抗糖尿病藥物DPP-4抑制劑的臨床應(yīng)用進展*

李維輝，茍佳佳 綜　述，李靖柯 審校

(1. 重慶工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)務(wù)科，重慶 402260；2.重慶第二師范學(xué)院校醫(yī)院，重慶 400067；3.重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校藥學(xué)院，重慶 401331)

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抗糖尿病藥物DPP-4抑制劑的臨床應(yīng)用進展*

李維輝1，茍佳佳2綜述，李靖柯3△審校

(1. 重慶工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)務(wù)科，重慶 402260；2.重慶第二師范學(xué)院校醫(yī)院，重慶 400067；3.重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校藥學(xué)院，重慶 401331)

二肽基肽酶Ⅳ抑制劑；糖尿病，2型；口服降血糖藥物

據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(International Diabetes Federation，IDF)在《Diabetes Atlas》第6版[1]2014年更新的最新數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病患者已達3.87億，預(yù)計到2035年將上升到5.92億。僅在2014年，全球約有500萬人因糖尿病引起的疾病死亡。我國糖尿病患者總數(shù)已達9 628.8萬，并以每年9.32%的發(fā)病率增長，成為世界第一糖尿病大國。

糖尿病是一種由多病因引起的，以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病，主要分為1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病，其中2型糖尿病患者占90%以上。目前，在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，口服降血糖藥是治療2型糖尿病的主要手段[2]，常用的抗糖尿病藥物包括雙胍類、磺酰脲類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑等。近年來，基于腸促胰島激素獨特生理機制而研發(fā)的創(chuàng)新口服降糖藥物二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制劑，因其具有強效降糖，保護胰島功能，可延緩疾病進程，安全性好等治療優(yōu)勢而備受關(guān)注，成為當(dāng)今糖尿病藥物治療的新焦點，并在2012年發(fā)表的美國糖尿病協(xié)會與歐洲糖尿病研究學(xué)會(American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes，ADA/EASD)聯(lián)合立場聲明中正式躋身為二線治療藥物[3]。本文就目前上市的治療2型糖尿病的DPP-4抑制劑藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀進行綜述，重點介紹其作用機制、構(gòu)效關(guān)系與體內(nèi)代謝、臨床療效及安全性，并通過對現(xiàn)有藥物的綜合分析比較，為下一步開發(fā)更安全有效的DPP-4抑制劑藥物提供思路。

1　國內(nèi)外DPP-4抑制劑藥物上市概況

2006年，第1個DPP-4抑制劑西他列汀(sitagliptin)上市用于治療2型糖尿病，此后大量DPP-4抑制劑不斷被開發(fā)，目前在世界不同地區(qū)上市的DPP-4抑制劑類藥物已有8種(見圖1)，其中磷酸西他列汀(商品名：捷諾維)、沙格列汀(商品名：安立澤)、維格列汀(商品名：佳維樂)、利格列汀(商品名：歐唐寧)和苯甲酸阿格列汀(商品名：尼欣那)已進入中國市場用于治療2型糖尿病。由于糖尿病是一種慢性疾病需要終生用藥，在糖尿病早期治療中，二甲雙胍等傳統(tǒng)藥物仍占主要地位，但是由于糖尿病病因復(fù)雜，具有進展性特點，新靶點藥物具有很大的潛力。DPP-4抑制劑的上市為全世界糖尿病患者帶來新的福音，過去幾年里，DPP-4抑制劑發(fā)展迅速并取得很大的成功，搶占了很大部分糖尿病市場。第1個DPP-4抑制劑西格列汀成為上市后銷售額增長最快的新藥之一，也是歷史上年銷售額突破10億美元最快的新藥。預(yù)計到2017年，DPP-4抑制劑將占全球糖尿病市場份額的25%[4]。

圖1　已上市的DPP-4抑制劑

2　作用機制

2型糖尿病主要因胰島細胞功能缺損引起，通過改變腸促胰島素激素作用而改善胰島素功能，是治療2型糖尿病的新途徑。在進食后，人體小腸黏膜細胞在食物的刺激下會分泌腸促胰島素胰高糖素樣肽-1(ghcagom-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic ploypeptide，GIP)，GLP-1和GIP通過與胰島β細胞表面的受體結(jié)合，促進胰島素的生物合成和分泌，抑制胰高血糖素分泌，而且還具有促進β-細胞的增殖分化，抑制β-細胞的凋亡，延遲胃排空，抑制食欲等作用。DPP-4是一種跨膜絲氨酸蛋白酶，與蛋白結(jié)合存在于人體多種組織和器官中，如腎、肝、小腸膜的刷狀邊緣、胰管、淋巴細胞、內(nèi)皮細胞等，底物特異性研究表明，

