阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清前膠原肽與左心室質量指數的關系

吳潤華， 楊棟勇， 黃衍楊， 王子燕

(1福建中醫藥大學臨床技能教學中心，福州　350122； 2福建醫科大學附屬第二醫院呼吸科； 3福建中醫藥大學附屬人民醫院呼吸科； *通訊作者， E-mail：yangdy8800@163.com)

?

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清前膠原肽與左心室質量指數的關系

吳潤華1， 楊棟勇2*， 黃衍楊3， 王子燕3

(1福建中醫藥大學臨床技能教學中心，福州350122；2福建醫科大學附屬第二醫院呼吸科；3福建中醫藥大學附屬人民醫院呼吸科；*通訊作者， E-mail：yangdy8800@163.com)

摘要：目的觀察阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)患者血清Ⅰ型前膠原肽(PⅠP)、Ⅲ型前膠原肽(PⅢP)水平的改變，探討其與OSAS患者左心室質量指數(LVMI)的相關性。方法收集新近診斷并符合入選標準的OSAS患者60例，根據呼吸暫停低通氣指數(AHI)分為輕中度OSAS組(5≤AHI≤30次/h)及重度OSAS組(AHI>30次/h)，門診健康體檢者20例作為正常對照組，分別測定血清PⅠP、PⅢP濃度，行心臟彩超檢查并計算LVMI。結果重度OSAS組的LVMI、血清PⅠP和PⅢP濃度均高于正常對照組及輕中度OSAS組(P﹤0.05)。多元線性回歸分析顯示： AHI是OSAS患者LVMI的影響因素；而血清PⅠP和PⅢP濃度均與LVMI、AHI相關(P﹤0.05)。結論OSAS可能是左心室肥厚的獨立危險因素，OSAS患者血清PⅠP和PⅢP濃度與患者LVMI、AHI相關。

關鍵詞：阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；左心室質量指數；左心室肥厚；血清Ⅰ型前膠原肽(PⅠP);Ⅲ型前膠原肽(PⅢP)中圖分類號：R563

文獻標志碼：A

文章編號：1007-6611(2016)07-0604-04

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.07.005

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是一種以夜間慢性間斷性缺氧為主要病理生理特征的常見疾病，發病率高達4%，臨床資料顯示OSAS與心血管系統疾病密切相關，可能是冠心病、高血壓病、心力衰竭等的獨立危險因素[1-4]。研究表明OSAS可能與心室重構、心室肥厚相關。心室重構的病理基礎是心肌間質膠原纖維合成增加、沉積增多致心肌纖維化。Diez等[5-7]的一系列研究證實了原發性高血壓病患者血清Ⅰ型前膠原肽(type Ⅰ procollagen carboxy-terminal propeptide，PIP)、Ⅲ型前膠原肽(typeⅢprocollagen amino-terminal propeptide，PⅢP)水平一定程度上反映了心肌間質膠原合成情況，與高血壓病引起的左心室結構和功能的改變相關。然而對于OSAS患者血清中PIP及PⅢP水平的變化，及其與反映左心室肥厚的左心室質量指數間的關系國內外尚未見報道，本文擬對這一問題進行初步探討。

1資料與方法

1.1研究對象

1.1.1入選標準根據2011年中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》推薦的診斷標準[8]，收集2015-07～2015-12于福建中醫藥大學附屬人民醫院呼吸科首次確診且未經過任何治療的OSAS患者60例，其中男性患者55例，女性患者5例，年齡26-60歲。全部患者根據呼吸暫停低通氣指數(AHI)分為輕中度OSAS組(5≤AHI≤30次/h,n=24)及重度OSAS組(AHI〉30次/h,n=36)。

正常對照組：收集同期門診體檢的健康成人20例，均經全面體檢及多導睡眠監測(PSG)排除睡眠呼吸障礙及冠心病、先天性心臟病、瓣膜性心臟病、甲狀腺功能亢進性心臟病、肺、肝、腎及骨代謝性疾病，其中男性28例，女性2例，年齡28-60歲。

