臍帶間充質干細胞通過上調神經營養因子表達改善Aβ損傷大鼠的學習記憶能力

劉　莎，吳　明，施兵奇，劉增娟，侯艷寧

(1. 石家莊市第三醫院藥學部，河北 石家莊　050011；2. 中國人民解放軍白求恩國際和平醫院藥學部，河北 石家莊　050082)

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臍帶間充質干細胞通過上調神經營養因子表達改善Aβ損傷大鼠的學習記憶能力

劉莎1，吳明1，施兵奇1，劉增娟1，侯艷寧2

(1. 石家莊市第三醫院藥學部，河北 石家莊050011；2. 中國人民解放軍白求恩國際和平醫院藥學部，河北 石家莊050082)

目的觀察人臍帶間充質干細胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUCMSCs)對β-樣淀粉蛋白(amyloid β，Aβ)損傷大鼠學習記憶能力的影響，并探討神經營養因子(neurotrophin，NT) 在hUCMSCs改善大鼠學習記憶能力中的作用。方法實驗分5組，分別為：空白對照組(control，con)、Aβ溶劑對照組(v-con)、人臍帶間充質干細胞對照組(hUCMSCs-con)、Aβ損傷組(injury)，以及人臍帶間充質干細胞治療組(hUCMSCs)。雙側海馬CA1區定位注射Aβ制備阿爾茨海默樣學習記憶障礙大鼠模型；通過Morris水迷宮檢測大鼠學習記憶能力；通過硫堇尼氏體染色觀察海馬CA1區細胞區形態；通過ELISA分析神經營養因子含量。結果側腦室注射臍帶間充質干細胞可改善Aβ損傷大鼠的空間學習記憶能力，對抗Aβ損傷大鼠海馬CA1區錐體細胞損傷，增加Aβ損傷大鼠海馬組織神經營養因子表達。結論臍帶間充質干細胞可對抗Aβ的神經毒性作用，改善Aβ損傷大鼠的空間學習記憶能力，其神經保護作用與增加海馬組織中神經營養因子表達有關。

人臍帶間充質干細胞；阿爾茨海默病；β-樣淀粉蛋白；神經營養因子；神經生長因子；腦源性神經營養因子

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又稱早老性癡呆，是繼心腦血管疾病及癌癥后，老年人健康的第三大隱患。AD發病機制尚不明確，主要包括Aβ損傷學說[1]，Tau蛋白異常修飾學說[2-3]以及炎癥級聯學說[4]等，其中Aβ作為始動因子的觀點得到最廣泛認可[5]。Aβ在AD發生過程中發揮至關重要的作用，因此減輕Aβ的損傷作用是治療AD的策略之一。人臍帶間充質干細胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUCMSCs)主要存在于臍帶華通氏膠中，具有采集方便、來源豐富、免疫原性低、分化潛能大、不存在倫理道德爭議等優點[6]，是干細胞治療領域中極具應用前景的種子細胞。已有研究顯示，hUCMSCs可分化為膽堿能樣神經元[7]，且具有改善學習記憶能力的作用[8]，但其機制尚不完全明確。本研究通過組織塊培養法從人臍帶中分離培養hUCMSCs，通過腦立體定位法給予AD樣學習記憶障礙模型大鼠側腦室注射hUCMSCs，通過Morris水迷宮觀察hUCMSCs對Aβ損傷大鼠學習記憶能力的影響，并探討腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)及神經生長因子(nerve growth factor，NGF)在hUCMSCs對抗Aβ神經損傷中的作用。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1實驗動物及臍帶樣本 Sprague-Dawley(SD)大鼠，♂，體質量210～230 g，清潔級，由河北省實驗動物中心提供[許可證號：SCXK(冀)2015-1003，合格證號：1502135]。實驗動物飼養于清潔級環境，環境溫度23 ℃～25 ℃，自由進食進水。飼養7 d適應環境后用于實驗。實驗過程對動物的處置符合動物倫理學要求。人臍帶樣本，長約20 cm，取自石家莊市第三醫院婦產科足月健康胎兒，經倫理委員會批準，產婦及家屬知情同意。

