胸腔循環熱灌注香菇多糖注射液治療老年惡性胸腔積液*

吳鐵鷹劉永蘭黃玉勝張峻青馮燕國陳靜韓小龍

胸腔循環熱灌注香菇多糖注射液治療老年惡性胸腔積液*

吳鐵鷹①劉永蘭①黃玉勝①張峻青①馮燕國①陳靜①韓小龍①

目的：觀察胸腔循環熱灌注香菇多糖注射液治療老年惡性胸腔積液的療效與安全性。方法：將確診的惡性胸腔積液老年患者66例按照隨機數字表法分為治療組（35例）和對照組（31例）。治療組采用TRL-體腔循環熱化療系統行胸腔熱療，胸腔內溫度達41～43 ℃，給予香菇多糖6 mg胸腔內注入，體腔循環持續60 min；對照組胸腔內注入香菇多糖6 mg。兩組均治療2周，2次/周。結果：治療組近期有效率為88.5%，對照組為77.4%，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組Karnofsky改善率為85.7%，對照組為38.7%，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組毒副反應比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：胸腔循環熱灌注香菇多糖治療老年惡性胸腔積液療效好，患者生活質量提高較明顯，不良反應少，可作為不能耐受化療老年惡性胸腔積液患者的首選治療方法。

【關健詞】胸腔循環熱灌注； 香菇多糖； 老年人； 惡性胸腔積液

First-author’s address：The 264th Hospital of PLA，Taiyuan 030001，China

惡性胸腔積液是肺癌、卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤、惡性間皮瘤晚期常見的并發癥。惡性胸腔積液發展迅速，可迅速使肺擴展受到機械性限制，影響心肺功能，產生肺不張、反復感染致嚴重的呼吸、循環障礙，極大地影響了患者的生活質量以至死亡。大于60歲的老年惡性腫瘤合并惡性胸腔積液者的治療是目前臨床治療難點［1］。有報道稱，惡性胸腔積液患者平均生存不足6個月［2］。患者一般情況差，并發癥多，不能耐受全身及局部化療，治療目的是控制胸腔積液，緩解癥狀，而且要無明顯副作用，以提高生活量和延長生存期。熱療是繼手術、放療、化療、生物治療后一種新興的腫瘤治療方法，被國際醫學界稱為腫瘤治療的“綠色療法”［2］。筆者對老年惡性胸腔積液患者行循環熱灌注香菇多糖注射液治療取得了緩解癥狀、提高生活質量、患者可耐受的副作用的滿意效果，為老年惡性胸腔積液的治療找到了較為有效的治療方法，現報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取解放軍第264中心醫院腫瘤科2010年3月-2012年6月收治的老年惡性胸腔積液患者66例，均經病理學或臨床證實的惡性腫瘤患者。治療前均經B超及CT證實為中等量以上積液，男36例，女30例；年齡62～83歲，中位年齡70.5歲，按照隨機數字表法分為治療組35例（胸腔循環熱灌注聯合香菇多糖注射液）和對照組31例（胸腔內注入香菇多糖注射液）。治療組，男19例，女16例，平均年齡（69.2±3.3）歲，肺癌31例，乳腺癌2例、結腸癌2例。對照組，男17例，女14例，平均年齡（70.6±3.4）歲，肺癌28例，乳腺癌2例、結腸癌1例。治療組35例患者中28例、對照組31例患者中25例胸腔積液中查見腫瘤細胞。治療組7例、對照組6例胸腔積液中雖未查到腫瘤細胞，但均為血性積液，且積液中乳酸脫氫酶、鐵蛋白、癌胚抗原等均顯著升高，結合病史、癥狀可排除其他原因所致胸腔積液。所有患者有以下一項以上臨床檢查指標不正常：血常規：WBC＜3.5×109/L、PLT＜8.5×109/L、肝功、腎功高于正常兩倍以上、心電圖、肺功能異常，均為全身及局部化療的禁忌證，不能行全身及局部化療者。入選標準：超聲及X線檢查顯示單側有中～大量胸腔積液，全部患者預計生存期＞3個月，KPS評分＞60分。排除標準：本次治療前均未接受胸腔內抗腫瘤藥物注射治療，并排除嚴重血液、肝腎功能損害（PLT＜2.0×109/L、肝功、腎功高于正常五倍以上）、出凝血功能障礙及感染。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究已經醫院倫理學委員會批準。

1.2方法 經B超、CT等明確定位，進行穿刺操作，置入引流管，進行熱灌注治療，具體步驟：連接引流管和熱灌注治療儀，盡量引流干凈胸腔積液（首次不超過800 mL）后。治療組采用TRL-體腔循環熱化療系統行胸腔熱療，設定溫度45 ℃，調整入體溫度為43～44 ℃，胸腔內溫度達41～43 ℃，出體溫度為41～42 ℃給予香菇多糖6 mg胸腔內注入，體腔循環持續60 min，結束后引流部分液體，經引流管注入地塞米松10 mg。對照組胸腔內注入香菇多糖6 mg。兩組均2次/周，治療兩周。

