經皮雌二醇凝膠用于中重度宮腔粘連術后輔助治療的研究

池余剛，楊曉煜，何萍，雷麗，蘭易，劉祿斌

(重慶市婦幼保健院，重慶　400020)

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經皮雌二醇凝膠用于中重度宮腔粘連術后輔助治療的研究

池余剛，楊曉煜*，何萍，雷麗，蘭易，劉祿斌

(重慶市婦幼保健院，重慶400020)

目的探討經皮雌二醇凝膠用于中重度宮腔粘連(IUA)電切術(TCRA)后輔助治療的臨床效果。方法采用前瞻性隨機單盲的方法，將我院確診為中重度IUA并實施TCRA+宮腔球囊置入術后的患者48例隨機分為研究組(25例)和對照組(23例)。研究組術后給予經皮雌二醇凝膠5 mg，2次/d，連續治療1月；對照組給予補佳樂3 mg，2次/d，連續治療1月。比較兩組患者排卵日子宮內膜增長情況、治療后月經量及宮腔形態恢復情況、治療前后AFS評分、重復行TCRA的次數及不良反應發生情況。結果兩組患者排卵日子宮內膜厚度比較無顯著性差異(P>0.05)；藥物治療后兩組患者月經量均明顯改善，但兩組間比較無顯著性差異(P>0.05)；雖然兩組患者治療后美國生育協會(AFS)評分總分無顯著性差異[(4.52±1.67) vs. (5.31±1.58)分](P>0.05)，但研究組粘連類型分值顯著低于對照組[(1.15±0.22) vs. (1.72±0.59)分](P<0.05)；術后隨訪6月，研究組重復行TCRA的次數[(2.15±0.34)次]顯著低于對照組[(3.34±0.52)次](P<0.05)；藥物治療過程中研究組患者無不良反應發生，對照組有2例出現惡心、頭暈，1例肝功輕度異常。結論經皮雌二醇凝膠用于中重度IUA術后輔助治療可以有效改善患者TCRA術后子宮內膜狀況和月經量，值得臨床推廣。

經皮雌二醇凝膠；宮腔粘連；宮腔粘連電切術；AFS評分

【Abstract】

Objective： To assess the efficiency of estradiol gel in treatment of moderate or severe intrauterine adhesion.

Methods： Forty eight women with moderate or severe intrauterine adhesion (IUA) were treated by transcervical resection of adhesion (TCRA) combined with intrauterine balloon placement. The patients were randomly divided into two groups： the patients were post-operatively given 5 mg estradiol gel，2 times/day in the study group (n=25)，while the patients were treated with 3 mg estradiol valerate，2 times/day in control group (n=23). The patients were treated continuously for one month in both groups. The changes of endometrial thickness and menstrual flow，AFS score before and after treatment，the times of TCRA，adverse reactions were compared between the two groups.

Results： The endometrium thickness was not significantly different between the two groups (P>0.05). Menstrual flow was improved in both group，and there was no significant difference between the two groups (P>0.05). Although the AFS score [(4.52±1.67) vs. (5.31±1.58)] was not significantly different between the two groups (P>0.05)，the AFS score in adhesion type group was significantly lower than that in control group [(1.15±0.22) vs. (1.72±0.59)] (P<0.05). The times of TCRA [(2.15±0.34) vs. (3.34±0.52)] in the study group was significantly less than that in the control group after 6 months follow-up (P<0.05). During the process of drug treatment，there were 2 patients suffered nausea and dizziness，one abnormal liver function in the control group，and there was no adverse reaction in the study group.

Conclusion： Transdermal estradiol gel for postoperative adjuvant therapy of moderate or severe IUA can effectively improve the endometrial status and menstrual flow. It is worthy of clinical promotion.

(JReprodMed2016，25(8)：691-695)

宮腔粘連(IUA)是指由于各種因素所致宮腔基底層內膜損傷后，宮腔肌壁相互粘連。臨床表現為閉經或月經量減少、周期性腹痛、稽留流產、不孕以及妊娠后期胎盤植入、胎兒生長受限、產后出血等，嚴重影響女性健康[1]。IUA的治療方案至今尚未統一，存在一定的分歧，但各有特色。宮腔粘連電切術(TCRA)是目前治療IUA的首選方法。中重度IUA治療難度大，術后粘連容易復發，嚴重影響患者的生育功能，目前主要采取電切粘連、促進子宮內膜修復和預防IUA復發相結合的綜合性治療方法[2]。我院婦科采用經皮雌二醇凝膠治療中重度IUA患者，取得了較為滿意的臨床效果，現報道如下。

資料與方法

一、研究對象及分組

采用前瞻性隨機單盲的方法，選擇2014年7月至2015年5月在本院婦科因月經量減少、不孕或反復自然流產而行宮腔鏡檢查確診為中重度IUA，并行TCRA+宮腔球囊置入術后的48例患者為研究對象。隨機編號入組，根據TCRA術后使用的藥物不同分為研究組(25例)和對照組(23例)。