表1　DPP-4抑制劑的體內(nèi)代謝和排泄方式

DPP-4可以迅速且特異性地裂解肽鏈N-末端第2位的脯氨酸或丙氨基殘基[5]。GLP-1及其相關(guān)的胰高血糖素家族成員在該位置都含有丙氨酸，所以DPP-4能通過水解GLP-1 N端第2位丙氨酸導(dǎo)致其失活。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4的活性，阻止DPP-4對GLP-1的降解，從而間接地延長GLP-1的生理活性持續(xù)時間，進而有效調(diào)節(jié)胰島素的分泌，達到降低血糖的目的。

3　構(gòu)效關(guān)系與體內(nèi)代謝

通過對DPP-4活性位點研究發(fā)現(xiàn)，目前用于抗糖尿病作用的DPP-4抑制劑大多為氨酰基/氰基吡咯烷或噻唑烷，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，通常將DPP-4抑制劑分為擬肽類DPP-4抑制劑(如α-氨基酸類和β-氨基酸類)和非肽類DPP-4抑制劑(如黃嘌呤類、氨甲基嘧啶類和其他)[6]。西他列汀和吉格列汀(β-氨基酸類)、維格列汀和沙格列汀(吡咯烷氰基類)都屬于擬肽類DPP-4抑制劑，阿格列汀和阿拉格列汀(嘧啶二酮類)、利格列汀(黃嘌呤類)及特力利汀則是屬于非肽類DPP-4抑制劑。

當(dāng)前已開發(fā)的DPP-4抑制劑都是高親和性、可逆性競爭性抑制劑，但它們跟 DPP-4的結(jié)合作用機制卻并不相同[7]。西他列汀、阿格列汀和利格列汀與DPP-4催化部位的殘基以非共價鍵結(jié)合，形成酶-抑制劑復(fù)合物，這些抑制劑只有一小部分經(jīng)過緩慢的代謝清除(半衰期大于12 h)，大部分能在體循環(huán)中重新與DPP-4 結(jié)合，所以這類DPP-4抑制劑每日只需1次用藥[8-9]；維格列汀和沙格列對DPP-4 的抑制作用是通過與酶以可逆性共價鍵形成的酶-抑制劑復(fù)合物來發(fā)揮作用，抑制劑與酶通過緩慢結(jié)合和緩慢解離，達到活態(tài)與非活態(tài)的平衡狀態(tài)，即使體循環(huán)中的游離型藥物被清除了，酶的催化活性仍然被抑制，因此即使他們自身半衰期短(2～4 h)，卻對DPP-4的抑制作用很長(24 h)[10-11]。

在體內(nèi)代謝和排泄方面，各個DPP-4抑制劑之間的途徑也并不一樣[12-14]，見表1。西他列汀、阿格列汀主要通過腎臟消除；維格列汀、沙格列汀的消除則涉及除腎之外的其他代謝途徑；吉格列汀幾乎不經(jīng)過代謝而以原型從尿(44.8%～67.2%)和糞便(27.7%～51.8%)中排出體外；特力利汀在體內(nèi)的代謝與細胞色素P450、黃素單加氧酶1(flavin-containing monooxygenase 1，F(xiàn)MO1)及黃素單加氧酶3(flavin-containing monooxygenase 3，F(xiàn)MO3)息息相關(guān)，約有34.4%的原型藥經(jīng)腎臟排出，剩下則以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)肝、腎清除；阿拉格列汀在體內(nèi)氰基水解為羧基的產(chǎn)物(29.2%)，另有50%的藥物則以原型經(jīng)尿(73.2%)和糞便(25.0%)排出體外。

3　臨床療效

臨床研究顯示，DPP-4抑制劑單藥治療可降低糖化血紅蛋白(HbA1c)0.4%～1.0%，與二甲雙胍聯(lián)合治療可降低HbA1c 0.7%～1.2%，且DPP-4抑制劑降糖療效與基線HbA1c水平相關(guān)，基線HbA1c水平越高，降糖效果越顯著[15]。多個臨床隨機對照研究和薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑單一用藥的效果并不比二甲雙胍差，對于二甲雙胍單藥治療控制不佳的2型糖尿病患者，加用DPP-4抑制劑和加用磺酰脲類藥物的療效相當(dāng)，且不引起體質(zhì)量增加和低血糖風(fēng)險[16]。與GLP-1激動劑比較，DPP-4抑制劑與短效GLP-1激動劑(艾塞那肽)的降 HbA1c效果相似，但是卻比長效GLP-1激動劑(利拉魯肽、艾塞那肽)的效果更好[17]。并且，由于DPP- 4對α細胞的影響，臨床研究顯示它們對于晚期糖尿病和β細胞功能長期下降之后的患者仍可以發(fā)揮作用。