1.3評價指標與評定標準 所有患者治療前后及4周行胸腔超聲檢查，記錄胸腔積液的變化并觀察體征、癥狀、生活質量和毒副作用。比較兩組患者的近期療效、生活質量改善情況及毒副作用發生情況。參照WHO關于實體瘤的評價標準：完全緩解（CR），胸腔積液完全消失并持續4周以上；部分緩解（PR），即胸腔積液減少50%以上，且相關癥狀明顯緩解超過4周；病情穩定（SD），胸腔積液減少不足50%，或增加不足25%；進展（PD），胸腔積液增加明顯并惡化［3］。CP+PR計算有效率（RR），以CP+PR+SD為疾病控制率（DCR）。生活質量（QOL）參考Karnofsky評分（KPS）：改善，治療后KPS增加≥10分；穩定治療后KPS變化≤10分；下降，治療后KPS下降≥10分。毒副反應參照抗腫瘤藥物不良反應分級標準［4］分0～4級及胸腔穿刺不良反應評價。

1.4統計學分析 采用SPSS 11.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1近期療效 治療組RR為88.5%，DCR為97.1%，對照組RR為77.4%，DCR為87.0%，胸腔積液控制有效率治療組顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

2.2生活質量 治療組生活質量明顯優于對照組，差異有統計學意義（字2=8.205，P＜0.05），見表2。

表2　兩組生活質量好轉率比較　例（%）

2.3毒副作用 66例患者用藥前后血常規無明顯變化，均無胃腸道反應及脫發，無肝腎功能受損。治療組18例（51.43%）出現程度不同的發熱，14例（40.00%）出現單側胸痛。對照組15例（48.39%）出現程度不同的發熱，11例（35.48%）出現單側胸痛；兩組患者發熱和胸痛發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者上述癥狀均于2～3 d后自然消失，大部分不用特殊處理。兩組患者均出現不同程度置管和穿刺部位處輕微疼痛，均無須特殊處理。

3　討論

惡性胸腔積液是晚期肺癌患者的主要并發癥之一。惡性漿膜腔積液不僅降低了患者的生存質量，而且會加速腫瘤相關惡病質的發生，嚴重縮短了患者的生存期［3］。目前總的治療方法為排液后腔內藥物注射。而胸膜固定術能給惡性胸腔積液患者帶來實際療效的爭議由來已久，至今未能達成共識［5］。但目前常用的化療藥、白介素Ⅱ等藥物副作用較大。目前博來霉素是治療惡性胸腔積液最有效的藥物之一，有效率達63%～85%［6］。而老年患者身體一般狀況差，各個器官功能減弱，特別晚期血液系統、肝腎功系統、心臟功能異常者，對于藥物毒副作用耐受性差，特別是化療藥物。而且對老年患者胸腔反復穿刺可增加肺損傷、胸壁損傷的機會及醫源性氣胸的機會、并增加患者的心理負擔。因此尋找對病人損傷小、治療副作用少的治療方法成為目前臨床的重要課題。通過胸腔內置入導管充分引流胸腔積液后注入香菇多糖治療老年胸腔積液，不良反應輕，耐受性較好，操作簡單，操作次數減少，同時創傷較小，患者活動不受限制，很容易被老年活動不便的患者所接受。熱療（whole body hyperhermia，WHB）是近幾年興起的繼外科、化療、放療、中藥、免疫治療之后又一惡性腫瘤的重要手段。它在難治的及晚期惡性腫瘤治療上的取得了較好療效［7］。由于活體組織受熱特性復雜，機體溫度分布存在均勻性差異，并且測溫技術目前發展尚不完善，腫瘤熱療成為近年來研究熱點［8］。腫瘤細胞具有熱敏感性，所以可以通過深部熱療來治療惡性腫瘤和惡性胸腔積液。熱療治療惡性胸腔積液的作用機制可以概括為以下幾個方面：加溫改變了藥物的藥代動力學，改變了藥物在組織內分布，影響了藥物的吸收和代謝；局部加熱后破壞了癌細胞膜結構和功能，改變了癌細胞內pH值，抑制DNA合成和修復，影響蛋白質合成，誘導細胞凋亡等直接殺傷癌細胞；熱療具有明顯改善機體細胞免疫功能，增強NK細胞活力，提高CD4/CD8比例，提高生存率作用，加溫使腫瘤細胞周期改變，更有效地和藥物結合［9］。高熱可直接導致熱休克蛋白釋放，刺激機體產生免疫應答。而熱休克蛋白引起免疫應答，則由熱休克因子刺激熱休克蛋白基因表達結果［10］。中藥香菇多糖注射液是目前不能行化學治療的老年患者抗惡性腫瘤治療的一種較有效的藥物。一種生物反應調節劑，是從香菇子實體中間分離純化而制成的均一組分的多糖，具有廣泛的藥理學活性，如免疫調節作用、抗腫瘤、抗衰老作用，能促進T、B淋巴細胞增殖，提高NK細胞的活性，是一種具有免疫調節作用的抗腫瘤輔助藥物［11］。香菇多糖還可與機體免疫系統共同協作抑制腫瘤細胞增殖和破壞腫瘤細胞［12］。香菇多糖同時還可以刺激胸膜粘連固定，還可以減少惡性腫瘤血管的通透性并且阻礙惡性腫瘤血管的形成［13］。香菇多糖局部給藥可促進腫瘤組織內纖維增生的間質反應增強，癌灶內T淋巴細胞浸潤，激活細胞內免疫功能。同時近年來研究表明，香菇多糖能顯著延長晚期腫瘤患者的生存期，提高其生活質量［14］。香菇多糖胸腔內注射治療惡性胸腔積液具有與以往細胞毒性藥物相似的有效率，但其副作用更小，耐受性好，故其適用于年老體弱、基礎情況差的惡性胸腔積液患者全身化療的輔助治療，可以延長患者的生存期，改善生活質量［15］。據目前報道腔內化療對惡性胸腔積液的近期有效率為40%～80%［16］。文獻［17］報道行胸腔熱灌注化療對惡性胸腔積液的近期有效率達85.2%，取得了較滿意的療效。但對于本組特殊人群老年惡性胸腔積液患者，不能耐受化療藥的患者，本研究治療組采用胸腔循環熱灌注香菇多糖與腔內注入香菇多糖行療效對比，治療組近期有效率達88.5%，對照組為77.4%，治療組顯著高于對照組（P＜0.05）。并且治療組對惡性胸腔積液近期有效率與胸腔熱灌注化療對惡性胸腔積液的近期有效率相近，并且無化療藥所引起的毒副反應，差異均無統計學意義（P＞0.05）。因此對于老年惡性胸腔積液患者行胸腔循環熱灌注加香菇多糖治療是目前較好的選擇。

