食管癌分子靶向治療研究進展

時寅玲,黃相麗,姚云峰

(濟南軍區總醫院，濟南250031)

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食管癌分子靶向治療研究進展

時寅玲,黃相麗,姚云峰

(濟南軍區總醫院，濟南250031)

食管癌是一種常見惡性腫瘤，目前雖采取多種手段綜合治療，但治療效果欠佳。近年來分子靶向藥物治療食管癌的基礎及臨床研究受到關注，為食管癌患者提供了新的治療手段，如針對表皮生長因子受體、人類表皮生長因子受體2、血管內皮生長因子、間質表皮轉化因子的靶向治療等。

食管腫瘤；靶向治療；分子機制

食管癌是一種常見惡性腫瘤，新近流行病學資料顯示我國食管癌發病率和病死率分別占全部惡性腫瘤的第6位和第4位。目前臨床上治療這種疾病以根治性手術、放療、化療為主要治療手段，但因不能全部早期發現，半數以上患者已無根治性手術機會，同時食管癌術后復發、轉移也比較常見；對于這樣的患者臨床大多采用姑息性放療、化療、生物治療、中醫等綜合治療，雖已取得一定療效，但預后仍差。近年來分子靶向藥物治療食管癌的基礎及臨床研究越來越受到關注，為食管癌患者提供了新的治療手段，筆者就目前食管癌靶向治療的分子基礎及其臨床轉化研究進展綜述如下。

1 針對表皮生長因子受體(EGFR)的靶向治療

EGFR是EGFR家族成員之一，相對分子質量170 kD，由胞外配體結合區、跨膜區和胞內激酶區構成。EGFR受到配體表皮生長因子(EGF)作用后，進行胞外域的二聚化，進而通過跨膜區促進胞內域的二聚化，趨動胞內域的激酶活性增強并進行自磷酸化，進而使其下游信號分子活化，導致細胞增殖、分化及侵襲轉移等。EGFR突變(5%)、擴增(20%～30%)及過表達(30%～80%)等現象也在人食管癌中被檢測出，且是食管癌獨立的預后因素[1]。Jiang等[2]搜集96例臨床食管癌組織標本應用免疫組化及熒光原位雜交技術等方法研究發現，EGFR高表達與食管癌淋巴結轉移、中位無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)具有相關性，而EGFR擴增與淋巴結轉移情況呈正相關。針對這一靶點的藥物主要有兩類：抗EGFR單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑。單抗主要有尼妥珠單抗、西妥昔單抗及帕尼單抗等，小分子酪氨酸激酶抑制劑主要有吉非替尼及厄羅替尼等。尼妥珠單抗能競爭性結合EGFR，阻斷由EGFR與其介導的下游信號轉導通路，從而發揮抑制腫瘤細胞增殖、誘導分化及促進細胞凋亡等作用。Liu等[3]在細胞水平實驗中發現，尼妥珠單抗可使放射耐受的食管癌細胞株KYSE-150R重新獲得放射敏感性，其機制是抑制EGFR磷酸化，阻斷其下游信號傳導通路絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT)、細胞外調節蛋白激酶(ERK)激活，另外還可阻止DNA修復。在尼妥珠單抗聯合放化療治療不可切除食管癌Ⅱ期多中心、開放、隨機對照臨床研究(ⅡC RD-EC 75)中顯示，尼妥珠單抗聯合放化療對晚期上、中段食管癌療效確切，顯著延長客觀有效率及疾病控制率，對EGFR高表達的患者，接受尼妥珠單抗聯合放化療，客觀有效率達60%，疾病控制率達80%，目前Ⅲ期試驗正在進行中。西妥昔單抗也是針對EGF受體的IgG1單克隆抗體，但有關它用于食管癌的臨床試驗未能取得更好的效果。RTOG 0436是一項評估非手術食管癌患者接受紫杉醇、順鉑聯合放療加或不加西妥昔單抗的Ⅲ期臨床研究，納入患者328例，結果顯示在紫杉醇+ 順鉑+放療基礎上聯合西妥昔單抗不能延長食管癌患者的OS[4]。EXPAND臨床試驗是一項多中心、開放標簽、隨機對照試驗，納入了904例不可切除的晚期胃癌或食管胃交接部腺癌患者，這一試驗評估了患者采用西妥昔單抗聯合順鉑和卡培他濱作為一線療法的療效，但該試驗顯示標準化療中添加西妥昔單抗未能使患者受益[5]。