鑒于此，2012年發(fā)表的ADA/ EASD聯(lián)合立場聲明首次將DPP-4抑制劑列入治療路徑，可以作為聯(lián)合用藥(雙重或三重療法)用以治療二甲雙胍單獨用藥不能控制的糖尿病，尤其當(dāng)治療目標為避免低血糖或體質(zhì)量增加時，DPP-4抑制劑是特別推薦的藥物之一[3]。ADA 2015年新發(fā)布的《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標準》[2]中沿用了以上推薦，DPP-4抑制劑近年來在臨床應(yīng)用上有較好的療效和安全性，使其在ADA指南中的推薦地位也不斷提升。《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》中推薦單獨使用一線藥物二甲雙胍治療而血糖仍未達標，則可加用胰島素促泌劑、α-糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑或噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)二線藥物治療，正式將DPP-4抑制劑作為二線藥物用于治療2型糖尿病。

4　安全性

與傳統(tǒng)胰島素促泌劑相比，DPP-4抑制劑具有更貼合糖尿病病理機制的α/β細胞雙重調(diào)節(jié)作用：葡萄糖濃度依賴性地誘導(dǎo)胰腺β細胞分泌和合成胰島素，抑制α細胞分泌胰高血糖素，在有效降低血糖的同時不增加低血糖發(fā)生，大大降低了低血糖風(fēng)險。DPP-4抑制劑耐受性良好，不良反應(yīng)與安慰劑類似[18]。此外，DPP-4抑制劑不增加體質(zhì)量，不良反應(yīng)較少。在胰腺安全性方面，目前沒有證據(jù)顯示該類藥物增加胰腺炎或胰腺癌風(fēng)險，但對于既往有胰腺炎歷史的患者，不推薦使用該類藥物。在心血管安全性方面，沙格列汀的SAVOR-TIMI53研究、阿格列汀的EXAMINE研究及西格列汀的TECOS研究均顯示，DPP-4抑制劑用于2型糖尿病合并心腦血管高危因素的患者，與加用安慰劑組相比，不增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險[19-22]。但關(guān)于其與心力衰竭住院風(fēng)險的關(guān)系，目前尚存在爭議。DPP-4抑制劑常見的不良反應(yīng)有咽炎、鼻炎、上呼吸道感染、泌尿道感染等，這可能與DPP-4家族功能諸多有關(guān)，對其抑制后的影響尚需深入研究?！吨袊?型糖尿病防治指南(2013年版)》指出，在有腎功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和維格列汀時，應(yīng)注意按照藥物說明書來減少藥物劑量。在有肝、腎功能不全的患者中使用時，利格列汀不需要調(diào)整劑量。

5　小　結(jié)

跟傳統(tǒng)的降血糖藥物相比，DPP-4抑制劑既能有效降低血糖，還能保護β-細胞，不僅單用治療糖尿病有效，而且與其他抗糖尿病藥物(包括胰島素)聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，特別是聯(lián)合二甲雙胍治療時的效果跟磺脲類和噻唑烷二酮類相同，并具有更小的不良反應(yīng)，更重要的是DPP-4抑制劑不引起低血糖和體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)。臨床研究還表明，DPP-4抑制劑除了降血糖作用外，還具有潛在的治療炎性疾病、癌癥、心血管疾病和阿爾茨海默病等疾病的作用?？傊?，作為一種新型抗糖尿病藥物，DPP-4抑制劑具有廣闊的前景。但同時，由于其上市時間不長，其長期應(yīng)用的有效性和安全性仍需進一步臨床研究，開發(fā)更安全有效、不良反應(yīng)更小的抗糖尿病新藥具有現(xiàn)實意義。

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·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.19.039

重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)?？蒲杏媱濏椖?ygz2014107)。作者簡介：李維輝(1981-)，主管藥師，本科，主要從事代謝性疾病臨床藥物治療研究。△

，E-mail:lijingke19870519@163.com。

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1671-8348(2016)19-2706-03

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