VCD與VD治療初治多發性骨髓瘤51例的療效分析*

張亞平，王信峰

(南通大學附屬醫院血液內科　226001)

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VCD與VD治療初治多發性骨髓瘤51例的療效分析*

張亞平，王信峰△

(南通大學附屬醫院血液內科226001)

目的比較VCD方案與VD方案治療初治多發性骨髓瘤(MM)的臨床療效及不良反應。方法回顧性分析51例初治MM患者，根據其治療方案分為：VCD組(n=23)采用硼替佐米、環磷酰胺、地塞米松三藥聯合化療;VD組(n=28)采用硼替佐米、地塞米松聯合化療，21 d為1個療程，至少完成4個療程，并分別于2個療程和4個療程后判斷療效，比較不良反應發生情況。結果2個療程后兩組總有效率(ORR)分別為87.0%和78.6%(P>0.05)，其中VCD組完全緩解(CR)34.8%(8/23)、非常好的部分緩解(VGPR)26.1%(6/23)、部分緩解(PR)26.1%(6/23)；VD組CR 10.7%(3/28)、VGPR 25%(7/28)、PR 42.9%(12/28)。兩組CR率差異有統計學意義(P<0.05)，而VGPR差異無統計學意義(P>0.05)。4個療程后ORR分別為91.3%和89.3%(P>0.05)，其中VCD組CR 39.1%(9/23)、VGPR 34.8%(8/23)、PR 17.4%(4/23)；VD組CR 10.7%(3/28)、VGPR 35.7%(10/28)、PR 42.9%(12/28)。兩組CR差異有統計學意義(P<0.05)，VGPR差異無統計學意義(P>0.05)。最常見的不良反應為周圍神經病變、血小板減少、中性粒細胞減少，且多為1～2級，兩組不良反應發生情況差異無統計學意義(P>0.05)。結論VCD方案治療MM具有更高的完全緩解率，且安全性好。

多發性骨髓瘤；藥物療法，聯合；臨床療效；不良反應

多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是發生于終末分化的漿細胞克隆性增生的惡性腫瘤。我國MM的年發病率約為1/10萬，且隨著人口的老齡化發病率逐年升高。MM是一種不能治愈的疾病，其化療完全緩解率較低，中位生存期短。近年來，隨著化療方案的改進、新的化療藥物(硼替佐米、來利度胺等)的出現、造血干細胞移植的廣泛開展，MM的治療緩解率及生存率較以前明顯提高，MM患者的平均生存期已經從3年延長至10年[1]。現已證明，多藥聯合治療的療效，尤其是三藥聯合方案顯著優于傳統化療方案，現已逐漸作為一線治療方案。如VTD方案(硼替佐米、沙利度胺、地塞米松)[2]、VRD方案(硼替佐米、來利度胺、地塞米松)已廣泛用于MM的治療中[3-4]，取得了很好的療效；但VTD方案中血栓風險和VRD方案中二次腫瘤風險的增加，都促使筆者不斷尋求新的化療藥物和化療方案。而環磷酰胺既有烷化劑治療MM的優勢，同時對干細胞損傷較小，且價格低廉，現在已越來越多地用于MM治療方案中，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南中已將VCD方案作為MM治療的2A類推薦方案[5]。筆者采用VCD方案治療了23例初治MM患者，并將其與常規VD方案進行比較，現將結果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性分析51例南通大學附屬醫院血液內科2010年1月至2014年6月住院的初治MM患者，所有病例均符合《血液病診斷與療效標準》[6]診斷標準。其中男34例，女17例，中位年齡64(35～85)歲。51例患者按照治療方法分為VCD組和VD組。兩組患者在性別、年齡、Durie-Salmon分期、ISS分期和診斷分型等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2治療方案VCD組：具體為硼替佐米1.3 mg/m2d1，4，8，11；環磷酰胺 300 mg/m2d1，8，15；地塞米松(20～40)mg d1，2，4，5，8，9，11，12。VD組：具體為硼替佐米1.3 mg/m2d1，4，8，11；地塞米松(20～40)mg d1，2，4，5，8，9，11，12。21 d 1個療程，至少完成4個療程。所有患者均常規予以預防性抗病毒治療。