受體酪氨酸激酶(RTKs)是將細胞外信號傳導到細胞內進而調節細胞生長和分化的主要分子。小分子酪氨酸激酶抑制劑在食管癌及胃食管結合部腫瘤的臨床研究也在進行中。在英國進行的一項進展期的食道癌患者化療后臨床Ⅲ期、隨機、雙盲試驗中，納入了450例患者，給予安慰劑或吉非替尼，兩組OS差異未見統計學意義(3.73個月vs 3.67個月)，而試驗組中位PFS略長于對照組(1.57個月vs 1.17個月)，還能更有效地改善患者的吞咽困難和吞咽痛等癥狀[6]。Wainberg等[7]在厄羅替尼的一項臨床Ⅱ期試驗研究中納入了33例進展期食管癌患者，發現厄羅替尼與FOLFOX6化療方案聯合應用，PFS及中位OS分別為5.5個月(95%CI3.1～7.5個月) 和11.0個月(95%CI8.0～17.4個月)，效果較好，且不良反應可耐受。在一項局部進展期食管癌患者的臨床Ⅱ期試驗中也發現厄羅替尼與放化療聯用可明顯提高患者總體臨床有效率[8]。

2 針對人類表皮生長因子受體2(Her-2)的靶向治療

原癌基因Her-2基因定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對分子質量為185 kD的跨膜受體樣蛋白，具有酪氨酸激酶活性。在食管癌中，許多研究證實，Her-2在食管癌及胃食管結合部腫瘤中高表達，且Her-2過表達與5年病死率及短的OS相關[9]。曲妥珠單抗是抗Her-2的單克隆抗體，它通過附著在Her-2上來阻止人體表皮生長因子在Her-2上的附著，從而阻斷癌細胞生長。一項在日本進行的臨床Ⅱ期試驗(ToGA)中，納入了101例胃癌及胃食管交界部食管癌患者，亞組分析發現曲妥珠單抗聯合應用化療在Her-2陽性的日本患者中可提高OS。拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，可同時抑制表皮生長因子受體1(ErbB1)和Her-2。在一項臨床試驗(TRIO-013/LOGIC 研究)中納入545例Her-2陽性的轉移性胃癌、食管癌及胃食管結合部癌患者，隨機予以卡培他濱+奧沙利鉑聯合拉帕替尼或安慰劑治療。結果顯示聯合拉帕替尼組與安慰劑組的中位OS分別為12.2個月和10.5個月(HR=0.91)，中位PFS分別為6.0個月和5.4個月(HR=0.86)，客觀有效率分別為53%和40%。亞組分析顯示，亞洲患者及<60歲患者的OS顯著改善。兩組毒性反應相似，但聯合拉帕替尼組總腹瀉、皮膚毒性和3級以上腹瀉的發生率較高。

3 針對血管內皮生長因子(VEGF)的靶向治療

VEGF是屬于血小板來源生長因子家族中的一員，刺激血管內皮細胞發生有絲分裂和血管生成。在食管癌中，VEGF過表達與不良預后相關[10]，因此它可以作為腫瘤靶向治療的靶點。貝伐單抗是抗血管生成藥物的代表藥物，在一項Ⅱ期臨床試驗中，貝伐單抗與多西他賽、卡鉑和氟尿嘧啶聯合應用提高了PFS及OS[11]。但在另外一項新近的臨床隨機、雙盲Ⅲ期對照試驗研究(AVATAR試驗)中納入202例進展期胃癌及胃食管結合部腫瘤患者，貝伐單抗與鉑類藥物+卡培他濱化療聯用與化療+安慰劑組相比未發現PFS及OS明顯變化[12]。

