關注老年人合理用藥

丁玎　莫莉

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關注老年人合理用藥

丁玎莫莉

莫莉　副教授

世界人口正在快速老齡化,在發達國家,老齡人口每年平均以1.9%的速度遞增,預計到2050年將從目前的2.64億增長到4.16億。發展中國家的老齡人口年增長速度則超過3%,預計到2050年將從目前的4.75億增長到16億。世界衛生組織預計,到2050年中國老年人比例將超越美國,而且老齡化速度將遠遠高于如今發達國家當年的速度。隨著人均壽命的延長,與年齡相關的老年性疾病和失能患病人數逐漸增加,老年人通常存在共病和慢病現象,每一種疾病,每一個問題都需要1種或多種藥物治療。因此,老年人群面臨著多藥共用的問題。另一方面,老年人又是一個具有與年齡相關的藥物代謝動力學(藥物吸收、分布、代謝和排泄)和藥物效應動力學(藥物對機體的作用規律及作用機制)的特殊群體。但是,大多數上市前的藥物臨床試驗的受試者通常排除了老年人及其多病共存的患者,導致目前所提供的大量藥物治療證據并不適用于老年患者,許多疾病的循證指南,也未考慮衰老、共病等因素對老年患者用藥的影響。因此,在老年人群中普遍存在不恰當用藥(potentially inappropriate medications, PIMs)。基于以上特點,老年人合理用藥成為老年醫學面臨的嚴峻挑戰。我們在這里簡要介紹一些老年人PIMS的現狀、老年人PIMs帶來的臨床問題及其相應的管理策略。

1　老年人PIMs的流行病學

多藥共用是指對同一名患者同時使用了多種藥物治療。目前對于多藥共用的藥物最低種類定義仍存在較大差異,但通常認為同時使用5種及以上藥物即為多藥共用[1]。盡管目前多藥共用通常指的是處方藥,但越來也多的學者建議也應該將非處方藥(OTC)考慮進去。

老年人多病共存的特點直接導致了患者多藥共用的結果。據統計,平均65歲的老年人通常同時使用5種處方藥物[2],而藥物處方的高峰在75～84歲年齡組的老年人。歐洲一項調查顯示，平均年齡81歲的人群中有34%～68%的老年人服用≥6種藥物[3]。在美國,>20%的老年人至少患有5種慢性疾病,包括心臟病、糖尿病、關節炎、骨質疏松和老年癡呆[4]。美國的相關研究發現,34%的醫療處方是老年患者的,且通常處方的藥物種類≥3種,其中50%老年患者的藥物種類≥5種[5]。

全世界已經有許多國家制定了一系列篩查老年人PIMs的標準,并根據其標準進行了大規模的臨床調查,發現老年人潛在的PIMs發生率為9.8%～46.5%[6-10]。在中國大陸地區,華西醫院老年科也采用2012年美國老年醫學會更新的Beer’s標準對≥65歲住院老年患者進行了PIMs的臨床調查,結果令人遺憾,53.2%的住院老人存在PIMs[11],且>80歲的老年患者存在更高的PIMs發生率[12]。

2　PIMs的危害及不良后果

PIMs以及多藥共用帶來的最大問題就是藥物相互作用(drug-drug interactions,DDI)及藥物不良反應(adverse drug reaction,ADR)的發生率增高,ADR已成為醫療事故的重要原因之一。所謂ADR是指為了預防、診斷、治療疾病或改變人體的生理功能,人在正常用法和(或)用量情況下服用藥品所出現的與治療目的無關的和對機體有害的反應。

老年患者是發生DDI的高風險人群。隨著年齡的增加,機體生理功能的變化會直接影響藥物的相互作用。老年人肝臟代謝、腎臟功能、神經傳導功能以及骨髓的造血功能都隨著年齡的增加而退化。此外,老年人感覺功能的減退增加了患者誤服藥物的概率。老年患者常常患有多種慢性疾病,需要多藥治療。當多藥共用時,DDI導致的不良事件發生風險明顯增加[14-17]。比如,當華法林與選擇性或非選擇性非甾體類消炎藥(NSAIDs)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、奧美拉唑、降脂藥物、胺碘酮和氟尿嘧啶共用時,其出血風險明顯增加[14]。一項加拿大關于老年患者中藥物相關毒性的隊列對照研究發現,在這些老年患者中常服用以下3種藥物中的1種:格列本脲、地高辛或血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)[15]。而當這些老年患者同時合用復方新諾明時,其因低血糖的入院率增加6倍;合用克拉霉素時,因地高辛中毒的入院率增加12倍;合用保鉀利尿劑時,因高鉀血癥的入院率增加20倍。

