識別降解，且此過程不依賴STAT1的磷酸化。

Fig 1　Relevant signal molecule network diagram based on JAK/STAT pathway

3　JAK/STAT信號轉導途徑在缺血性腦損傷過程中的干預及調節

3.1JAK/STAT在腦缺血疾病中的調節過程缺血后腦組織中JAK1[17]、JAK2、STAT1[17]、STAT3[18]陽性細胞表達均上調，出現腦水腫、梗死面積擴大、神經功能障礙等現象[19]，研究發現，STAT1、STAT3的過度活化有促進神經元凋亡的作用，它能降低抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-x的表達。針刺對缺血性腦損傷有著多層次、多環節、多靶點的保護作用。有研究報道，電針治療能明顯改善腦缺血模型大鼠的神經功能，明顯提高JAK1蛋白活性[20]，提高STAT3、STAT5水平和STAT3 mRNA的表達，抑制STAT1基因表達[21]，激活機體自我保護機制，達到有效抑制腦缺血后神經元凋亡的作用。

方舒東等[18]建立短暫性腦缺血大鼠模型，探討大鼠短暫腦缺血/再灌注(I/R)后STAT3表達與神經元凋亡的關系。研究發現，STAT3蛋白高表達與神經元凋亡兩者的時間段和部位基本一致。表現為全腦I/R后24h海馬CA1區凋亡細胞數隨著STAT3蛋白表達的增多而增多。從而推測STAT3的表達增強可能介導缺血性腦損傷的信號轉導過程，并在腦缺血損傷神經元凋亡過程中扮演著重要角色。過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是核激素受體家族成員之一，參與體內多種病理生理過程。研究發現[22]，PPARγ激動劑能通過上調缺血/再灌注腦組織中PPARγ蛋白的表達，加強對缺血腦組織的保護作用 。進一步的實驗證實，PPARγ激動劑能抑制缺血/再灌注大鼠再灌注區JAK2、STAT3的磷酸化，降低缺血/再灌注損傷大鼠的神經功能評分，減輕腦組織缺血/再灌注損傷[23]。推測PPARγ激動劑可能通過下調腦細胞內JAK2/STAT3信號通路來減輕腦缺血/再灌注后的損傷程度。李晉娜等[24]在探討重組人促紅細胞生成素(rhEPO)對慢性腦缺血大鼠的JAK/STAT信號通路的影響研究中發現，rhEPO能激活JAK2/STAT3信號轉導通路，上調Bcl-2和下調Bax的表達，達到減緩慢性腦缺血大鼠神經元凋亡的作用。劉榮[20]在研究中發現，腦缺血后使用電針治療能提高腦皮質內JAK1的活性，減輕腦缺血損傷，參與修復受損組織。這種保護機制可能通過抑制炎性細胞因子介導的JAK2/STAT3信號通路來實現的。有研究證實[25]，應用電針預處理可通過CB1(大麻素受體1)受體上調p-STAT3水平，從而促進腦缺血后超氧化物歧化酶2(SOD2)表達發揮腦保護作用。

目前尚未有研究報道STAT2蛋白參與腦缺血性損傷過程。從通路發現至今對缺血性腦卒中后有關JAK/STAT信號轉導通路的干預與調節相關方面的研究報道較少，有待深入的實驗研究以填補這一相關領域。

3.2JAK/STAT信號通路在中藥治療缺血性腦卒中疾病中的研究進展缺血性腦卒中的危害性使得尋找其有效地預防治療方法變得極其重要和迫切，中藥因其多成分多靶點，在腦缺血/再灌注損傷的保護方面具有獨到的優勢。下面就目前研究較多的通路展開論述：