1.1.2排除標準先天性心臟病、瓣膜性心臟病及甲狀腺功能亢進性心臟病，3個月內有急性心肌梗死、心絞痛發作，嚴重肺部疾病，腎臟疾病，肝臟疾病，糖尿病，惡性腫瘤，6個月內有創傷或者手術史，嚴重電解質紊亂、心肝腎功能不全，骨關節炎等可能有組織纖維化的患者，及近期無服用輔助睡眠藥物。本研究通過福建中醫藥大學附屬人民醫院倫理委員會審查，并得到所有受試者的知情同意。

1.2研究方法

通過檢測正常對照組、輕中度OSAS組及重度OSAS組患者血清PⅠP及PⅢP水平，了解不同程度OSAS患者血清PIP、PⅢP水平，并與呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index,AHI)、最低脈搏血氧飽和度(Min-SaO2)及左心室解剖參數進行相關分析。

1.2.1體質量指數(body mass index, BMI)所有受試對象脫去鞋子、外套后測量身高、體質量，計算BMI(kg/m2)=體質量/身高2。

1.2.2多導睡眠監測(PSG)采用Somte睡眠監測儀進行至少7 h的睡眠監測，監測項目主要包括呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index,AHI)，最低脈搏血氧飽和度(Min-SaO2)。OSAS診斷標準參照2011年中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》[8]。監測前一天起禁服鎮靜劑、催眠劑、咖啡因及酒精等。

1.2.3超聲心動圖檢查患者左側臥位平靜呼吸，根據美國超聲心動圖協會推薦的方法[9]測定室間隔厚度(interventricular septal thickness，IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)和左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)，均測定3個心動周期，取其平均值；根據身高、體質量計算體表面積[BSA=0.006 2×身高(cm)+0.012 8×體質量(kg)-0.152 9]；根據Devereux等[10]公式計算左心室質量(left ventricular，LVM)：LVM(g)=0.8×{1.04×[(IVST+LVPWT+LVEDd)3-LVEDd3]}-0.6，左心室質量指數LVMI(g/m2)=LVM/BSA，左室肥厚(LVH)標準為男>125 g/m2，女>110 g/m2[11]。

1.2.4血清標志物檢測所有受試者清晨空腹采集靜脈血,室溫下凝固，離心分離血清，ELISA法測定血清PⅠP、PⅢP水平，試劑盒購自福州晶泰綠川科技公司，操作方法嚴格按照藥盒說明書提供的操作流程進行。

1.3統計學分析

數據應用SPSS18.0軟件進行統計分析，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，單因素相關分析采用Pearson相關分析，多因素分析采用多元線性回歸分析，以P﹤0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1臨床資料

三組入選者的年齡、性別、高血壓患病率差異無統計學意義；重度OSAS組的AHI高于輕中度OSAS組， Min-SaO2低于輕中度OSAS組,差異有統計學意義(P﹤0.05,見表1)；重度OSAS組的BMI及LVMI均高于正常對照組及輕中度OSAS組，差異有統計學意義(P﹤0.05, 見表1)；重度OSAS組的血清PⅠP和PⅢP濃度均高于正常對照組及輕中度OSAS組，差異有統計學意義(P﹤0.05, 見表1)。

2.2單因素相關分析

Pearson相關分析顯示OSAS患者的LVMI與BMI、AHI、血清PⅠP和PⅢP濃度呈正相關(r分別為0.771，0.722，0.879，0.812,均P﹤0.01)，與Min-SaO2呈負相關(r=-0.580，P﹤0.01,見表2)；血清PIP濃度分別與LVMI、AHI呈正相關(r分別為0.879，0.808，均P﹤0.01)，與Min-SaO2呈負相關(r=-0.617,P﹤0.01,見表2)。血清PⅢP濃度亦分別與LVMI、AHI呈正相關(r=0.812,0.708,均P﹤0.01)，與Min-SaO2呈負相關(r=-0.489,P﹤0.01,見表2)。

2.3多元線性回歸分析

以LVMI為因變量，以BMI、高血壓病史、AHI及Min-SaO2為自變量進行多元線性回歸分析，賦值：高血壓病史(否=1，是=2)。結果顯示BMI、高血壓病史、AHI被選入多元線性回歸方程(P﹤0.01)，而Min-SaO2則未進入多元線性回歸方程(見表3)。以血清PIP濃度為因變量，以LVMI、AHI及Min-SaO2為自變量進行多元線性回歸分析，結果表明血清PⅠP濃度均與LVMI、AHI呈正相關(P﹤0.01)，而Min-SaO2則未進入多元線性回歸方程。以血清PⅢP濃度為因變量，以LVMI、AHI及Min-SaO2為自變量進行多元線性回歸分析，結果表明血清PⅢP濃度均與LVMI、AHI正相關(P﹤0.01)，而Min-SaO2則未進入多元線性回歸方程(見表4)。