用藥種類越多,越容易產生藥物間的相互作用,導致ADR的發生,從而對老年患者產生不利的后果[18]。據統計,聯用2種藥物者ADR的發生率為6%,聯用5種者為50%,聯用8種者為100%。2007～2009年美國每年大約有99,628名>65歲的老年患者因ADR急診入院治療,其中2/3的患者是因為非故意性的藥物過量。Meta分析發現老年患者因ADR入院率是年輕成年患者的4倍,大約88%的老年人ADR住院事件是可以避免的[19]。而住院老年人ADR發生率高達27.3%,同樣是成年人的4～8倍。此外,在美國家庭醫生診所中藥物不良事件發生率達到27%,長期醫療照顧中的藥物不良事件達43%。美國2000/2001 Medical Expenditure Panel Survey表明2000～2001年全美由于PIMs導致的相關醫療費用高達72億美元[4]。英國一項研究納入了3695名患者,結果發現15%的患者在住院期間遭受到ADR的傷害,其中1/4的人因此延長了住院時間。將性別、年齡、住院科室(內科、外科)等因素納入多元回歸分析中,僅同時處方藥的數量是ADR的預測因子[20]。瑞典的一項研究則顯示老年患者全因死亡率中有3%的原因來自于藥物因素,而這其中胃腸道出血和腦出血占了發病率的1/3[21]。我們的研究也發現與無PIMs的老年患者相比,存在PIMs的老年患者的住院時間、醫療費用、處方藥物數量及死亡率均明顯升高[11]。

當老年患者發生由ADR引起的不良癥狀時,這些癥狀很容易被誤認為是一種新的疾病,醫生往往會增加另一種相應的藥物對其治療。其結果是患者可能由于新增加的藥物再次出現新的藥物不良事件。簡言之,是用一種藥物治療另一種藥物的不良反應,最終形成“藥物處方瀑布鏈”。例如應用抗帕金森藥物來治療抗精神病藥物或甲氧氯普胺引起的錐體外系癥狀;而抗帕金森藥物又會引起新的癥狀,包括體位性低血壓和譫妄。還有一些“藥物處方瀑布鏈”并不明顯,特別是一些藥物不良事件并沒有被廣泛認識的藥物。比如,膽堿酯酶抑制劑(如多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏)常用于控制老年癡呆患者病情，但是這類藥物引起的不良事件可能具有與抗膽堿能藥物相反的作用。一方面,抗膽堿能治療可能引起便秘和尿潴留,而另一方面,膽堿酯酶抑制劑可能引起腹瀉和尿失禁。因此臨床中的“藥物處方瀑布鏈”就表現為:首先使用膽堿酯酶抑制劑治療癡呆引起尿失禁,緊接著又使用抗膽堿能藥物(如奧昔布寧)治療尿失禁。患有慢性疾病和多藥共用的老年患者非常容易出現“藥物處方瀑布鏈”。一項病例對照研究納入3512名65～99歲的患者,結果發現:在接受抗精神病藥物治療的老年患者中,90 d內再接受抗帕金森藥物治療的概率是那些未接受抗精神病藥物治療患者的5.4倍(OR=5.4；95%CI：4.8～6.1)[29]。

3　避免老年人PIMs的管理策略

基于前文所述,老年患者具有特殊的藥代動力學及藥效學特點,以及其是多病共存和多藥共用的特殊群體,自然也就成為了DDI及ADR的主要受害者。作為老年醫學最主要的治療手段之一,合理用藥則是避免老年人PIMs的核心概念。因此,發現、監測并糾正老年患者可能存在的PIMs就顯得日趨重要,并且越來越被老年醫學領域的醫生所重視。許多特有的關于老年人PIMs篩查量表孕育而生,包括Beers標準、STOPP量表、IPET、丹尼斯(Denis)補充列表、梅特(Mette)補充列表等,這些量表在世界許多國家得到了廣泛應用,并作為臨床篩查老年人PIMs的重要工具。但甚為遺憾的是,目前尚無系統的符合中國國情的老年人PIMs篩查標準用于臨床。

此外,在合理處方時,我們應該基于老年人合理用藥的十大基本原則開具最為合理的處方。這些原則包括:

