調強放射治療聯合局部熱療治療中晚期肝細胞肝癌的隨機對照研究*

吳友義，董曉霞，吳麗麗，王玉斌，王建化

(浙江省瑞安市人民醫院腫瘤放療科　325200)

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調強放射治療聯合局部熱療治療中晚期肝細胞肝癌的隨機對照研究*

吳友義，董曉霞，吳麗麗，王玉斌，王建化

(浙江省瑞安市人民醫院腫瘤放療科325200)

目的觀察并探討調強放射治療(IMRT)聯合局部熱療治療中晚期肝細胞肝癌(HCC)的臨床價值。方法選取2014年4月至2015年8月于該院住院的中晚期HCC患者52例，按照隨機數字法將其分為觀察組和對照組，各26例；對照組給予單純IMRT治療，觀察組在對照組基礎上聯合局部熱療治療；評價兩組治療結束時，治療結束后1、3個月的近期療效，并隨訪獲取兩組不良反應。結果治療結束時及治療結束后1、3個月觀察組緩解率分別為69.2%、80.8%、84.6%，對照組分別為53.8%、65.4%、57.7%，觀察組3個觀察時間點的緩解率均高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；觀察組消化道反應、白細胞減少的發生率均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；而兩組Child-Pugh評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論IMRT聯合局部熱療治療中晚期HCC可獲得更好的近期療效和遠期療效，且不良反應更少，是中晚期HCC較為可行的新型綜合治療模式。

肝細胞肝癌；調強放射治療；局部熱療；近期療效

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國腫瘤病死率僅次于肺癌的惡性腫瘤，患者多發現于中晚期。中國是原發性肝癌(primary hepatic carcinoma,PLC)的高發地區。隨著丙肝感染的增加，在我國及歐美國家，HCC的發病率也不斷上升。因為其治療方式和預后選擇尚沒有統一的標準，HCC的治療相對復雜。目前，臨床上對于HCC的治療方式主要有肝臟手術切除、肝移植、肝動脈插管栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)等。TACE是目前應用最為廣泛的治療手段，其療效好，創傷小，且并發癥小；但是經過多年臨床應用發現，單純TACE的遠期療效并不理想[1-2]。為了進一步提高PLC姑息治療的有效性，近年來多種手段相結合的綜合治療方式成為研究的熱點。中晚期肝癌已經從常規放射治療逐步過渡到三維適形和調強放射治療(intentensity modulated radiation theray，IMRT)。IMRT可以通過調節射野內的放射劑量，顯著降低周圍正常組織所受劑量，提高腫瘤區放射治療劑量，為進一步增加局部控制和延長生存期提供了可能[3]。腫瘤的局部熱療已經成為繼手術、放化療和生物療法之后又一重要治療手段，通過加熱高溫的物理作用抑制各種細胞因子的表達而抑制腫瘤的進展。本院選取2014年4月至2015年8月52例中晚期HCC患者，分別給予單純IMRT和IMRT聯合局部熱療，效果滿意，現將研究結果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014年4月至2015年8月在本院住院治療的中晚期HCC患者52例，均經過臨床癥狀、影像學檢查、B超和肝細胞穿刺確診。納入標準：(1)病理或臨床診斷明確的中晚期HCC患者，其臨床診斷參照影像學標準及影像學結合甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)標準兩種非侵入性診斷標準；(2)年齡18～75歲；(3)既往治療情況：為初治的患者，既往接受過肝癌手術后復發者，既往接受過肝臟介入治療者，預計生存6個月以上，無肝區放射治療史；(4)肝功能：Child-Pugh分級標準為A或B級，且根據肝臟腫瘤在影像學中的表現，設計放射野時計算可保留的正常肝組織至少在500 mL以上，血常規三系正常或輕中度減低；(5)腫瘤分布：局限于肝臟內的大肝癌、巨大肝癌，或雖存在肝外轉移但主要病變及影響仍在肝臟的晚期患者。排除標準：(1)患者排除肝炎急性發作期；(2)肝功能Child-Pugh分級標準為C級者；(3)預計生存期小于6個月者；(4)存在大量腹水者；(5)排除放射治療后進行索拉非尼靶向治療者。將52例患者按照隨機數字法分為兩組，各26例。觀察組男16例，女10例；年齡25～76歲，平均(54.7±12.4)歲，腫瘤直徑2～13 cm，平均(6.2±4.6)cm。對照組男14例，女12例；年齡26～78歲，平均(56.3±11.6)歲，腫瘤大小3～14 cm，平均(7.0±3.4)cm。兩組性別、年齡及腫瘤大小等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究經過醫院倫理委員會批準，并在患者知情同意的情況下進行。