表1三組研究對象的臨床資料對比

Table 1Comparison of clinical information among three groups

組別n男/女合并高血壓(例)年齡(歲)BMI(kg/m2)LVMI(g/m2)AHI(次/h)Min-SaO2(%)PⅠP(μg/L)PⅢP(μg/L)正常對照組2018/20/2042.9±9.524.5±2.097.3±11.6——29.8±10.03.20±0.81輕中度OSAS組2421/35/2441.5±7.826.9±3.5*112.2±13.9*22.8±4.281.8±5.644.8±13.3* 4.23±0.92*重度OSAS組3634/28/3645.8±8.430.5±3.5*#130.6±15.6*#66.5±13.9#74.9±8.2#68.6±14.6*#5.89±1.12*#

BMI：體質量指數；LVMI：左心室質量指數；AHI：呼吸暫停低通氣指數；Min-SaO2：最低脈搏血氧飽和度；PⅠP：Ⅰ型前膠原肽；PⅢP：Ⅲ型前膠原肽；與正常對照組比較,*P﹤0.05；與輕中度OSAS組比較,#P﹤0.05

表2OSAS患者各參數間的Pearson相關分析(r)

Table 2Pearson correlation analysis between the various parameters (r)

指標BMIAHIMin-SaO2PⅠPPⅢPLVMILVMI0.771*0.722*-0.580*0.879*0.812*-PⅠP-0.808*-0.617*--0.879*PⅢP-0.708*-0.489*--0.812*

*P﹤0.05

表3OSAS患者LVMI與各自變量的多元線性回歸分析

Table 3Multi-linear regression analysis between LVMI and clinical variables

因變量自變量B標準誤βtPLVMIBMI1.4780.3730.3333.9670.000高血壓13.1362.9190.3144.5000.000AHI0.3460.0680.4835.0970.000Min-SaO2-0.1640.188-0.076-0.8770.384

3討論

眾多臨床研究表明,OSAS與心血管疾病如冠心病、高血壓病、心力衰竭等密切相關。然而，OSAS是否是左心室肥厚的獨立危險因素尚有爭議。Fletcher等[12]使老鼠處于間斷缺氧狀態40 d后發現有左心室肥厚存在，而阻斷間斷缺氧所致的交感神經興奮后，相應的血壓升高現象消失，但左心室肥厚仍在進展，提示間斷缺氧可能是左心室肥厚的獨立影響因素。臨床研究顯示OSAS患者左心室腔內徑增大、左心室質量指數增加及左心室舒張功能障礙，并且與OSAS患者疾病嚴重程度相關[13，14]。Cioffi等[15]研究證實中重度OSAS患者向心性心室重塑發生率顯著增加。然而有的研究卻并未發現OSAS與左心室肥厚之間存在相關性[16,17]。本研究提示，重度OSAS組的LVMI高于正常對照組及輕中度OSAS組，經過多元回歸分析顯示LVMI與BMI、高血壓病史、AHI正相關，表明OSAS可能是左心室肥厚的獨立危險因素。

表4OSAS患者血清PIP和PⅢP濃度與各自變量的多元線性回歸分析

Table 4Multi-linear regression analysis between levels of PⅠP or PⅢP and clinical variables

因變量自變量B標準誤βtPPⅠPLVMI0.4820.1010.4584.7880.000AHI0.3200.0760.4244.2350.000Min-SaO2-0.1950.195-0.085-1.0010.321PⅢPLVMI0.0370.0100.4833.8930.000AHI0.0210.0070.3762.8940.005Min-SaO20.0040.0190.0270.2420.810