納入標準：年齡≥18周歲，≤45周歲；有宮腔鏡下IUA分離術指征、無手術禁忌的患者；按照美國生育協會(AFS)分類評分標準[3](包括粘連范圍、粘連類型、月經模式3項，每項1～4分)，得分5～12分者；研究前6個月內未使用過宮內節育器和性激素類藥物；肝腎功能、血甘油三酯、激活蛋白C活性和超敏C反應蛋白正常；凝血酶原酶、凝血酶原片段1和2、血管性血友病因子(VWF)和凝血功能正常；心電圖檢查未見有臨床意義的異常。所有患者均簽署知情同意書。

排除標準：既往有IUA手術治療史；合并有其他生殖系統疾病如生殖系統腫瘤、感染和結核(包括結核性和腫瘤性IUA)；乳腺腫瘤和乳腺增生等乳腺疾病；有血栓性疾病史、家族史或血栓形成高危因素者；術前B超監測排卵無排卵者；研究前3個月內參加過其他研究項目者；根據研究者判斷，不適于參加本研究的受試者。

二、研究方法

所有患者采用靜脈麻醉，在超聲監護下行TCRA+宮腔球囊置入術。研究組術后使用雌二醇凝膠(愛斯妥，17β-雌二醇凝膠，含雌二醇0.06%，法杏，法國)5 g經皮給藥，2次/d，連續治療1月。具體方法為：溫水洗凈肘窩和周圍皮膚，根據包裝內卡尺定量后，將藥物均勻涂抹在肘窩處，按摩2 min至藥物充分吸收。對照組給予補佳樂(拜耳，廣州)3 mg口服，2次/d，連續治療1月。兩組患者用藥的后10 d均加用達芙通(雅培，荷蘭)10 mg口服，1次/d。

兩組均于月經周期第8天開始B超監測卵泡發育情況，以超聲圖像顯示成熟卵泡消失日作為排卵日，如無排卵，記錄增殖晚期子宮內膜厚度。B超測量兩組患者排卵日子宮內膜厚度，記錄兩組月經量恢復情況。術后藥物治療1個周期月經干凈后再次行宮腔鏡檢查，行宮腔形狀療效評定，AFS宮腔評分。發現粘連復發者再次行TCRA術，術后治療同前。記錄TCRA次數。術后隨訪6月。

三、觀察指標及判斷標準

觀察指標：患者的平均年齡、月經周期、術前AFS評分、排卵日子宮內膜厚度、藥物治療后月經及宮腔恢復情況、術后1月宮腔AFS評分、TCRA次數、治療過程中不良反應發生情況。

月經恢復情況判斷標準[4]：治愈：月經恢復正常(月經量達20～60 ml)；好轉：較術前經量增多，但未達正常月經量；無效：月經與術前相比無明顯改善。

宮腔形態恢復判斷標準[5]：治愈：宮腔形態正常，宮腔鏡下見雙側輸卵管開口；好轉：宮腔形態基本正常，宮腔鏡下見一側或雙側輸卵管開口未見；無效：術后宮腔再粘連，需行二次手術治療。

停藥指標：中重度血脂異常，肝功異常；惡性嘔吐影響生活者；出現嚴重皮膚過敏反應者。

四、統計學分析

結　　果

一、一般情況比較

研究組中中度粘連患者15例，重度粘連患者10例；對照組中中度粘連患者14例，重度粘連患者9例。兩組患者中重度粘連患者比例、平均年齡、月經周期和術前AFS評分比較，均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

二、兩組患者排卵日子宮內膜厚度比較

研究組患者排卵日子宮內膜厚度為(0.91±0.12)cm，對照組子宮內膜厚度為(0.87±0.15)cm，兩組間比較無顯著性差異 (P>0.05)。

三、兩組患者月經及宮腔形狀恢復情況比較

研究組患者術后藥物治療1月后，8例月經量基本恢復，11例月經量有好轉；對照組患者中有7例月經量基本恢復，9例月經量有好轉。月經量恢復情況兩組間無顯著性差異(P>0.05)(表2)。兩組患者術后藥物治療1月后宮腔形態恢復情況比較，研究組中有5例治愈，13例好轉；對照組中有4例治愈，11例好轉，兩組間比較無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

四、兩組患者術后AFS評分及TCRA次數比較

兩組患者術后1個月時AFS評分情況比較，粘連類型分值上，研究組顯著低于對照組(P<0.05)；術后粘連范圍、月經模式及AFS評分總分比較，兩組間無顯著性差異(P>0.05)(表3)。兩組患者均無失訪，術后隨訪6個月中，研究組患者行TCRA的平均次數為(2.15±0.34)次，顯著低于對照組的(3.34±0.52)次(P<0.05)。