3.2.1作用于JAK2/STAT3信號通路由16味中藥制備而成的步長腦心通具有腦保護作用，通過抑制JAK2-STAT3通路起到神經保護的作用。黎艷[26]灌胃腦缺血模型大鼠步長腦心通后發現，p-JAK2、p-STAT3表達明顯降低，腦梗死面積縮小，細胞凋亡減少。此結果顯示，步長腦心通能通過抑制腦缺血大鼠腦組織的JAK2/STAT3信號通路，發揮腦神經保護作用。彭玲玲[27]采用相似的方法探討懷牛膝對腦損傷大鼠腦組織p-JAK2、p-STAT3蛋白表達的影響，發現懷牛膝的腦保護機制與上述相似。王凱華等[28]探討補陽還五湯對JAK2/STAT3通路在缺血/再灌注腦損傷中的調控作用，發現給予AG490和補陽還五湯后，p-JAK2、p-STAT3的表達水平均較模型組低，神經元凋亡數量也有所減少。上述結果提示補陽還五湯可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路的激活發揮腦保護作用。

3.2.2作用于JAK2/STAT5信號通路EPO作為一種神經遞質，可以通過與相應受體結合引發一系列的信號轉導，參與缺血后的腦保護。有研究顯示，EPO可能通過與相應靶細胞表面EPOR結合成二聚體，磷酸化激活JAK2，使其自身磷酸化，繼而引起下游信號轉導，調節細胞凋亡。潘平康等[29]在研究中發現大鼠腦缺血后應用葛根素，能明顯縮小梗死面積，降低EPO和STAT5表達水平，而此作用可能是通過EPOR-JAK2-STAT5信號轉導通路實現的。還有文獻報道[30]葛根素能通過上調STAT3 mRNA的含量，下調NF-κBp65 mRNA的表達，對腦缺血/再灌注產生抗炎保護作用。

電針能提高腦缺血皮質p-STAT5蛋白的表達，此現象與觸發STAT5所誘導的相關細胞因子通路相關。梁超[31]發現，電針能促進EPO和EPO mRNA的表達，提高JAK2、STAT5磷酸化水平，從而改善腦缺血/再灌注后局部皮質病理形態變化，減輕缺血性腦損傷作用。

還有其他中藥有效成分參與調控腦損傷疾病的病理過程，如姜黃素通過激活SHP-2達到抑制JAK/STAT通路的作用，進而減輕腦小膠質細胞的炎癥反應[32]。有研究發現[33]，地黃單一活性成分梓醇可以上調腦缺血區EPO、EPOR、VEGF及p-STAT3的表達，加速缺血腦區的血管新生與重塑，推測梓醇調控血管新生可能與JAK2/STAT3信號通路相關。丹參水溶性成分——丹參多酚酸可能通過JAK2/STAT3信號通路，調節血管生長因子VEGF、Ang-1、Ang-2水平，以促進腦缺血后血管生成，改善神經功能障礙[34]。

綜上所述，由于中藥體系的復雜性，JAK/STAT通路雖作為單一信號轉導通路，中藥單方、復方或其有效成分可以通過干預JAK/STAT通路信號轉導環節上的不同節點，上調或下調靶基因蛋白表達，發揮相應作用，最終達到減輕缺血性腦損傷的目的。目前對于JAK/STAT通路在缺血性腦卒中疾病中具體的調控機制尚未有定論，所以更需要我們進行深入研究，試圖闡明清楚中藥藥效基礎—即中藥活性成分與JAK/STAT信號通路結合的位點之間的差異及其規律，為開發新一類有中醫藥特色的抗腦缺血疾病的新藥提供研發方向。