目前提高惡性腫瘤患者生活質量是一大課題，特別是對于老年惡性腫瘤患者最主要的是提高生活質量。通過有效減輕胸腔積液對周圍器官壓迫引起的相關癥狀，改進患者進食，增強營養功能和免疫功能，從而提高患者的生活質量。本組患者生活質量的提高較單純香菇多糖提高較明顯，治療組改善率達85.7%，明顯高于對照組的38.7%（P＜0.05），與參考文獻［18］腔內熱灌注聯合貝伐單抗治療惡性胸腔積液生活質量提高相似。香菇多糖與熱療均有抗腫瘤活性、毒副作用小的惡性腫瘤治療方法。熱療還可增加細胞對藥物的吸收、滲透，提高細胞內藥物的濃度，增加藥物的治療效果。兩者結合可以增強協同作用，增加治療效果，明顯減少了治療的毒副作用，安全性高，且毒副作用低。本研究兩組患者毒副作用無明顯差別，兩組患者發熱和胸痛發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。胸腔循環熱灌注香菇多糖治療老年惡性胸腔積液療效好，患者生活質量提高較明顯，毒副反應少，目前可作為不能耐受化療的老年惡性胸腔積液患者的首選治療方法。

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Treatment of Malignant Pleural Effusion in Geriatric Patients with Circular Intrapleural Hyperthermic Perfusion Lentinan Injection

WU Tie-ying，LIU Yong-lan，HUANG Yu-sheng，et al.// Medical Innovation of China，2016，13（21）：039-042

Objective：To assess the effectiveness and safety of circular intrapleural hyperthermic perfusion Lentinan Injection in the treatment of malignant pleural effusion （MPE） in geriatric patients.Method：Atotal of66 geriatric patients with MPE were randomized divided into the treatment gurop（35 cases） and the control group （31 cases）.The treatment group was underwent circular intrapleural hyperthermic perfusion with 41-43℃ warmed normal saline and 6 mg Lentinan Injection for 60 minutes.The control group was injected 6 mg Lentinan Injection into pleural cavity.Two groups were treated for two weeks，twice a week.Result：The short-term efficiency of the treatment group was 88.5%，while the control group was 77.4%，and the difference was significant（P＜0.05）.85.7% patients in the treatment group had an elevated Karnofsky Performance Scores（KPS），the control group only 38.7% had an elevated KPS，the difference was significant（P＜0.05）.There was no distinctive difference on side effect in two groups.Conclusion：Circular intrapleural hyperthermic perfusion Lentinan Injection has a good curative effect，can improve quality of life and low side effect，can be the preferred treatment of MPE in geriatric patients who can not tolerant chemotherapy.

Circular intrapleural hyperthermic perfusion； Lentinan Injection； Geriatric patients；Malignant pleural effusion

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.21.011

全軍保健專項課題（13BJZ04）
①解放軍第264中心醫院 山西 太原 030001

吳鐵鷹

2016-03-28） （本文編輯：程旭然）