1.3療效及不良反應判斷采用國際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的MM國際統一療效標準[7]，主要根據M蛋白量的變化將療效分為(1)嚴格的完全緩解(sCR)：在完全緩解的基礎上，血清游離輕鏈(FLC)比率正常以及免疫組織化學、免疫熒光證實骨髓中無單克隆漿細胞；(2)完全緩解(CR)：血和尿免疫固定電泳陰性，無軟組織漿細胞瘤及骨髓中漿細胞少于5%；(3)非常好的部分緩解(VGPR)：常規蛋白電泳不能檢出M蛋白，但血(尿)免疫固定電泳陽性；或血清M蛋白降低不低于90%及尿M蛋白低于100 mg/24 h；(4)部分緩解(PR)：血清M蛋白降低50%～89%及24 h尿輕鏈減少低于90%(或<200 mg)；如血尿M蛋白不可測定，則FLC之差超過50%；如血尿M蛋白及血清FLC均不可測定，則骨髓中漿細胞下降超過50%(漿細胞基線須超過30%)。上述任何一項須同時滿足漿細胞瘤縮小超過50%。(5)疾病穩定(SD)：不符合CR、VGPR、PR及疾病進展標準。達到PR或以上為治療有效，總有效率(ORR)為CR+VGPR+PR。患者治療前及治療后均予以監測血常規、肝功能、腎功能、電解質、免疫球蛋白、血輕鏈、尿輕鏈及骨髓瘤細胞水平，并按照國際腫瘤組織不良反應統一命名法的標準(NCI CTCAE，4.0)判斷不良反應。

1.4統計學處理應用SPSS 19.0統計軟件包進行統計分析。兩組之間率的比較采用χ2檢驗，全部統計方法均采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.1療效觀察經過VCD方案或VD方案2個療程化療后，兩組ORR分別為87.0%和78.6%，其中VCD組CR 34.8%(8/23)、VGPR 26.1%(6/23)、PR 26.1%(6/23)；VD組CR 10.7%(3/28)、VGPR 25.0%(7/28)、PR 42.9%(12/28)。兩組ORR及VGPR差異均無統計學意義，但VCD組CR率顯著高于VD組(34.8%vs.10.7%)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。4個療程化療后，兩組ORR分別為91.3%和89.3%，差異仍無統計學意義，其中VCD組CR 39.1%(9/23)、VGPR 34.8%(8/23)、PR 17.4%(4/23)；VD組CR 10.7%(3/28)、VGPR 35.7%(10/28)、PR 42.9%(12/28)。VCD組CR率仍顯著高于VD組(39.1%vs.10.7%)，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組VGPR差異無統計學意義(表2)。

表1　　2個療程后2組療效比較[n(%)]

*:P<0.05，與VD組比較。

表2　　4個療程后2組療效比較[n(%)]

*:P<0.05，與VD組比較。

表3　　兩組不良反應發生率的比較[n(%)]

2.2不良反應兩組最常見的不良反應均為周圍神經病變(52.2%vs.46.4%)和血小板減少(34.8%vs.32.1%)，二者差異無統計學意義(P>0.05)。其次發生的不良反應依次為中性粒細胞減少(21.7%vs.14.3%)、帶狀皰疹(17.4%vs.21.4%)和胃腸道反應(17.4%vs.7.1%)，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者中均未觀察到與治療方案相關的肝、腎功能損害，未發現血栓栓塞患者。按NCI CTCAE分級，絕大多數不良反應為1、2級；VCD組中發生2例3級血小板減少及2例3級周圍神經病變；VD組中發現2例3級周圍神經病變，延長治療時間后好轉，未減少用藥劑量；均未發現4級不良反應(表3)。

3　討　論

MM至今仍是難以治愈的血液系統惡性腫瘤，一些新的藥物(硼替佐米、來利度胺等)的出現以及治療方案的改進，使得MM患者的緩解率和生存時間明顯提高[8]。研究表明誘導期達到完全緩解的患者具有更長的總體生存期和無病生存期，自體造血干細胞移植前患者達到完全緩解有利于延長移植患者的生存期[9]，MM的現代治療目標是盡最大可能使患者達到完全緩解或非常好的部分緩解。因此，優化化療方案，使患者達到最好的緩解狀態對延長患者的生存期至關重要。VTD(硼替佐米、沙利度胺、地塞米松)是目前公認的一線治療方案[2]，但VTD方案不能克服高危遺傳學因素所帶來的不良預后，并且其外周神經病變及血栓風險明顯增加。因此醫務人員不斷尋求新的治療方案來提高MM的緩解率，延長患者的生存時間，并且能夠最大限度地改善患者的生活質量。