表1　兩組患者一般情況比較 [(x-±s)，n(%)]

表2　兩組術后月經量恢復情況及宮腔形態情況 [n(%)]

表3　兩組患者術后1月AFS評分情況比較 (x-±s)

注：與對照組比較，*P<0.05

五、兩組患者治療過程中不良反應發生情況比較

研究組25例患者治療過程中均無不良反應發生；對照組23例患者中有2例出現惡心、頭暈，1例肝功能輕度異常，均未進行特殊處理，停藥后自行好轉。兩組患者均未出現血脂異常和凝血功能異常等。

討　　論

目前TCRA術后應用雌激素治療的臨床療效得到普遍認可。雌激素與殘存的子宮內膜上的雌激素受體結合，促進殘存的子宮內膜再生覆蓋手術創面，預防再粘連形成[6]。Johary等[7]進行Meta分析發現，不管患者IUA的程度如何，雌激素治療預防IUA復發均明確有效；IUA患者術后的月經恢復情況和生育結局主要與術后其他輔助治療方法是否聯合使用雌激素有關。但IUA術后雌激素應用的劑量和療程國內、外尚無統一的標準。目前IUA術后雌激素的應用以口服為主，非口服途徑的雌激素應用報道尚少。但雌激素口服生物利用度較低，其在胃腸道中容易失活，且經肝臟代謝容易增加肝臟負荷，甚至有出現藥物性肝損害的風險[8]；同時還發現雌激素在肝臟代謝的過程可能會導致一些在肝臟產生合成的因子水平發生變化，導致一些不利的危險因素，如血脂代謝異常和凝血功能障礙等[9-10]。還有研究報道雌二醇口服會明顯增加人體內雌酮的含量，認為體內雌酮濃度過高是造成激素補充療法副作用的重要原因之一[11]。因此，探討IUA術后雌激素的不同給藥途徑及制劑對于IUA患者的術后治療十分重要。

雌二醇凝膠主要成分為17β-雌二醇，為天然雌激素。其經皮給藥吸收利用率為10%，本研究中所用雌二醇凝膠按照包裝中的計量尺定量，一計量尺即2.5 g凝膠，生物利用度相當于吸收1 500 μg的雌二醇。雌二醇凝膠在表皮角質層有短暫的貯存[12]。藥物從給藥部位經皮內毛細血管緩慢擴散進入全身血液循環[13]。有研究報道，經皮雌激素涂抹后，儲存于皮膚角質層內，緩慢滲入表皮、真皮層及血管，相比于口服戊酸雌二醇組，經皮17-β雌二醇凝膠組的血清雌二醇水平升高更為理想[14]。近年來有學者將經皮雌二醇凝膠應用于凍融胚胎移植(FET)中，取得了較為滿意的臨床療效，經皮雌激素組的胚胎著床率、臨床妊娠率顯著高于口服戊酸雌二醇組，且顯著減少了用藥持續時間(P<0.05)；兩組的周期取消率、生化妊娠率、胚胎移植數、移植優胚數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)[15]。本研究結果顯示雌二醇凝膠與補佳樂一樣可以有效增加TCRA術后子宮內膜的厚度，明顯改善患者月經量；雖然術后兩組在AFS總評分上無統計學差異(P>0.05)，但術后雌二醇凝膠組能更顯著地改善IUA類型(P<0.05)；并且雌二醇凝膠組可以顯著減少術后重復TCRA的次數(P<0.05)，能減輕患者多次IUA手術造成的痛苦，一定程度上緩解了患者經濟負擔，提高了醫療資源的利用效率。本研究還比較了經皮雌二醇凝膠和口服補佳樂輔助治療過程中的不良反應發生情況，研究組患者均無不良反應發生；對照組中有3例患者發生不良反應。但因本研究樣本量較少，后續尚需進一步擴大樣本量進行深入研究。

綜上所述，經皮雌二醇凝膠用于中重度IUA術后輔助治療療效肯定，可以有效改善患者TCRA術后子宮內膜狀況和月經量，且經皮凝膠制劑使用簡捷、方便，不良反應少，值得臨床推廣。

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[編輯：侯麗]

Efficiency of estradiol gel in treatment of moderate or severe intrauterine adhesion

CHI Yu-gang，YANG Xiao-yu*，HE Ping，LEI Li，LAN Yi，LIU Lu-bin

ChongqingHealthCenterforWomenandChildren，Chongqing400020

Transdermal estradiol gel；Intrauterine adhesion；Transcervical resection of adhesions；AFS score

2016-01-06；

2016-01-29

重慶市衛生局項目(20142099)

池余剛，男，四川資陽人，博士研究生，主治醫生，從事婦科腔鏡方向及腫瘤內分泌研究.(*

)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.08.005