研究表明心肌間質纖維化是心室重構的重要基礎，心肌間質膠原不成比例的過度積聚與心肌肥厚、僵硬度增加密切關聯[18]。正常人類心肌膠原中Ⅰ型膠原約占85%，Ⅲ型膠原約占10%。心肌前膠原在形成膠原(纖維)過程中，前膠原末端肽從各自特異的膠原前體分離出來，釋放入血，被認為是體內膠原纖維合成的間接標志。國外研究表明血清中PⅠP及PⅢP水平的測定可作為一個可靠的反映高血壓病患者心肌間質纖維化程度的指標[19,20]。Klappacher等[21]將接受心臟移植患者的血清PⅠP、PⅢP水平與患者心室局部切片免疫組化對照,發現血清PⅠP、PⅢP濃度與心肌局部Ⅰ、Ⅲ型膠原積聚具有顯著相關性。國內顏玲玲等[22]學者的研究證實肥厚型心肌病患者血清PⅢP的水平可間接反映心肌間質纖維化程度，可作為一個臨床篩查的指標。本研究發現重度OSAS組的血清PⅠP、PⅢP水平高于正常對照組及輕中度OSAS組，多元回歸分析顯示血清PⅠP、PⅢP濃度均與患者LVMI、AHI呈正相關，提示OSAS患者存在Ⅰ型、Ⅲ型膠原纖維合成增加、沉積增多，而這可能與OSAS患者的疾病嚴重程度存在一定關聯性。

本研究結果提示排除高血壓病、體質量指數等因素的影響后，OSAS可能是左心室肥厚的獨立危險因素，而OSAS患者的血清PⅠP、PⅢP水平對于評估患者早期心肌間質纖維化可能具有一定的參考價值。由于時間所限，本研究納入病例數較少，僅是檢測了患者血清PⅠP、PⅢP濃度，而未能直接觀察患者心肌膠原纖維的合成變化。由于患者的依從性問題，僅是進行了橫斷面的研究，而未能對患者進行長期的隨訪觀察。今后的研究將加大樣本量，增加隨訪觀察，監測干預治療后的指標變化等對OSAS患者血清膠原代謝標記物水平與患者心室重構的關聯性進行進一步的探討。

參考文獻：

[1]Nieto FJ,Young TB,Lind BK,etal.Association of sleep-disordered breathing,sleep apnea,and hypertension in a large community-based study.Sleep Heart Health Study[J].JAMA，2000,283(14):1829-1836.

[2]Peppard PE,Young T，Palta M,etal.Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension[J].N Engl J Med，2000,342(19):1378-1384.

[3]Endeshaw YW,Bloom HL,Bliwise DL.Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease in the bay area sleep Cohort[J].Sleep，2008，31(4):563-568.

[4]Gottlieb DJ,Yenokyan G,Newman AB,etal.Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: the sleep heart health study[J].Circulation，2010，122(4):352-360.

[5]Diez J,Laviades C,Mayor G，etal.Increased serum concentrations of procollagen peptides in essential hypertention[J].Circulation，1995，91(5):1450-1456.

[6]Querejeta R,Varo N,Diez J,etal.Serum carboxy-terminal propeptide of procollagen typeⅠis a marker of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease[J].Circulation，2000，101(14):1729-1735.

[7]Querejeta R,Lopez B,Diez J,etal.Increased collagen type Ⅰsynthesis in patients with heart failure of hypertentionorigin[J].Circulation，2004，110(10):1263-1268.

[8]中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)[J].中華結核和呼吸雜志，2012,35(1):9-12.

[9]Lang RM,Bierig M,Devereux RB,etal.Recommendations for chamber quantification:a report from the American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group,developed in conjunction with the European Association of Echocardiography,a branch of the European Society of Cardiology[J].J Am Soc Echocardiogr,2005,18(12):1440-1463.

[10]Devereux RB，Alonso DR，Lutas EM,etal.Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy:comparison to necropsy findings[J].Am J Cardiol,1986,57(6):450-458.

[11]Mancia G,De Backer G,Dominiczak A,etal.2007 guidelines for the management of arterial hypertension,the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension(ESH) and of the European Society of Cardiology(ESC)[J].J Hypertension,2007,25(6):1105-1187.

[12]Fletcher EC,Lesske J,Culman J,etal.Sympathetic denervation blocks blood pressure elevation in episodic hypoxia[J].Hypertension,1992,20(5):612-619.

