大黃素治療重癥急性胰腺炎肺損傷機制研究

楊寶晶，尤勝義，張志遠，馬 濤，趙 欣

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·論著·

·中醫·中西醫結合研究·

大黃素治療重癥急性胰腺炎肺損傷機制研究

楊寶晶，尤勝義，張志遠，馬 濤，趙 欣

目的探討大黃素(EMO)治療重癥急性胰腺炎肺損傷(SAPLI)的機制。方法2014年6月—2015年12月選取SPF級健康雄性SD大鼠90只，采用隨機數字表法將大鼠分為假手術組(SHAM組，n=30)、SAPLI組(n=30)、EMO組(n=30)。SAPLI組和EMO組大鼠膽胰管逆行注射4%?；悄懰徕c建立SAPLI模型，SHAM組大鼠膽胰管逆行注射等體積0.9%氯化鈉溶液。EMO組于造模后1 h腹腔注射EMO，SAPLI組及SHAM組注射等體積0.9%氯化鈉溶液。治療后24 h，SAPLI組死亡11只大鼠，EMO組死亡4只大鼠。檢測肺濕重/干重及組織病理學評分、髓過氧化物酶(MPO)水平、血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平、白介素(IL)-6水平、IL-10水平、調節性T細胞(Treg)表達率、叉頭翼狀螺旋轉錄因子(Foxp3)mRNA表達水平。結果SAPLI組、EMO組大鼠肺濕重/干重、組織病理學評分高于SHAM組(P<0.05)；EMO組大鼠肺濕重/干重、組織病理學評分低于SAPLI組(P<0.05)。SAPLI組、EMO組大鼠MPO水平高于SHAM組(P<0.05)；EMO組大鼠MPO水平低于SAPLI組(P<0.05)。SAPLI組、EMO組大鼠TNF-α、IL-6水平均高于SHAM組，IL-10水平均低于SHAM組(P<0.05)；EMO組大鼠TNF-α、IL-6水平均低于SAPLI組，IL-10水平高于SAPLI組(P<0.05)。SAPLI組、EMO組大鼠Treg表達率、Foxp3 mRNA表達水平均高于SHAM組(P<0.05)；EMO組大鼠Treg表達率、Foxp3 mRNA表達水平高于SAPLI組(P<0.05)。結論EMO具有治療SAPLI的作用，其可能是通過增加Treg表達率及其功能活性，降低MPO、TNF-α、IL-6水平，升高IL-10水平，從而對肺組織起到保護作用。

胰腺炎；肺損傷；大黃素；T淋巴細胞,調節性

楊寶晶，尤勝義，張志遠，等.大黃素治療重癥急性胰腺炎肺損傷機制研究[J].中國全科醫學，2016，19(24)：2943-2947.[www.chinagp.net]

YANG B J,YOU S Y,ZHANG Z Y,et al.Mechanism of emodin in the treatment of lung injury induced by severe acute pancreatitis[J].Chinese General Practice，2016，19(24)：2943-2947.

重癥急性胰腺炎肺損傷(severe acute panereatitis lung injury，SAPLI)是重癥急性胰腺炎(severe acute panereatitis，SAP)最常見的并發癥，發病機制復雜。既往研究證實，SAP患者肺內過度的炎性反應是SAPLI發生的重要原因[1]。目前，大黃素(emodin，EMO)抗感染、抗氧化和調節免疫平衡的作用已被證實[2]。調節性T細胞(regulatory T cells，Treg)是一類有免疫負向調控作用的CD4+T淋巴細胞亞群，其表達率下降及功能紊亂均可導致SAP的發生[3]。雖然EMO治療SAP的作用機制已有報道[2]，但尚未見其對Treg影響的相關研究。本研究采用EMO對SAPLI模型大鼠進行早期治療，并從Treg表達率及其功能活性變化角度進一步探究EMO治療SAPLI的作用機制。