美國食品藥品管理局2014年4月批準人VEGF-2拮抗劑雷莫蘆單抗用于進展期胃癌或胃食管連接部腺癌患者治療。該批準令是基于一項全球性、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(REGARD試驗)結果，研究納入355例不能切除或轉移的胃癌或胃食管結合部癌癥患者，雷莫蘆單抗治療組患者中位OS為5.2個月，而安慰劑組為3.8個月，HR為0.78(P=0.047)，也顯著改善中位PFS，聯用雷莫蘆單抗治療后，PFS從1.3個月延長至2.1個月[13]。

還有一些酪氨酸激酶抑制劑，在阻斷RTK同時也阻斷VEGFR，如舒尼替尼、索拉菲尼等。在一項臨床試驗中，發現索拉菲尼與多西他賽+順鉑聯用于胃癌及胃食管結合部癌，PFS及OS分別為5.8個月(90%CI5.4 ～ 7.4個月)、13.6個月(90%CI8.6～16.1個月)[14]。

4 針對間質表皮轉化因子(c-MET)的靶向治療

c-MET是一種肝細胞生長因子(HGF)受體，具有酪氨酸激酶活性，與HGF結合激活下游PI3K/AKT、mTOR和STAT3通路，是細胞增殖、分化和運動的重要因素。目前認為，c-MET擴增與食管癌不良預后相關。Xu等[15]應用免疫組化方法研究分析90例臨床食管鱗狀細胞癌患者，發現c-MET過表達與不良預后相關(OS: 253 d vs 422 d,P=0.011)。

Rilotumumab為一種完全人源化的中和HGF的單克隆抗體。近期公布的一項雙盲、隨機Ⅱ期研究提示,對于MET陽性的胃癌和胃食管結合部癌患者，抑制HGF/MET信號通路的新靶向藥物Rilotumumab聯合表阿霉素、順鉑、卡培他濱(ECX)方案與安慰劑聯合ECX方案相比，無意料之外的藥物安全事件發生，而療效更好。該研究納入來自全球43個研究中心、既往沒有接受過系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性胃腺癌和胃食管結合部腺癌患者121例，被隨機分配到3組(Rilotumumab 15 mg/kg組 40例；7.5 mg/kg組 42例；安慰劑組 39例)。中位PFS分別是15 mg/kg組 5.1個月，7.5 mg/kg 組 6.8個月，兩組聯合為5.7個月，安慰劑組4.2個月。任何級別的不良作用在Rilotumumab聯合組比安慰劑組多見，無意料之外的藥物安全事件發生。

5 其他靶向藥物

AXL受體酪氨酸激酶屬于AXL家族，其成員還包括Mer及Rse等幾個分子。AXL高表達與細胞存活、增殖及轉移密切相關，可以通過激活MAPK/ERK和PI3K/AKT 通路發揮作用。有研究指出，AXL受體酪氨酸激酶高表達與食管癌相關，且與不良預后相關。在食管癌研究中發現，AXL在食管癌組織中高表達，且通過抑制c-ABL/p73信號傳導、凋亡及DNA損傷，導致食管癌細胞耐藥[16]。目前有關AXL的臨床前試驗正在進行中，這對克服耐藥有積極作用。

AURKA基因編碼一個進化上保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，是Aurora激酶家族成員之一。在有絲分裂中,AURKA通過參與中心體的分離和成熟以及紡錘體兩極的建立，在細胞周期中起著重要作用。它在食管癌中高表達且與不良預后相關。在動物試驗中發現一種AURKA 抑制劑(MLN8237)可抑制食管癌細胞株及移植瘤動物模型中腫瘤的生長。目前，有關其在腫瘤中的臨床試驗正在進行中[17]。

6 結語

初步的臨床研究提示，尼妥珠單抗及酪氨酸激酶抑制劑存在一定的療效，雷莫蘆單抗可能提高食管腺癌的疾病控制率。如何多靶點聯合應用靶向藥物特別是單抗類藥物聯合新型細胞毒藥物以及聯合放療才能達到最佳療效，是將來研究的重點。另外分子靶向治療易產生耐藥，如何提前預防耐藥的產生也是一個重要的研究方向，這也需要進一步的基礎和臨床研究。通過更多的臨床試驗研究，有望把食管癌的治療推向新的階段，從而延長食管癌患者的生存期和提高其生存質量。

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黃相麗(E-mail:1052172996@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.45.037

R795.4

A

1002-266X(2016)45-0108-03

2016-09-03)