[13]Baguet JP,Rochette GB,Levy P，etal.Left ventricular diastolic dysfunction is linked to severity of obstructive sleep apnoea[J].Eur Respir J，2010，36(6):1323-1329.

[14]Sun Y,Yuan H,Zhao MQ,etal.Cardiac structural and functional changes in old elderly patients with obstructive sleep apnoea-hypopnoea syndrome[J].J Int Med Res，2014，42(2):395-404.

[15]Cioffi G,Russo TE,Stefenelli C,etal.Severe obstructive sleep apnoea elicits concentric left ventricular geometry[J].J Hypertension，2010,28(5):1074-1082.

[16]Niroumand M,Kuperstein R,Hanly PJ,etal.Impact of obstructive sleep apnoea on left ventricular mass and diastolic function[J].Am J Respir Crit Care Med，2001，163(7):1632-1636.

[17]Varol E,Akcay S,Ozaydin M,etal.Influence of obstructive sleep apnea on left ventricular mass and global function:sleep apnea and myocardial performance index[J].Heart Vessel，2010，25(5):400-404.

[18]Nakayama H,Bodi I,Maillet M,etal.The IP3 receptor regulates cardiac hypertrophy in response to select stimuli[J].Cire Res，2010，107(5):659-666.

[19]Sugimoto M,Masutani S,Seki M,etal.High serum levels of procollagentypeⅢ N-terminal amino peptide in patients with congenital heart disease[J].Heart，2009，95(24):2023-2028.

[20]Cerisano G,Parodi G,Dovellini EV,etal.Time course of serum collagen types Ⅰ and Ⅲ metabolism products after reperfused acute myocardial infarction in patients with and without systemic hypertension[J].J Hum Hypertens，2009,23(1):40-47.

[21]Klappacher G,Franzen P,Haab D,etal.Measuring extracellular matrix turnover in the serum of patients with idiopathic or ischemic dilated cardiomyopathy and impact on diagnosis and prognosis[J].Am J Cardiol，1995，75(14):913-918.

[22]顏玲玲，郝晶，徐東杰，等.肥厚型心肌病患者心肌纖維化指標變化及其相關性[J].江蘇醫藥，2014,40(22)：2691-2693.

基金項目：福建省中青年教師教育科研計劃資助項目(JA15230)

作者簡介：吳潤華，女，1977-06生，博士，講師，E-mail:wu_runhua@126.com

收稿日期：2016-03-22

Relationship of serum levels of procollagen propeptide Ⅰ and Ⅲ with left ventricular mass index in obstructive sleep apnea syndrome patients

WU Runhua1, YANG Dongyong2*, HUANG Yanyang3, WANG Ziyan3

(1TeachingCenterforClinicalSkill，FujianUniversityofTraditionalChineseMedicine，Fuzhou350122，China；2DepartmentofPneumology,SecondAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity；3DepartmentofPulmonaryMedicine,People’sHospitalAffiliatedtoFujianUniversityofTraditionalChineseMedicine；*Correspondingauthor,E-mail：yangdy8800@163.com)

Abstract：ObjectiveTo investigate the relationship of plasma type Ⅰ procollagen carboxy-terminal propeptide(PⅠP) and typeⅢprocollagen amino-terminal propeptide(PⅢP) with left ventricular mass index(LVMI) in obstructive sleep apnea syndrome(OSAS)patients.MethodsSixty OSAS patients with matched criteria were divided into two groups according to AHI: mild to moderate group(5≤AHI≤30 times/h) and severe group(AHI>15 times/h). Twenty healthy individuals were taken as controls．Left ventricular mass index(LVMI) was examined，and plasma levels of PⅠP and PⅢP were detected．ResultsThe LVMI and the levels of plasma PⅠP and PⅢP were significantly higher in severe group than those in mild to moderate group and control group(P﹤0.05). Multi-linear regression analysis indicated that AHI had influence on LVMI in OSAS patients, and the levels of plasma PⅠP and PⅢP were positively related to LVMI and AHI respectively(P﹤0.05).ConclusionOSAS might be an independent risk factor for the left ventricular hypertrophy. The levels of plasma PⅠP and PⅢP are related to LVMI and AHI in OSAS patients.

Key words:obstructive sleep apnea syndrome;left ventricular mass index;left ventricular hypertrophy; PⅠP;PⅢP