1.1.2實驗試劑及實驗儀器Aβ25-35、0.25%胰蛋白酶/EDTA消化液(Sigma-Aldrich)；DMED/F12培養基、胎牛血清(Hyclone)； BDNF及NGF ELISA試劑盒(北京百奧萊博科技公司)；腦立體定位儀(江灣Ⅰ型通用立體定位儀)；牙科手鉆(Strong Power Unit SSH-90)；Morris水迷宮及圖像分析系統(上海吉量軟件科技公司)；組織切片機、展片機、生物組織攤烤機(Leica)；低溫離心機(Thermo Fisher)；光學顯微鏡(Olympus)；酶標儀(TECAN)。

1.2方法

1.2.1實驗分組及取材實驗分5組，分別為：空白對照組(control，con)、Aβ溶劑對照組(v-con)、人臍帶間充質干細胞對照組(hUCMSCs-con)、Aβ損傷組(injury)、人臍帶間充質干細胞治療組(hUCMSCs)。空白對照組大鼠不做任何處理，Aβ對照組大鼠海馬注射5 μL滅菌水，人臍帶間充質干細胞對照組大鼠側腦室注射10 μL PBS，Aβ損傷組大鼠海馬注射5 μL Aβ溶液。hUCMSCs治療組于Aβ損傷后1 d側腦室注射(坐標定位：AP:1.0 mm，DV:4.5 mm，±1.5 mm)10 μL懸浮于PBS的hUCMSCs(2×105個)。術后7～12 d進行Morris水迷宮行為學測試，觀察大鼠空間學習記憶能力。行為學測試結束后，部分動物經多聚甲醛心臟灌流進行預固定，取腦組織制備病理切片，硫堇尼氏體染色進行組織病理學分析。其余動物斷頭取腦，冰浴分離海馬組織，-20 ℃凍存備ELISA分析。

1.2.2人臍帶間充質干細胞分離、培養無菌條件下收集足月產胎兒的臍帶并儲存于0.9%的無菌生理鹽水中。在超凈工作臺內用PBS洗去臍帶中殘余血液并剪為3～4 cm的小段。沿縱軸剖開臍帶，暴露并剔除臍動脈和臍靜脈，分離臍帶基質即華爾通膠，將其剪為(0.5～1.0) mm3的組織塊。采用組織塊培養法，加入含10%胎牛血清、100 kU·L-1青霉素、100 mg·L-1鏈霉素的DMEM/F12培養基10 mL；置于37℃、飽和濕度、體積分數為5%的CO2的培養箱中培養。待細胞長至80%～90%匯合后吸棄組織塊，細胞進行傳代培養。取處于對數生長期的第3～4代細胞用于實驗。0.25%胰酶/EDTA消化后PBS漂洗，重懸細胞并調整密度為2×105個每毫升。1.2.3Aβ所致學習記憶障礙大鼠模型的制備將1 mg Aβ25-35溶于0.5 mL蒸餾水中得2 g·L-1的Aβ25-35溶液，混勻、分裝、-20 ℃凍存。用前將Aβ25-35溶液置于37 ℃孵育1周，使其老化、聚合。

動物經腹腔注射麻醉后，固定于腦立體定位儀，沿顱骨中線切開皮膚，暴露前囟。參照圖譜海馬CA1區位置，于前囟后3.5 mm，中線左右2.0 mm處，開直徑1 mm的骨窗，垂直顱骨表面進針2.7 mm，兩側分別緩慢注射5 μL(2 g·L-1)Aβ溶液，留針10 min使注射物充分擴散，緩慢撤針，縫合切口。Aβ溶劑對照組注射等體積滅菌水。