馬法蘭聯合激素(MP)方案是最早用于治療MM的方案，取得了一定的療效。已有研究表明MP方案聯合硼替佐米、來利度胺等新藥，可顯著提高緩解率及延長生存時間[10]。根據聯合化療的高緩解率推測硼替佐米和其他新藥與烷化劑可能存在協同效應。而現有常用的聯合方案如TD(沙利度胺、地塞米松)、RD(來利度胺、地塞米松)、VD、VTD等均忽略了烷化劑在MM治療中的重要作用。治療MM常用的烷化劑包括馬法蘭、環磷酰胺，但考慮到馬法蘭的使用影響后期造血干細胞的采集，所以選用環磷酰胺作為烷化劑代表聯合VD方案治療MM，已有文獻報道取得很好的效果[11-13]。因此硼替佐米、環磷酰胺、地塞米松三藥聯合組成的VCD方案不僅很好地利用了烷化劑的優勢，而且不影響造血干細胞的采集，價格也相對低廉。此外VCD應用于腎功能不全患者同樣安全。CB Reeder等研究表明VCD方案用于治療初治MM患者，起效迅速，2個療程后單克隆免疫球蛋白平均下降了80.0%，OR(≥PR)達88.0%，其中≥VGPR為61.0%；28例完成4個療程的患者，OR高達96.0%，其中達到VGPR的患者占71.0%，其中CR/nCR為46.0%。所有患者均能成功采集到造血干細胞。其中23例進行了外周血造血干細胞移植，100 d后評價療效，達到VGPR的患者占74.0%，其中CR/nCR達到70.0%。研究表明，對于初治的MM患者，VCD方案和其他一些費用更高、不良反應發生率更高的化療方案(如VTD方案)相比，其CR、VGPR相當甚至更高。統計其不良反應，3級占48.0%，4級占13.0%。其中，3級以上最常見的不良反應為血小板減少癥(25.0%)、中性粒細胞減少(13.0%)和高血糖(13.0%)。66%的患者發生周圍神經病變，其中3級以上周圍神經病變占7.0%[12]。德國的一項多中心前瞻性研究表明MM患者經過3個療程VCD方案治療后評價療效，OR達84.0%，其中CR達10.0%，PR達74.0%，并且其有效率與遺傳學異常存在一定關系。不良遺傳學預后組中帶有13q-或t(4;14)患者的OR達87.3%，其中帶有13q-的OR達83.7%，t(4;14)達90.0%；但p53基因缺失患者的總體有效率卻沒有得到改善，其OR僅為69.2%。由此可見，VCD方案可以改善不良遺傳學組中13q-或t(4;14)患者的預后。此項研究中52.0%患者發生3、4級不良反應，其中周圍神經病變(33.3%)、白細胞減少(31.0%)、血小板減少(7.0%)、中性粒細胞減少(6.0%)、貧血(5.0%)為最常見的不良反應。各級周圍神經病變的發生率分別為1級20.7%、2級10.3%、3級2.3%。