4　結語與展望

缺血性腦卒中是全球當前三大致死性疾病之一，其發病機制由多因素、多環節、多途徑損傷的酶促級聯反應調控，其中缺血后恢復腦血流，再灌注導致的缺血性損傷是該疾病發病嚴重的主要原因之一，因此研究如何防治腦缺血后/再灌注損傷成為當今醫學界亟待解決的重要課題。JAK/STAT是人體重要的細胞內信號轉導通路，它的缺陷和異常活化與多種疾病的發生發展及預后的關系正日益受到人們的關注，現已明確此通路的激活與腦缺血/再灌注損傷的病理生理過程密切相關[35]。有大量文獻證實，JAKs、STATs的家族成員(包括JAK1、JAK2、STAT1、STAT3、STAT5等)在腦缺血疾病的發病過程中扮演著重要的角色。目前主要發現有3種不同蛋白(SOCS、PTPs、PIAS)參與JAK/STAT信號轉導通路的負調控過程，機體通過對JAKs、STATs活化的持續時間和強度進行精準調節，使其整體維持在動態平衡中。據此，本文較系統地繪制了JAK/STAT途徑相關信號因子在調控腦缺血/再灌注損傷的相互關系圖，便于在整體上較全面地認識缺血性腦卒中疾病的病理過程。

如前所述，目前已有研究證實，多種中藥或其有效成分可以通過調節JAK/STAT通路家族成員或上下游靶基因的表達，產生相應的生物學效應，進而減少腦缺血后神經元的凋亡數量，減輕缺血后腦組織損傷程度。但該治療機制復雜，要闡明其具體機制需要我們進一步研究和深入探討。同時，我們可以學習借鑒并研究國內外關于缺血性腦卒中損傷機制的最新研究成果，在以最新理念對腦缺血疾病損傷機制進行科學詮釋的基礎上，進一步開發中藥寶庫資源，從中藥多靶點治療腦卒中角度入手，從多方面闡釋中藥的抗缺血性腦卒中發病機制，為中藥制劑治療腦缺血疾病提供更確切的理論依據，為中藥治療卒中時代帶來新的契機。

[1]Lai S Y，Johnson F M. Defining the role of the JAK-STAT pathway in head and neck and thoracic malignancies：implications for future therapeutic approaches[J].DrugResistUpdat, 2010，13(3)：67-78.

[2]Gabunia K，Ellison S P，Singh H，et al. Interleukin-19(IL-19) induces heme oxygenase-1 (HO-1) expression and decreases reactive oxygen species in human vascular smooth muscle cells[J].JBiolChem, 2012，287(4)：2477-84.

[3]Bjorbaek C，Elmquist J K，El-Haschimi K，et al. Activation of SOCS-3 messenger ribonucleic acid in the hypothalamus by ciliary neurotrophic factor[J].Endocrinology，1999，140(5)：2035-43.

[4]Sola A，Rogido M，Lee B H，et al. Erythropoietin after focal cerebral ischemia activates the Janus kinase-signal transducer and activator of transcription signaling pathway and improves brain injury in postnatal day 7 rats[J].PediatrRes, 2005，57(4)：481-7.

[5]孫松嫻，濮文淵，張斌，等. 細胞周期調控因子CDC25A及其抑制劑在腫瘤治療中的研究進展[J]. 腫瘤, 2014，34(8)：758-63.

[5]Sun S X，Pu W Y，Zhang B，et al. Advances in research on the role of CDC25A in the treatment of tumor[J].Tumor, 2014，34(8)：758-63.

[6]Yamada T，Zhu D C，Saxon A，Zhang K. CD45 controls interleukin-4-mediated IgE class switch recombination in human B cells through its function as a Janus kinase phosphatase[J].JBiolChem, 2002，277(32)：28830-5.

[7]宋 倫，黎 燕，孫英勛，等. IL-6 誘導人骨髓瘤細胞表達CD45[J]. 中國免疫學雜志, 2001，17(6)：309-13.

[7]Song L，Li Y，Sun Y X，et al. Induction of CD45 expression in a myeloma cell line by IL-6[J].ChinJImmunol, 2001，17(6)：309-13.

[8]張紀巖. JAK-STATs信號轉導通路的調控[J]. 國外醫學免疫學分冊, 2000，23(2)：83-5.

[8]Zhang J Y. Regulation of JAK-STATs signal transduction pathway[J].ForeignMedSci：Immunol, 2000，23(2)：83-5.