1.2.4行為學測試術后7～12 d于實驗開始前將動物置于行為學測試房間，使其適應環境1 h。行為學測試于每天14 ∶30開始，室溫25 ℃，水溫22 ℃～24 ℃，動物測試順序保持不變，測試開始象限隨機選取。Morris水迷宮行為學測試歷時6 d，前5 d進行定位航行實驗(the navigation trial)，每天訓練4次。記錄大鼠入水至尋找到隱匿平臺所需的時間，即逃避潛伏期(escape latency)。d 6進行空間探索實驗(the probe trial)，撤去平臺，將大鼠從平臺相對的象限面壁放置入水，記錄動物90 s內穿越平臺區的次數(number of platform crossings)以及在平臺所在象限(第4象限)停留的時間百分比(Ⅳ time ratio)等行為學指標。

1.2.5組織病理學分析預固定的腦組織經4%多聚甲醛固定至少48 h，石蠟包埋，常規腦組織切片(5 μm)，硫堇尼氏體染色觀察海馬組織學改變。每張切片隨機選取CA1區3個400倍視野，計數海馬CA1區每1 mm區段內細胞膜完整、胞核飽滿、核仁清晰的錐體細胞數目，每張切片海馬各計數3個區段取平均數。

1.2.6ELISA分析冰浴分離大鼠雙側海馬組織，PBS勻漿后低溫離心并取上清，按照試劑盒說明進行操作，450 nm處測定吸光度值(D450)。將D450代入標準曲線所得的直線回歸方程，即得BNDF及NGF的含量。

2　結果

2.1臍帶間充質干細胞原代培養及傳代、增殖后細胞形態學觀察原代培養3～5 d即有細胞從組織塊邊緣游出，圍繞組織塊向外生長(Fig 1A)。10 d左右細胞形態較為均一，呈長梭形放射狀或旋渦狀排列生長(Fig 1B)。2周左右細胞生長至80%～90%融合后以1 ∶3的比例進行傳代。傳代后細胞迅速貼壁，接種后約24 h即伸展為紡錘形，3～5 d增長趨勢最為明顯，4～5 d即可達80%～90%融合，鏡下呈緊密的漩渦樣或放射樣排列(Fig 1C)。

2.2人臍帶間充質干細胞對Aβ損傷大鼠空間學習記憶能力的影響定位航行實驗結果顯示，空白對照組、Aβ溶劑對照組及人臍帶間充質干細胞對照組大鼠學習成績差異無統計學意義。Aβ損傷組大鼠逃避潛伏期(53.1±1.9、45.1±2.8、38.8±2.4、35.3±2.5、29.9±4.6；d1～d5)較Aβ溶劑對照組(50.8±2.3，34.8±3.1，26.7±2.9，19.9±3.1，15.1±1.7；d1～d5)明顯增加(P<0.01，Fig 2A)，人臍帶間充質干細胞可逆轉Aβ損傷大鼠逃避潛伏期增加的現象(P<0.05)。

空間探索實驗結果顯示，空白對照組、Aβ溶劑對照組及人臍帶間充質干細胞對照組大鼠的平臺區穿越次數及平臺所在象限(第4象限)停留時間百分比差異無統計學意義。Aβ損傷組大鼠穿越平臺區的次數及在平臺所在象限(第4象限)停留時間百分比均明顯減少，分別為Aβ溶劑對照組的38.5%(P<0.05)及47.8%(P<0.01)。人臍帶間充質干細胞逆轉Aβ損傷大鼠平臺區穿越次數及平臺所在象限(第4象限)停留時間百分比減少的現象，其平臺區穿越次數分別為Aβ損傷組的233.3%(P<0.05)；平臺象限(第4象限)停留時間百分比分別為Aβ損傷組的174.9%(P<0.05)(Fig 2B,C)。

Fig 1　Morphology of human umbilical cord mesenchymal stem cells(×400)

A：Morphology of adherent cells from Wharton’s jelly on day 5 of primary culture; B:Morphology of adherent cells from Wharton’s jelly on day 10 of primary culture;C:Morphology of adherent cells from umbilical cord on day 5 of third passage.