1.2方法

1.2.1治療方法對照組：采用Varian-IMRT電子直線加速器6-10MV-X線和調強適形放射治療計劃系統。在模擬機下制模，真空墊固定體位，進行首次擺位，并保證重復性好，透視下觀察肝臟三維呼吸活動度并記錄。在患者體表描繪三維激光紅線標記，行上腹部增強定位CT掃描，圖像傳送至本科治療計劃系統(treatment planning system，TPS)。TPS上勾畫大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)，統一外放0.5 cm為亞臨床病灶(clinical target volume,CTV)，并根據呼吸動度分別外放至計劃靶區(planning target volume，PTV)，并勾畫正常周邊受保護器官，提交放射治療劑量計劃單。物理師根據劑量要求進行調強射野的設計、計算與優化，得出最佳劑量-體積直方圖(dose volume histogram，DVH)結果。醫生確認計劃，患者復位，重新標記激光線，首次照射與放射治療技術合作擺位放射治療。觀察組：放射治療方式同上，同時采用上海華源熱療技術有限公司生產的深部微波熱療機進行肝臟局部熱療，醫生根據患者腫瘤位置在肝區標出熱療中心點，做好標記，應用高頻微波熱療機進行常規高溫熱療(41～43 ℃)，每次45～50 min，放射治療時間嚴格控制在距放射治療之前或之后1 h內，每周進行2次，2次時間相距超過72 h，安排至周一和周四或周二和周五。

1.2.2觀察指標與療效判定標準評價兩組綜合療效，并隨訪獲取兩組治療結束時、治療結束后1、3個月的近期療效和不良反應。療效判定標準：按照實體瘤治療反應評價標準(response evaluation criteria in sohd tumours，RECIST)的實體瘤客觀療效判定標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。CR：所有目標病灶消失；PR：基線病灶長徑總和縮小大于30%；SD：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達到PD；PD：基線病灶長徑總和增加大于20%或出現新病灶。緩解率=(CR患者例數+PR患者例數)/患者總例數×100%。

2　結　果

2.1兩組治療結束時療效比較治療結束時，觀察組緩解率為69.2%(18/26)，對照組為53.8%(14/26)，觀察組緩解率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=2.328，P<0.05)。見表1。

表1　兩組治療結束時療效比較

*：P<0.05，與對照組比較。

2.2兩組治療結束后1個月近期療效比較治療結束后1個月，觀察組緩解率為80.8%(21/26)，對照組為65.4%(17/26)，觀察組緩解率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=2.564，P<0.05)。見表2。

表2　兩組治療結束后1個月近期療效比較

*：P<0.05，與對照組比較。

2.3兩組治療結束后3個月近期療效比較治療結束后3個月，觀察組緩解率為84.6%(22/26)，對照組為57.7%(15/26)，觀察組緩解率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=4.591，P<0.05)。見表3。

表3　兩組治療結束后3個月近期療效比較

*：P<0.05，與對照組比較。

2.4兩組不良反應發生率及Child-Pugh評分比較放射治療結束時觀察組消化道反應、白細胞減少的發生率低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；而兩組肝功能Child-Pugh評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4　兩組不良反應發生率及Child-Pugh評分比較

*：P<0.05，與對照組比較。

3　討　論

從目前國內外治療中晚期HCC的現狀看，除相當一部分患者接受介入治療外，對于因各種原因無法行介入治療及介入治療后失敗的患者，或者介入治療后進一步鞏固療效的后續治療患者，尚無標準的治療方案。單一的治療手段包括放射治療、化療、靶向治療、射頻消融、超聲聚焦消融、中醫藥調理、熱療甚至細胞免疫治療等[4-7]；其中化療療效相對較差，目前已有應用奧沙利鉑聯合希羅達(XELOX)或奧沙利鉑聯合甲酰四氫葉酸鈣和氟尿嘧啶(FOLFOX)方案治療HCC，但因HCC對于化療不太敏感，故總體有效率不高。靶向治療藥索拉非尼片的價格昂貴，能承受經濟負擔的患者少，部分患者不良反應較大，且平均延長患者總生存時間僅2個月左右，性價比很低。各種消融治療一般受腫瘤大小限制，適應證為腫瘤直徑小于3～5 cm，難以治療巨塊型HCC[8-9]。綜合以上幾種治療方法，在較大直徑的晚期HCC中除外介入治療，放射治療目前占據重要的地位；而熱療一般作為輔助治療手段，單用效果很一般，主張與放射治療或化療聯合應用，具有協同治療的效果，尤其是巨塊型的晚期HCC熱效效果更加顯著。