[9]蔡洪科，鄧甬川. 蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2研究進展[J]. 浙江大學學報(醫學版), 2012，41(5)：581-5.

[9]Cai H K，Deng Y C. Research progress of protein tyrosine phosphatase SHP-2[J].JZhejiangUnivMedSci, 2012，41(5)：581-5.

[10] Du Z，Shen Y，Yang W，et al. Inhibition of IFN-alpha signaling by a PKC- and protein tyrosine phosphatase SHP-2-dependent pathway[J].ProcNatlAcadSciUSA, 2005，102(29)：10267-72.

[11] Chung C D，Liao J，Liu B，et al. Specific inhibition of Stat3 signal transduction by PIAS3[J].Science，1997，278(5344)：1803-5．

[12] O’Shea J J，Gadina M，Schreiber R D. Cytokine signaling in 2002：new surprises in the JAK/STAT pathway[J].Cell, 2002，109(Suppl)：S121-31．

[13] Ogata Y，Osaki T，Naka T，et al. Overexpression of PIAS3 suppresses cell growth and restores the drug sensitivity of human lung cancer cells in association with PI3-K/Akt inactivation[J].Neoplasia, 2006，8(10)：817-25．

[14] Arora T，Liu B，He H. PIASx is a transcriptional co-repressor of signal transducer and activator of transcription 4[J].JBiolChem, 2003，278(24)：21327-30.

[15] 李積東，吳洪福. JAK-STAT信號轉導通路的負調節機制[J]. 青海醫學院學報, 2005，26(2)：134-7.

[15] Li J D，Wu H F. Negative regulation mechanism of JAK-STAT signal transduction pathway[J].JQinghaiMedColl, 2005，26(2)：134-7.

[16] Yuan C，Qi J N，Zhao X Y，Gao C J. Smurfl protein negatively regulates interferon-γ signaling through promoting STATl protein ubiquitination and degradation[J].JBiolChem, 2012，287(21)：17006-15.

[17] 王莉安，畢 輝，紀紅蕊，等. 蚓激酶對缺血/再灌注大鼠腦內JAK-STAT通路的作用[J]. 中國藥學雜志, 2009，44(24)：1862-65.

[17] Wang L A，Bi H，Ji H R，et al. Effect of Lumbrokinase on JAK-STAT pathway in rat brain during cerebral ischemia and reperfusion[J].ChinPharmJ, 2009，44(24)：1862-65.

[18] 方舒東，朱也森，姜虹，孫宇. 大鼠短暫性全腦缺血后STAT3表達與神經元凋亡的關系[J]. 上海交通大學學報(醫學版), 2007，27(2)：193-6.

[18] Fang S D，Zhu Y S，Jiang H，Sun Y. Relationship between STAT3 expression and neuron apoptosis following transient global cerebral ischemia in rats[J].JShanghaiJiaotongUnivMedSci, 2007，27(2)：193-6.

[19] 鐘華萍. 缺血后處理對大鼠局灶性腦缺血/再灌注后STAT3、Caspase-3表達的影響[D]. 瀘州：瀘州醫學院, 2012.

[19] Zhong H P. Effects of ischemic postconditioning on STAT3 and Caspase-3 after focal cerebral ischemia/reperfusion[D].Luzhou:LuzhouMedicalCollege,2012.

[20] 劉榮. JAKs激酶在電針抗缺血性腦損傷中作用的研究[D]. 廣州：廣州中醫藥大學, 2012.

[20] Liu R. Study of Janus kinases in electroacupuncture effects on ameliorating cerebral ischemia[D].Guangzhou：GuangzhouUniversityofChineseMedicine, 2012.

[21] 于 濤. 腦缺血后腦內STAT系統調控及電針干預作用的研究[D]. 廣州：廣州中醫藥大學, 2009.