1　材料與方法

1.1實驗動物及分組2014年6月—2015年12月選取SPF級健康雄性SD大鼠90只，鼠齡均約8個月，體質量(250±50)g，購于中國食品藥品檢定研究院，合格證號：scxk(京)2014-0013。大鼠飼養于天津醫科大學總醫院動物實驗室，室溫20～25 ℃，相對濕度40%～50%，正常日光燈照射12 h維持晝夜循環，實驗開始前適應性飼養1周，無菌飼料喂養，正常進食，自由飲水。采用隨機數字表法將大鼠分為假手術組(SHAM組，n=30)、SAPLI組(n=30)、EMO組(n=30)。

1.2研究方法

1.2.1造模及治療方法參考TAKEYAMA[1]造模方法，SAPLI組和EMO組大鼠膽胰管逆行注射4%牛磺膽酸鈉(1 ml/kg，購于美國Sigma公司)，建立SAPLI模型；SHAM組大鼠膽胰管逆行注射等體積0.9%氯化鈉溶液。EMO組于造模后1 h腹腔注射EMO(40 mg/kg，購于美國Sigma公司)，SAPLI組及SHAM組注射等體積0.9%氯化鈉溶液。各組大鼠鼠齡、體質量及飼養方式均具有均衡性。治療后24 h，SAPLI組死亡11只大鼠，EMO組死亡4只大鼠。

1.2.2檢測肺濕重/干重及組織病理學評分治療后24 h取各組大鼠右肺上葉組織，拭去血跡后稱濕重；而后將其置入80 ℃烤箱中烘干，48 h后稱干重。計算肺濕重/干重。取左肺組織常規石蠟包埋、冷凍切片并行蘇木精-伊紅(hematoxylin and eosin，HE)染色，由病理科專業醫師盲法讀片，參考YANG等[4]和MAYER等[5]的評分標準進行組織病理學評分(見表1)。

表1　鏡下肺組織病理學評分標準

注：PMN=肺泡組織中性粒細胞(每40倍視野下10個隨機區域數量，不含支氣管或大血管)，M=肺間質單核細胞

1.2.3檢測髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)水平治療后24 h，各組取一定量大鼠肺組織制備組織勻漿，按MPO試劑盒(購于南京建成科技有限公司)操作說明書進行操作，計算MPO水平。MPO=(測定管OD值-對照管OD值)/11.3×取樣量(g)/光徑換算，MPO水平越高代表肺泡組織中性粒細胞的聚集程度越高。

1.2.4檢測血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素(IL)-6、IL-10水平治療后24 h，各組采用心臟取血法取血3 ml，以3 000 r/min離心20 min(離心半徑10 cm)分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清TNF-α、IL-6、IL-10水平，按照試劑盒(購于美國eBioscience公司)操作說明書進行操作。

1.2.5檢測Treg表達率治療后24 h分離各組大鼠脾淋巴細胞，對CD4+、叉頭翼狀螺旋轉錄因子(Foxp3)+T淋巴細胞進行免疫熒光標記，加入抗CD4-APC mAb 10 μl進行細胞標記，混勻，避光4 ℃放置20 min；磷酸鹽緩沖液(phosphate buffer saline，PBS)洗滌細胞；旋渦振蕩重懸細胞后加入1 ml固定/破膜工作液(Fixation/Permeabilization)，混勻；避光4 ℃孵育60 min；加入2 ml通透緩沖液(Permeabilization Buffer)工作液，以1 000 r/min離心7 min(離心半徑10 cm)，去上清液；加入熒光標記Foxp3抗體20 μl，避光4 ℃孵育60 min；加入Permeabilization Buffer工作液2 ml，以1 000 r/min離心5 min(離心半徑10 cm)，去上清液；加入200 μl PBS重懸細胞，采用流式細胞儀檢測Treg/CD4+，即Treg表達率。本實驗重復30次，取平均值。

1.2.6檢測Foxp3 mRNA表達水平采用反轉錄聚合酶鏈式反應(Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction，RT-PCR)法檢測Treg中Foxp3 mRNA表達水平。采用Trizol法提取總RNA并擴增，上機反轉錄得到cDNA。PCR反應條件：95 ℃預變性1 min，95 ℃變性15 s，60 ℃退火/延伸40 s，共40個循環。Foxp3上游引物：5′-AGGAGAAGCTGGGAGCTATG-3′，下游引物：5′-TGTGGAAGAACTCTGGAAAGG-3′。采用分光光度儀檢測Foxp3 mRNA表達水平。Trizol試劑盒、反轉錄試劑盒均購于美國Promega公司，PCR引物購于伯研合眾(天津)生物醫藥科技有限公司。