2.3人臍帶間充質干細胞對Aβ損傷大鼠海馬CA1區神經元形態及數量的影響硫堇尼氏體染色顯示，空白對照組、Aβ溶劑對照組及人臍帶間充質干細胞對照組大鼠海馬CA1區的神經元有3～4層，排列整齊；細胞形態清晰、完整，可見細胞有大量突起；尼氏體呈紫色，含量豐富；細胞核呈圓形，不著色，邊緣光滑；核仁(2～3個)深染、清晰、居中。Aβ損傷組大鼠海馬CA1區細胞層數減少，排列松散、紊亂；神經元失去原有細胞形態，可見不完整的胞體和斷裂的突起，尼氏體減少(Fig 3A)，人臍帶間充質干細胞移植可對抗Aβ引起的海馬神經元損傷。增加海馬CA1區存活細胞數。

Fig 2　Effect of hUCMSCs on spatial learning and memory of Aβ treated rats in the Morris water maze behavioral task

細胞計數結果顯示，空白對照組，Aβ溶劑對照組及人臍帶間充質干細胞對照組大鼠海馬CA1區完整錐體細胞數差異無統計學意義；Aβ損傷組大鼠海馬CA1區完整錐體細胞數明顯減少(P<0.01，Fig 3B)，為Aβ溶劑對照組完整錐體細胞數的41.7%；人臍帶間充質干細胞治療組大鼠海馬CA1區完整錐體細胞數為Aβ損傷大鼠的161.2 %(P<0.01)。

2.4人臍帶間充質干細胞對Aβ損傷大鼠海馬組織中神經營養因子含量的影響ELISA結果顯示，空白對照組，Aβ溶劑對照組及人臍帶間充質干細胞對照組大鼠海馬組織內有基礎量的BDNF及NGF表達。Aβ損傷大鼠海馬組織內二者表達量明顯降低(P<0.01)，分別為Aβ溶劑對照組的73.3%及41.4%。人臍帶間充質干細胞治療組大鼠海馬組織內二者表達較Aβ損傷大鼠明顯增加，分別為Aβ損傷大鼠的123.6%(P<0.05)及165.0%(P<0.01，Fig 4)。

3　討論

隨著社會老齡化的加速，對AD的預防和治療不僅為醫學界所重視，同時也倍受全社會的關注[9]。干細胞以其獨特優勢為AD等神經退行性疾病的治療提供了新視角及思路[10-11]。本實驗通過雙側海馬CA1區定位注射Aβ建立AD樣學習記憶損傷大鼠模型，采用組織塊培養法從人臍帶中分離培養hUCMSCs，通過腦立體定位法給予模型大鼠側腦室注射hUCMSCs。研究結果顯示，hUCMSCs可改善Aβ損傷大鼠的空間學習記憶能力，對抗Aβ對大鼠海馬CA1區錐體細胞的損傷作用，增加Aβ損傷大鼠海馬組織中神經營養因子NGF及BDNF的含量。促進NT表達發揮細胞保護作用可能是hUCMSCs改善Aβ損傷大鼠空間學習記憶能力的機制之一。