(1) 受益原則:在給老年患者處方用藥時應權衡利弊,充分考慮和評估用藥的風險與受益,應保證用藥的受益-風險比>1。

(2) 選藥原則:即在用藥前充分明確患者有用藥指征,盡量減少用藥種類,簡化治療方案,避免使用老年人禁忌或慎用的藥物,防止濫用藥物。

(3) 個體化原則:應根據老年患者自身的特點、衰老的程度、患病情況、治療史等具體情況制定個體化的給藥方案。

(4) 優先治療原則:老年人常患有多種慢性疾病,為避免同時使用多種藥物,當突發急癥時,應當確定優先治療原則,抓住主要矛盾,將危及生命的問題放在首位處理。

(5) 簡單原則:這就是我們常說的“5種藥物原則”。老年人用藥要少而精,盡量選擇“一箭雙雕”的藥物,用藥種類盡量<5種。

(6) 小劑量原則:老年患者用藥最好從小劑量開始,緩慢加量,以獲得更大的療效和更小的不良反應。

(7) 擇時原則:根據時間生物學和時間藥理學的原則,選擇最合適的用藥時間進行治療。

(8) 暫停用藥原則:這是老年醫學中最簡單、最有效的干預措施之一。在給老年患者每次處方新藥或調整劑量時,應常規回顧患者既往服用的藥物,讓患者帶著所有的藥物,包括處方藥、OTC、維生素和任何草藥或其他類型的補充劑隨訪,詳細詢問和記錄每種藥物的用途以及怎樣和何時開始服用這些藥物,為開具新的處方提供信息。當沒有繼續用藥指征或出現可能的ADR時,應果斷停藥。

(9) 飲食調節原則:非藥物治療仍然是有效的基礎治療手段,應予以重視。例如:早期糖尿病可采用飲食療法,輕癥高血壓可通過限鈉、運動、減肥等治療,老年人便秘可多吃粗纖維食物、加強腹肌鍛煉等,病情可以得到控制而無需用藥。

(10) 人文關懷原則:關愛患有慢性疾病的老人,對于有效地發揮藥物療效至關重要。據估計老年人對藥物治療的不依從或依從性不足可能達到50%。導致老年人服藥依從性差的原因可能包括藥物種類太多、用藥方案太復雜、長期慢性治療、藥費昂貴、過度關注PIMs、認知功能下降、軀體功能障礙等。這就需要醫務人員對老年患者進行依從性指導,幫助患者認識疾病的嚴重性和用藥的必要性,建立完善的隨訪機制,針對老年患者容易漏服藥的情況,幫助患者建立藥物日程表和備忘錄,準備多室隔開的藥丸盒,標注清楚1周7天早、中、晚的時間,將1周的藥物預先分放好,便于老年人服用,最大程度提高老年患者的用藥依從性。

根據上述的用藥原則,臨床醫生在老年患者每次就診或需要調整藥物治療方案時,應該對患者目前使用的藥物或新增藥物進行逐個評估,并對整體用藥方案進行評估,充分考慮以下10個方面的問題(表1)。這個過程應根據老年患者現有的疾病情況,充分考慮患者的預期壽命及其治療目標,最后決定一個新的處方。例如,如果一名老年患者的預期壽命已經很短了,那我們的治療目標就應該降低,對于那些需要數年才能看到效果的預防性用藥就不應該再納入該患者的處方藥中了。這一點在管理進展性癡呆患者中已得到充分的認識。此外,作為臨終關懷治療時,一些治療性藥物(如抗生素治療肺炎)并不能提高老年患者的生存質量。同時還應檢查患者有無潛在的感染和代謝改變,任何新的主訴或病情變化,包括軀體、認知或情感等方面的癥狀,都應該考慮是否存在DDI和ADR。

綜上所述,老年人是多病共存與多藥共用的特殊群體,由于目前的藥物指南少有對老年人用藥的明確指導。因此,老年科醫生給老年人開處方時應該明智而謹慎,遵循老年人合理用藥的十大原則,盡量避免PIMs。在無明確適應證、發現ADR或DDI出現的不良后果時,應果斷停藥或采用藥物相互作用少的類似藥物替代,真正做到用藥精準,維護老年患者的生理功能和生活能力。

表1老年患者的恰當處方應該考慮的十大問題[30]

1.是否有用藥的指征?2.對于這種疾病,這種藥物是否有效?3.給藥劑量是否正確?4.治療方法是否正確?5.治療方法是否具有可操作性?6.在臨床實踐中是否有明顯的藥物-藥物之間相互作用?7.在臨床實踐中是否有明顯的藥物-疾病之間相互作用?8.是否存在不必要的重復給藥?9.藥物治療療程是否合理?10.和其他有相同治療效果的同類藥物相比,其費用是否是最便宜的?

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610041四川省成都市，四川大學華西醫院老年醫學中心

莫莉，Email：molleyhe@hotmail.com

R 453

Adoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.06.001

2016-04-25)