2　結果

2.1肺濕重/干重及組織病理學評分比較3組大鼠肺濕重/干重、組織病理學評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)。SAPLI組、EMO組大鼠肺濕重/干重、組織病理學評分高于SHAM組，差異有統計學意義(P<0.05)；EMO組大鼠肺濕重/干重、組織病理學評分低于SAPLI組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2、圖1)。

2.2MPO水平比較3組大鼠MPO水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。SAPLI組、EMO組大鼠MPO水平高于SHAM組，差異有統計學意義(P<0.05)；EMO組大鼠MPO水平低于SAPLI組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.3TNF-α、IL-6、IL-10水平比較3組大鼠TNF-α、IL-6、IL-10水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。SAPLI組、EMO組大鼠TNF-α、IL-6水平均高于SHAM組，IL-10水平均低于SHAM組，差異有統計學意義(P<0.05)；EMO組大鼠TNF-α、IL-6水平均低于SAPLI組，IL-10水平高于SAPLI組，差異有統計學意義(P<0.05，見表4)。

2.4Treg表達率、Foxp3 mRNA表達水平比較3組大鼠Treg表達率、Foxp3 mRNA表達水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。SAPLI組、EMO組大鼠Treg表達率、Foxp3 mRNA表達水平均高于SHAM組，差異有統計學意義(P<0.05)；EMO組大鼠Treg表達率、Foxp3 mRNA表達水平高于SAPLI組，差異有統計學意義(P<0.05，見表5)。

Table 2Comparison of lung wet to dry weight ratio and lung histopathology score among the three groups

組別只數肺濕重/干重組織病理學評分(分)SHAM組303.4±0.30.5±0.9SAPLI組196.6±1.0a3.0±1.4aEMO組265.2±1.1ab1.8±1.4abF值53.51925.620P值<0.01<0.001

注：SHAM=假手術，SAPLI=重癥急性胰腺炎肺損傷，EMO=大黃素；與SHAM組比較，aP<0.05；與SAPLI組比較，bP<0.05

表3　3組大鼠MPO水平比較

注：MPO=髓過氧化物酶，與SHAM組比較，aP<0.05；與SAPLI組比較，bP<0.05

Table 4Comparison of the levels of TNF-α,IL-6 and IL-10 among the three groups

組別只數TNF-αIL-6IL-10SHAM組30142.2±42.6161.3±31.9233.3±43.6SAPLI組19521.4±132.6b806.9±232.6b170.5±39.4bEMO組26384.4±129.2bc675.2±116.5bc208.3±41.4bcH(F)值83.59054.64653.519aP值<0.01<0.01<0.01

注：TNF-α=腫瘤壞死因子α，IL-6=白介素6，IL-10=白介素10；a為F值；與SHAM組比較，bP<0.05；與SAPLI組比較，cP<0.05

注：SHAM=假手術，SAPLI=重癥急性胰腺炎肺損傷，EMO=大黃素

圖13組大鼠肺組織病理學變化(HE染色，×400)

Figure 1Pathological changes of lung tissue of the three groups

Table 5Comparison of Treg expression rate and Foxp3 mRNA expression among the three groups

組別只數Treg表達率(%)Foxp3mRNASHAM組305.0±0.80.73±0.04SAPLI組196.2±1.3a0.85±0.05aEMO組267.6±1.4ab0.93±0.05abH值35.62653.274P值<0.01<0.01

注：Treg=調節性T細胞，Foxp3=叉頭翼狀螺旋轉錄因子；與SHAM組比較，aP<0.05；與SAPLI組比較，bP<0.05

3　討論

EMO化學名稱為1，3，8-三羥基-6-甲基蒽醌，是從傳統中藥廖科植物唐古特大黃的根莖中提取的大黃蒽醌類衍生物[6]。有研究報道，EMO可以治療SAPLI，特別是對SAP以及急性肺損傷(acute lung injury，ALI)具有抗感染作用，包括調節Toll樣受體4信號通路以及細胞凋亡等[7-8]。本研究結果顯示，SAPLI組、EMO組大鼠肺濕重/干重、組織病理學評分高于SHAM組，表明SAPLI模型制作成功。而EMO組大鼠肺濕重/干重、組織病理學評分低于SAPLI組，提示EMO有治療SAPLI的功效。