干細胞具有自我更新及多向分化的能力，可通過分泌外源性細胞因子改善損傷局部的微環境，促進神經結構的重建；或通過整合于中樞神經系統內補充或替代受損細胞，直接參與神經系統的重建[12-13]。動物研究顯示，hUCMSCs可通過抑制氧化應激，抑制炎癥因子表達，減少Aβ沉積等方式改善AβPP/PS1小鼠的認知功能[8,14]。神經營養因子是機體產生的具有促進神經細胞存活、生長、分化的多肽或蛋白質，主要包括最早發現的NGF、腦內分布最廣泛的BDNF等。關于AD患者腦組織及血清中神經營養因子含量變化的流行病學調查結果不盡一致[15-18]。鑒于hUCMSCs表達多種神經營養因子[19]，考慮其神經保護作用與分泌神經營養因子有關。hUCMSCs分泌的神經營養因子可以直接發揮神經保護作用，也可以通過促進神經干細胞存活、增殖、分化間接發揮保護作用[20]。本室前期研究已證實，體外培養的hUCMSCs在模擬腦組織微環境中可向神經樣細胞定向分化[21]；另有研究發現雙側海馬注射由hUCMSCs誘導分化成的神經樣細胞1周后并未檢測到存活的移植細胞，但BDNF含量仍保持高水平，證實hUCMSCs分化成的神經樣細胞亦具有分泌或促進NT分泌的作用[22]。本研究結果顯示hUCMSCs增加海馬組織中BDNF及NGF的含量，減輕Aβ對錐體神經元的損傷，改善Aβ損傷大鼠空間學習記憶能力，但實驗中NT含量的升高是hUCMSCs分泌或是hUCMSCs及其他神經細胞共同分泌的結果還需進一步驗證。

Fig 4　Effect of hUCMSCs on expression of BDNF and NGF in hippocampus of Aβ treated rats

(致謝:本研究在中國人民解放軍白求恩國際和平醫院藥學部實驗室完成，實驗由文章作者及實驗所在科室研究生共同完成，在此感謝白求恩國際和平醫院藥劑科主任、臨床藥理室工作人員及在讀研究生同學給予的幫助。)

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Human umbilical cord mesenchymal stem cells protects against Aβ-induced impairment partly through up-regulation of expression of neurotrophins

LIU Sha1, WU Ming1, SHI Bing-qi1, LIU Zeng-juan1, HOU Yan-ning2

(1.DeptofPharmacy,theThirdHospitalofShijiazhuang,Shijiazhuang050011,China;2.DeptofPharmacy,BethuneInternationalPeaceHospitalofPLA,Shijiazhuang050082,China)

AimTo investigate the protective effect of human umbilical cord mesenchymal stem cells(hUCMSCs) against Aβ-induced impairment in rats and the possible mechanism.MethodsMale SD rats(weight 210～230 g) were divided randomly into five groups with ten in each:① control group(con);② vehicle-control group(sterile distilled water, v-con);③ hUCMSCs-control group(hUCMSCs-con);④ Aβ injury group(injury);⑤ hUCMSCs treatment group(hUCMSCs). Six-day Morris water maze behavioral task was employed to test the spatial learning and memory of the animals. Neuro-pathological evaluation under thionin stain was performed after behavioral task. The level of brain-derived neurotrophic factor(BDNF) and nerve growth factor(NGF) were tested through ELISA.ResultshUCMSCs enhanced the cognitive performance of Aβ treated rats, and reversed Aβ-induced cell loss in CA1 hippocampus. On the cellular level, hUCMSCs attenuated Aβ injection induced down-regulation of NGF and BDNF.ConclusionAdministration of hUCMSCs can reverse the behavioral and cellular impairment of Aβ treated rats, as well as the down-regulation of neurotrophins, thus exerting a neuronal protective effect, which provides a potential therapeutic strategy for disorders with learning and memory impairment, such as Alzheimer’s disease(AD).

human umbilical cord mesenchymal stem cells, Alzheimer’s disease, amyloid β, neurotrophin , nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor

2016-02-20,

2016-04-15

河北省衛生廳資助項目(No 20150881)

劉莎(1984-)，女，博士，研究方向：神經藥理學，E-mail：liusha33854115@yeah.net；侯艷寧(1957-)，女，博士，教授，博士生導師，研究方向：神經藥理學，通訊作者，E-mail：houyn@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.07.019

A

1001-1978(2016)07-0980-06

R-332；R 322.81；R329.24；R338.64；R392.12；R745.7

網絡出版時間：2016-6-20 11:49網絡出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160620.1149.038.html