本研究對26例中晚期HCC患者采用IMRT聯合局部熱療治療，對另外26例中晚期HCC患者僅單純使用IMRT進行治療。IMRT與三維適形放射治療(three dimensionalradiotherapy，3D CRT)相比，其靶區劑量適形性更好，而且正常肝臟部位的受照劑量減少[10]，更適用于不能手術治療的中晚期HCC患者；且照射視野設計保證有一部分正常肝組織不被照射，盡量保證全肝平均劑量小于23 Gy，減少了并發癥的發生。熱療是指利用物理方法來實施加熱，使癌組織達到特定溫度范圍并維持一段時間，利用生物熱效應并配合放化療來協助殺滅癌細胞[11-13]，從而抑制和預防腫瘤復發和轉移的方法。研究報道，熱療和放射治療聯合應用可以明顯提高腫瘤細胞的殺滅率，聯合應用不僅有熱療的直接細胞毒作用，而且可以增加腫瘤細胞對射線的敏感性[14-15]，對腫瘤細胞的殺滅具有協同作用。本研究結果顯示，IMRT聯合局部熱療治療中晚期HCC，患者近期緩解率明顯提高，與研究預期相一致。

國內外研究顯示，熱療具有激發患者抗腫瘤免疫的特點和良好安全性的優勢。本研究也對IMRT聯合局部熱療治療的不良反應進行統計，發現IMRT聯合局部熱療治療的不良反應發生率略低于僅采用IMRT治療，表明其安全性更高，更易被患者和醫師接受。

綜上所述，IMRT聯合局部熱療治療中晚期HCC可獲得更好的近期療效，且不良反應未增加，是中晚期HCC較為可行的新型綜合治療模式。

[1]Kim JY，Chung SM，Choi BO，et al．Hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: improved treatment outcomes with external beam radiation therapy[J]．Hepatology Research，2011，41(9)：813-824.

[2]張保禎，郁志龍．熱療結合介入(TACE)及放療(IMRT)治療肝癌的臨床研究[J]．現代腫瘤醫學，2013，21(12)：2750-2753．

[3]Vivarelli M，Montalti R，Risaliti A．Multimodal treatment of hepatocellular carcinoma on cirrhosis: an update[J]．World J Gastroenterol，2013，19(42)：7316-7326.

[4]梁安林，李灼日，周開倫，等．肝癌的熱療方法與新進展[J]．海南醫學，2013，24(12)：1789-1792．

[5]Nair VJ，Pantarotto JR．Treatment of metastatic liver tumors using stereotactic ablative radiotherapy[J]．World J Radiol，2014，6(2)：18-25.

[6]陳國卿，蘇乘平，程熙，等．化療聯合微波熱療治療非小細胞肺癌的臨床觀察[J]．中國基層醫藥，2011，18(22)：3094-3095．

[7]Habermehl D，Herfarth KK，Bermejo JL，et al．Single-dose radiosurgical treatment for hepatic metastases--therapeutic outcome of 138 treated lesions from a single institution[J]．Radiat Oncol，2013，8(1)：175.

[8]喻劉楊，徐細明，戈偉，等．伽瑪刀放療聯合局部熱療治療肝癌與單純放療對比的臨床回顧性分析[J]．實用腫瘤學雜志，2013，27(4)：313-317．

[9]Muller A，Petrusca L，Auboiroux V，et al．Management of respiratory motion in extracorporeal high-intensity focused ultrasound treatment in upper abdominal organs: current status and perspectives[J]．Cardiovasc Intervent Radiol，2013，36(6)：1464-1476.

[10]王麗，張新國，霍忠超，等．肝動脈化療栓塞術聯合熱療及三維適形放療對原發性肝癌的臨床療效分析[J]．實用臨床醫藥雜志，2013，17(1)：24-26．

[11]Martin R．Irreversible electroporation: a novel option for treatment of hepatic metastases[J]．Curr Colorectal Cancer Rep，2013，9(2)：191-197.

[12]王勇，張延順．熱療聯合化療治療晚期非小細胞肺癌伴神經內分泌化的臨床研究[J]．中國基層醫藥，2014，21(12)：1787-1788．

[13]張力，馬立輝，龔明玉，等．放療聯合熱療對肝癌細胞的協同殺傷作用[J]．世界華人消化雜志，2010，18(18)：1879-1884．

[14]Eichler K，Zangos S，Gruber-Rouh T，et al．Magnetic resonance-guided laser-induced thermotherapy in patients with oligonodular hepatocellular carcinoma: long-term results over a 15-year period[J]．J Clin Gastroenterol，2012，46(9)：796-801.

[15]Maluccio M，Covey A．Recent progress in understanding,diagnosing,and treating hepatocellular carcinoma[J]．CA Cancer J Clin，2012，62(6)：394-399.

·經驗交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.19.025

溫州市衛生和計劃生育委員會資助項目(2015B33)。作者簡介：吳友義(1982-)，主治醫師，本科，主要從事各種常見腫瘤放療尤其消化道腫瘤放療研究。

R735

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1671-8348(2016)19-2671-03

2015-12-08

2016-02-26)