[21] Yu T. Study on regu1ation of STAT’s signal-transduction system and the acupuncture-intervention after cerebral-ischemia[D]. Guangzhou：Guangzhou University of Chinese Medicine, 2009.

[22] Lee J，Reding M. Effector of thiazolidinediones on stroke recovery：a case-matched controlled study[J].Neurochem, 2006, 20(8)：2375-7.

[23] 廖小明，孫軍，唐永剛，等. PPARγ激動劑吡格列酮對大鼠局灶性腦缺血/再灌注損傷后JAK2/STAT3信號轉導通路的影響[J]. 中國神經精神疾病雜志, 2012，38(10)：593-6.

[23] Liao X M，Sun J，Tang Y G，et al. The influence of PPARγ agonists pioglitazone on focal cerebral ischemia-reperfusion injury and JAK2/STAT3 signal transduction pathway[J].ChinJNervMentDis, 2012，38(10)：593-6.

[24] 李晉娜，張 金，楊清潔，郭軍紅. 慢性腦缺血大鼠rhEPO經鼻給藥激活JAK2/STAT3通路及對Bcl-2和Bax表達的影響[J]. 中國臨床研究, 2015，28(6)：693-701.

[24] Li J N，Zhang J，Yang Q J，Guo J H. Activating JAK2/STAT3 pathway by rhEPO via intranasal administration and its impact on Bcl-2 and Bax in rats with chronic cerebral ischemia[J].ChinJClinRes, 2015，28(6)：693-701.

[25] 孫思斯. CB1 受體介導 STAT3 磷酸化上調 SOD2參與電針預處理腦保護的研究[D]. 西安：第四軍醫大學, 2014.

[25] Sun S S. SOD2 up-regulation by electroacupuncture attenuates ischemic oxidative damage via cannabinoid CB1-mediated STAT3 phosphorylation in stroke mice[D].Xi’an: The Fourth Military Medical University, 2014.

[26] 黎 艷. 步長腦心通對腦缺血/再灌注大鼠腦組織JAK2/STAT3信號通路的影響[J]. 黑龍江中醫藥, 2013，1：37-9.

[26] Li Y. Effects of Buchangnaoxintong on JAK2/STAT3 signaling pathway in cerebral ischemia reperfusion rats[J].HeilongjiangJTraditChinMed, 2013，1：37-9.

[27] 彭玲玲. 懷牛膝對顱腦損傷大鼠腦組織P-JAK2、P-STAT3蛋白表達的影響[D]. 南寧：廣西醫科大學, 2012.

[27] Peng L L. The effect of radix achyranthis bidentatae on expression of the P-JAK2 and P-STAT3 protein in the severe traumatic brain injury rats[D].Nanning: Guangxi Medical University, 2012.

[28] 王凱華，任丁，黃龍堅. 補陽還五湯對大鼠腦缺血/再灌注后JAK2/STAT3的影響[J]. 陜西中醫, 2013，34(8)：1093-6.

[28] Wang K H，Ren D，Huang L J. Effect of Buyanghuanwu decoction on JAK2/STAT3 after cerebral ischemia and reperfusion in rats[J].ShaanxiJTraditChinMed, 2013，34(8)：1093-6.

[29] 潘平康，張超，吳海琴，等. 葛根素對大鼠腦缺血后海馬中EPO和STAT-5表達的影響[J]. 卒中與神經疾病, 2013,20(3)：137-40.

[29] Pan P K，Zhang C，Wu H Q，et al. Effects of puerarin on the expression of erythropoietin and STAT-5 in the hippocampus of cerebral ischemia injuryed in rats[J].StrokeNervDis, 2013, 20(3)：137-40.

[30] 梅志剛，王明智，劉曉潔，曾永保. 葛根素對大鼠腦缺血/再灌注損傷α7nAChR、NF-кBp65及STAT3 mRNA表達的影響[J]. 中華中醫藥雜志, 2013，28(1)：113-7.