SAP發病后常伴發全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，炎性因子和炎性細胞進入血液循環后可進一步刺激其他炎性細胞，從而釋放更多的炎性因子，產生級聯放大效應，使全身炎性反應癥狀加劇[9-11]。SAP患者肺內的過度炎性反應是其發生SAPLI的重要原因之一[12]。SAP時大量炎性細胞如中性粒細胞、巨噬細胞等遷移到肺部，對肺組織細胞造成直接損害，從而促進大量炎性因子如TNF-α、IL-6等釋放，而不同炎性因子作用于肺組織后又會產生過量的氧自由基，進而引發DNA直接或間接損傷，喪失蛋白質功能，從而對肺組織造成嚴重破壞，引起ALI甚至急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)[13-14]。中性粒細胞可使上皮細胞通透性增加，且被激活后釋放的蛋白水解酶、金屬酶等可直接導致細胞基質的降解以及肺泡結構的破壞，過度釋放氧自由基使肺泡毛細血管通透性增加，從而使肺泡腔內積聚大量液體，導致血氧飽和度降低，最終導致ALI甚至ARDS[15]。MPO為中性粒細胞特有的還原酶，主要存在于細胞的嗜天青顆粒中，可催化Cl-和H2O2形成具有細胞毒作用的次氯酸，而且每個中性粒細胞中MPO水平是恒定的，故可通過測定肺組織MPO水平來反映中性粒細胞的數目及浸潤的程度。本研究結果顯示，SAPLI組、EMO組大鼠MPO水平高于SHAM組，EMO組大鼠MPO水平低于SAPLI組，提示EMO可減少肺組織中性粒細胞的聚集，具有緩解SAPLI的功效。

全身炎性反應是導致SAPLI發生的主要原因，所以預防和控制SIRS的發生是治療SAPLI的關鍵環節。Treg是具有負向免疫調控作用的T淋巴細胞亞群，主要通過細胞間接觸、分泌抑制性細胞因子及競爭局部生長因子等方式調節促炎/抗炎水平，進而控制自身免疫性疾病的進展、維持免疫穩態平衡及抑制潛在有害的炎性反應[16]。有研究發現，活化的中性粒細胞分泌的過量炎性因子是調節Treg分化的潛在來源，而Treg又可以影響中性粒細胞在炎癥部位的積聚、凋亡及其功能改變[17]。2003年HORI等[18]研究發現，Foxp3是Treg特征性標志，其異常表達則直接影響Treg功能的發揮。如果未能保持適當的Treg表達率和功能，易導致多種炎性疾病、惡性腫瘤等嚴重疾病的發生[19-20]。膿毒癥患者Treg表達率及其活性均增強，產生負向免疫調控作用，抑制SIRS惡性發展[21]。ALI時Treg能誘導大量中性粒細胞凋亡，防止炎性因子過度釋放，從而達到保護肺組織的作用[22-23]。本研究結果顯示，SAPLI組、EMO組大鼠TNF-α、IL-6水平、Treg表達率均高于SHAM組，IL-10水平均低于SHAM組；EMO組大鼠TNF-α、IL-6水平均低于SAPLI組，IL-10水平、Treg表達率高于SAPLI組。提示Treg作為抑制有害炎性反應的關鍵，當出現炎性反應時開始被激活，可能通過抑制TNF-α、IL-6的分泌及促進IL-10的分泌降低過度炎性反應對機體造成的損害，與PEZZILLI等[24]、KüHLHORN等[25]研究結果一致。SAPLI組、EMO組大鼠Foxp3 mRNA表達水平均高于SHAM組，EMO組大鼠Foxp3 mRNA表達水平高于SAPLI組，提示EMO可增加Foxp3表達水平，通過調節Treg表達率及其功能活性來發揮免疫抑制作用，減輕肺損傷。