本臨床資料顯示，硼替佐米、環磷酰胺、地塞米松三藥聯合的VCD方案在治療初治MM患者中起到協同作用，起效迅速，治療總體反應率高，其達到CR的患者及達到VGPR以上的患者均顯著高于VD方案組。并且隨著療程數的增加，ORR及CR均有所提高。同時，患者對VCD方案總體耐受性較好，常見的不良反應有周圍神經病變、血小板減少、中性粒細胞減少、帶狀皰疹及胃腸道反應，NCI CTCAE分級多為2級以下，多數不良反應在對癥治療或延長治療時間后可恢復，說明不良反應是可以預見以及控制的。其中未觀察到血栓栓塞、腎功能損害加重及心臟毒性，所以為有血栓形成傾向、腎功能不全以及合并有嚴重心臟病的患者提供了良好的治療選擇。Davies等[14]比較了VCD和VD方案治療復發難治性MM患者的不良反應，兩組3、4級血小板減少癥分別為44.0%和50.0%，3、4級中性粒細胞減少癥分別為19.0%和15.0%，兩組間差異均無統計學意義。本研究結果顯示3級以上不良反應發生率較國外研究報道低[14]，可能與本研究病例均為初治的住院患者，體能狀態尚可，給予的支持治療較強有關，如阿昔洛韋預防皰疹病毒感染、粒細胞刺激因子(G-CSF)升高中性粒細胞和加強止吐及護胃治療。本研究中VCD組患者隨訪時間較短，未能觀察到OS，但好的緩解率與長期生存密切相關[9]，現階段的研究已證明VCD方案能夠顯著提高總體有效率，尤其CR明顯提高，因此有理由相信VCD方案在延長生存方面也能起到很好的效果，后期隨訪將進一步驗證。

綜上所述，VCD方案是治療MM 患者的一種新的安全有效的治療方案，且不良反應輕微，可以推薦作為較好的一線治療方案。此項研究中VCD組患者病例數較少、隨訪時間短，筆者將延長隨訪期并通過未來的前瞻性研究有望更好地明確療效以及不良反應。

[1]Harousseau JL,Attal M,Avet-Loiseau H,et al.Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma:results of the IFM 2005-01 phase Ⅲ trial[J].J Clin Oncol,2010,28(30):4621-4629.

[3]Richardson PG,Weller E,Lonial S,et al.Lenalidomide,bortezomib,and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma[J].Blood,2010,116(5):679-686.

[4]Richardson PG,Xie W,Jagannath S,et al.A phase 2 trial of lenalidomide,bortezomib,and dexamethasone in patients with relapsed and relapsed/refractory myeloma[J].Blood,2014,123(10):1461-1469.

[5]Anderson KC,Alsina M,Bensinger W,et al.Multiple myeloma,version 1.2013[J].J Nat Comp Can Net,2013,11(1):11-17.

[6]張之南，沈悌．血液病診斷及療效標準[M]．3版．北京：科學出版社，2007：232-235．

[7]Durie BG,Harousseau JL,Miguel JS,et al.International uniform response criteria for multiple myeloma[J].Leukemia,2006,20(9):1467-1473.

[8]Larocca A,Palumbo A.Evolving paradigms in the treatment of newly diagnosed multiple myeloma[J].J Nat Comp Can Net,2011,9(10):1186-1196.

[9]Moreau P,Attal M,Pégourié B,et al.Achievement of VGPR to induction therapy is an important prognostic factor for longer PFS in the IFM 2005-01 trial[J].Blood,2011,117(11):3041-3044.

[10]San Miguel JF,Schlag R,Khuageva NK,et al.Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma[J].N Engl J Med,2008,359(9):906-917.

[11]Khan ML,Reeder CB,Kumar SK,et al.A comparison of lenalidomide/dexamethasone versus cyclophosphamide/lenalidomide/dexamethasone versus cyclophosphamide/bortezomib/dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma[J].Br J Haematol,2012,156(3):326-333.

[12]Reeder CB,Reece DE,Kukreti V,et al.Cyclophosphamide,bortezomib and dexamethasone induction for newly diagnosed multiple myeloma:high response rates in a phase Ⅱ clinical trial[J].Leukemia,2009,23(7):1337-1341.

[13]Kumar S,Flinn I,Richardson PG,et al.Randomized,multicenter,phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib,dexamethasone,cyclophosphamide,and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma[J].Blood,2012,119(19):4375-4382.

[14]Davies FE,Wu P,Jenner M,et al.The combination of cyclophosphamide,velcade and dexamethasone induces high response rates with comparable toxicity to velcade alone and velcade plus dexamethasone[J].Haematologica,2007,92(8):1149-1150.

南通大學附屬醫院科研資助項目(TDFY0336)。作者簡介：張亞平(1983-)，主治醫師/講師，碩士，主要從事血液系統惡性疾病的基礎與臨床研究。△

，E-mial:wxf5204079@126.com。

R551.3

B

1671-8348(2016)20-2832-03

2016-02-13

2016-04-04)

·經驗交流·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.20.031