[30] Mei Z G，Wang M Z，Liu X J，Zeng Y B. Effect of puerarin on mRNA expression of α7nAChR，NF-кBp65 and STAT3 in brain after cerebral ischemia-reperfusion in rats[J].ChinJTraditChinMedPharm, 2013，28(1)：113-7.

[31] 梁 超. 電針對腦缺血/再灌注大鼠腦皮質局部血流量和血管新生的影響研究[D]. 武漢：湖北中醫藥大學, 2014.

[31] Liang C. The study about effects of Electro-acupuncture therapy on the regional cerebral blood flow and angiogenesis of the cerebral ischemia reperfusion rats cortex[D]. Wuhan: Hubei University of Chinese Medicine, 2014.

[32] Kim H Y，Park E J，Joe E H，Jou I. Curcumin suppresses Janus kinase-STAT inflammatory signaling through activation of Src homology 2 domain-containing tyrosine phosphatase 2 in brain microglia[J].JImmunol, 2003，171(11)：6072-9.

[33] 王靜歡，鄒 利，萬 東，等. 梓醇多效性相關信號通路研究進展[J]. 中國藥理學通報, 2015，31(9)：1189-94.

[33] Wang J H，Zou L，Wan D，et al. Review of Catalpo’s pleiotropic signaling pathways[J].ChinPharmacolBull, 2015，31(9)：1189-94.

[34] 李耀汝. 注射用丹參多酚酸通過JAK2/STAT3信號通路促進腦缺血小鼠血管生成及改善行為功能[D]. 石家莊：河北醫科大學, 2015.

[34] Li Y R. Salvianolic acids promotes angiogenesis and improves functional recovery after cerebral ischemia in mice through JAK2/STAT3 signaling pathway[D].Shijiazhuang: Hebei Medical University, 2015.

[35] Choi J S，Kim S Y，Cha J H，et al. Upregulation of gp130 and STAT3 activation in the rat hippocampus following transient forebrain ischemia[J].Glia, 2003，41(3)：237-46.

Research progress of JAK/STAT signal transduction pathway and traditional Chinese medicine intervention in the treatment of ischemic stroke

YANG Zhi-hong，HU Ya，SUN Xiao-bo

(InstituteofMedicinalPlantDevelopment，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Beijing100193，China)

Ischemic stroke，gravely affecting human health with its increasing incidence rate，is a common disease of old age. JAK/STAT way，a recently discovered signaling pathway，is not only widely involved in processes of cell growth，differentiation，and apoptosis，but also closely related to the pathophysiology of stroke. However，the pathway function and mechanism in ischemic cerebral stroke has not yet been fully elucidated. We will review the role and mechanism of JAK/STAT signal transduction pathway in ischemic stroke，and scientifically draw network chart between various related signal molecules in the process of ischemic stroke neuropathy combining both domestic and foreign research reported in this paper，in order to better understand the pathological mechanism process of brain stroke，find new drugs for the treatment of cerebral ischemic diseases，then provide more systematic scientific literature support.

ischemic stroke；JAK/STAT signal transduction pathway；negative feedback regulation；neuronal apoptosis；intervention effect；Traditional Chinese medicine

◇講座與綜述◇

2016-01-18，

2016-04-20

國家自然科學基金資助項目(81273654，81473579，81102879)；國家科技部“重大新藥創制”科技重大專項(2013ZX09103002-022)

楊志宏(1976-)，女，博士，副研究員，碩士生導師，研究方向：藥物代謝動力學及中藥復方配伍機制，Tel：010-57833219，E-mail：457592777@qq.com；孫曉波(1958-)，男，研究員，博士生導師，研究方向：中藥藥效物質基礎與作用機制、創新藥物研發，通訊作者，Tel：010-57833013，E-mail：sxbimplad@gmail.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.07.001

A

1001-1978(2016)07-0889-06

R-05；R329.25； R743.310.531

網絡出版時間：2016-6-20 11:49網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160620.1149.002.html