綜上所述，EMO具有治療SAPLI的作用，其可能是通過增加Treg表達率及其功能活性，降低MPO、TNF-α、IL-6水平，升高IL-10水平，從而對肺組織起到保護作用，這為SAPLI的治療提供了新的理論依據。但由于觀察的實驗對象為SD大鼠，混雜因素多，所以本研究還有一定局限性，需要與臨床檢測指標相結合，進一步對實驗結果進行論證。

作者貢獻：楊寶晶進行實驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；張志遠、趙欣進行實驗實施、評估、資料收集；尤勝義、馬濤進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

編后語：

大黃素(EMO)治療重癥胰腺炎肺損傷(SAPLI)臨床療效的研究相對多見，但從免疫角度探索其治療機制的研究相對少見，本文從調節性T淋巴細胞表達率及其功能活性變化角度進一步探究了EMO治療SAPLI的相關機制，結構嚴謹，設計合理，且得出EMO治療SAPLI可能是通過增加調節性T淋巴細胞表達率及其功能活性而起到對肺組織的保護作用，結果具有一定參考價值，但本文參考文獻略為陳舊，建議今后研究時多檢索近兩年的相關文獻以增強文章的論證強度。

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(本文編輯：崔麗紅)

Mechanism of Emodin in the Treatment of Lung Injury Induced by Severe Acute Pancreatitis

YANGBao-jing,YOUSheng-yi,ZHANGZhi-yuan,MATao,ZHAOXin.

GraduateSchool,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China

YOUSheng-yi,DepartmentofGeneralSurgery,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300052,China;E-mail：13820099058@139.com

ObjectiveTo investigate the mechanism of emodin (EMO) in the treatment of lung injury induced by severe acute pancreatitis lung injury(SAPLI).MethodsFrom June 2014 to December 2015,90 SPF grade healthy male SD rats were selected and divided into SHAM operation group (SHAM group,n=30),SAPLI group (n=30),and EMO group (n=30) by random number table method.In SAPLI group and EMO group,retrograde injection of 4% sodium taurocholate through the biliopancreatic duct was conducted to prepare SAPLI rat models,and SHAM group was injected with the same volume of 0.9% sodium chloride solution.One hour after model building,EMO group received intraperitoneal injection of emodin,and SAPLI group and SHAM group were injected with the same volume of 0.9% sodium chloride solution.24 hours after intervention,11 rats died in SAPLI group,and 4 rats died in EMO group.Lung wet to dry weight ratio,histopathology scores,MPO level,the serum levels of TNF-α,IL-6 and IL-10,Treg expression rate and Foxp3 mRNA expression were determined.ResultsSAPLI group and EMO group were higher than SHAM group in lung wet to dry weight ratio and histopathology score (P<0.05);EMO group was lower than SAPLI group in lung wet to dry weight ratio and histopathology score(P<0.05).SAPLI group and EMO group were higher than SHAM group in MPO level (P<0.05);EMO group was lower than SAPLI group in MPO level (P<0.05).SAPLI group and EMO group were higher in the levels of TNF-α and IL-6 and lower in the level of IL-10 than SHAM group (P<0.05);EMO group was lower in the levels of TNF-α and IL-6 and higher in the level of IL-10 than SAPLI group (P<0.05).SAPLI group and EMO group were higher than SHAM group in the expression rate of Treg and the expression of Foxp3 mRNA (P<0.05);EMO group was higher than SAPLI group in the the expression rate of Treg and the expression of Foxp3 mRNA (P<0.05).ConclusionEMO is effective in the treatment of SAPLI,and the mechanism may be increasing Treg expression rate and its functional activity,lowering the levels of MPO,TNF-α and IL-6,increasing the level of IL-10,and therefore playing a protective role for lung tissue.

Pancreatitis;Lung injury;Emodin;T-lymphocytes,regulatory

天津市科技計劃支撐項目(12ZCZDSY03500)

300070 天津市，天津醫科大學研究生院(楊寶晶，趙欣)；天津醫科大學總醫院普通外科(尤勝義，馬濤)；滄州市人民醫院普通外科(張志遠)

尤勝義，300052 天津市，天津醫科大學總醫院普通外科；E-mail：13820099058@139.com

R 576.1

ADOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.24.015

2016-01-08；

2016-05-01)