利奈唑胺治療老年患者革蘭陽性球菌感染的療效及安全性

洪　明，郭寬鵬，張　林

(1 湖南省監獄管理局中心醫院 湖南省112醫院，湖南 長沙　410004; 2 湖南省兒童醫院，湖南 長沙　410007)

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·論著·

利奈唑胺治療老年患者革蘭陽性球菌感染的療效及安全性

洪明1，郭寬鵬2，張林2

(1 湖南省監獄管理局中心醫院 湖南省112醫院，湖南 長沙410004; 2 湖南省兒童醫院，湖南 長沙410007)

目的探討利奈唑胺治療老年患者革蘭陽性(G+)球菌感染的療效及安全性。方法收集某院2013年1月—2014年12月所有住院患者中年齡>60歲、因G+球菌感染使用利奈唑胺治療10 d以上患者的病歷資料，分析利奈唑胺的療效，并比較利奈唑胺治療前及用藥后14 d實驗室指標，分析其可能的不良反應。結果共納入70例老年患者，感染部位以下呼吸道為主(占62.86%)，病原菌以金黃色葡萄球菌為主(占42.86%，其中MRSA19株)。80%以上的患者年齡>70歲、住院時間>30 d、入住重癥監護病房(ICU)，70%以上患者有深靜脈置管及留置導尿管。使用利奈唑胺治療14 d后患者的血小板(PLT)計數為(132.00±45.00)×109/L，低于治療前的(156.00±78.00)×109/L，差異有統計學意義(P=0.009)；總的治療有效率為81.43%(57/70)，不良反應發生率為17.14%(12/70)。結論應用利奈唑胺治療老年患者G+球菌感染療效較好，可作為臨床醫生經驗性抗感染選用藥物之一，但在治療過程中應加強對患者PLT計數的監測。

利奈唑胺； 革蘭陽性球菌； 老年人； 藥物治療； 不良反應

[Chin J Infect Control，2016，15(8)：599-602]

近年來，多重耐藥的革蘭陽性(G+)球菌，尤其是葡萄球菌、腸球菌和肺炎鏈球菌在老年患者中的感染率逐漸上升，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRSA)感染在全球廣泛流行，臨床能用于治療多重耐藥G+球菌感染的藥物有限[1]，導致治療難度加大，病死率高[2]。因此，臨床迫切需求新的治療藥物，利奈唑胺是一種新型的惡唑烷酮類抗生素，于2007年在我國上市。本研究旨在探討利奈唑胺治療老年患者G+球菌感染的療效及安全性。

1　對象與方法

1.1研究對象納入標準：某院2013年1月—2014年12月所有住院患者中年齡>60 歲，G+球菌感染使用利奈唑胺治療10 d以上者。大部分確診患者及全部擬診患者在使用利奈唑胺前均應用過標準劑量的廣譜抗菌藥物治療3 d以上，均因療效欠佳和/或感染無法控制和/或細菌培養結果為G+球菌而換用利奈唑胺。排除標準：近2周內使用過可能抑制骨髓或影響血小板(PLT)計數的藥物，嚴重肝腎功能障礙患者，合并血液系統疾病或血液系統腫瘤患者。

1.2感染病例診斷依據患者臨床標本(包括痰、咽拭子、引流物、尿、糞、血等)細菌培養為G+球菌，并結合相關部位感染臨床癥狀、實驗室檢查結果等確診。

1.3研究方法

1.3.1利奈唑胺用法利奈唑胺注射液：600 mg/支，美國輝瑞制藥有限公司生產，用藥方法：600 mg q12 h靜脈滴注，療程為10～14 d，最長不超過28 d。用藥期間根據病原學檢查結果和/或臨床表現決定是否繼續或停止使用利奈唑胺。

1.3.2觀察指標每天觀察患者的癥狀和體征，繪制體溫變化折線圖，記錄患者有無腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛等不良反應。抗感染治療前后檢測血及尿常規、肝腎功能、心肌酶、血沉、C反應蛋白(CRP)；必要時進行X線胸片檢查、胸部CT檢查、心電圖檢查等；對可疑感染部位的標本，如血、尿、痰、糞、分泌物等進行直接涂片、細菌或真菌培養。抗菌藥物治療全程每周監測PLT計數、血紅蛋白(Hb)、紅細胞(RBC)計數等指標，并比較利奈唑胺治療前及用藥后14 d的PLT計數、Hb、肝腎功能等指標。PLT減少定義為PLT計數下降≥25%及最終值<100×109/L。

1.3.3療效評價用藥10 d后每日由臨床醫生評定療效。臨床療效評價參照衛生部2000年制定的抗菌藥物療效標準，分為痊愈、顯效、進步和無效4級，其中痊愈與顯效定義為有效，進步和無效定義為無效。痊愈：臨床癥狀消失或明顯改善、體溫下降至正常、血象檢查正常、細菌培養結果轉為陰性、炎癥吸收；顯效：臨床癥狀明顯改善、體溫下降至接近正常、細菌培養結果轉為陰性或部分轉為陰性、炎癥大部分吸收；進步：臨床癥狀減輕、體溫及血象未恢復正常、細菌培養仍陽性、炎癥大部分吸收；無效：用藥>3 d后臨床癥狀無好轉或好轉不明顯、體溫不下降或反而上升，血象無變化或更高、細菌培養仍陽性、炎癥未吸收。

1.3.4細菌學清除標準按清除、未清除、替換3級評定。清除：治療后連續2次培養病原菌消失；未清除：治療后初始病原菌仍生長；替換：治療后感染灶原致病菌消失，培養出新的病原菌。

1.3.5安全性評價按與藥物有關、可能有關、可能無關、無關和無法評價5級評定臨床反應及實驗室檢查異常與藥物之間的關系。前二者劃為不良反應，統計不良反應發生率。

1.4統計學方法應用SPSS 13.0統計軟件進行數據分析，計量資料兩組間比較采用成組t檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1一般情況2013年1月—2014年12月符合本研究納入標準的老年患者共76例。排除3例2周內使用過阿奇霉素或長春新堿的惡性腫瘤患者，2例特發性血小板減少性紫癜患者，1例利奈唑胺用藥僅5 d的患者，最終納入研究的共70例。其中男性38例，女性32例；年齡60～92 歲，平均(67±17)歲。

2.2臨床特點70例G+球菌感染老年患者的感染部位以下呼吸道為主(占62.86%)；病原菌以金黃色葡萄球菌為主(占42.86%，其中19例MRSA)；年齡>70歲的患者占81.43%；住院時間>30 d的患者占80.00%；入住重癥監護病房(ICU)的患者占84.29%；有深靜脈置管及留置導尿管的患者占77.14%等。見表1。

表170例G+球菌感染老年患者病例特點

Table 1Clinical characteristics of 70 old patients with gram-positive coccus infection

臨床指標例數構成比(%)感染部位 下呼吸道4462.86 皮膚及軟組織1318.57 血液811.43 其他感染部位57.14病原菌 金黃色葡萄球菌3042.86 表皮葡萄球菌1420.00 人葡萄球菌710.00 腐生葡萄球菌57.14 溶血葡萄球菌45.71 柯氏葡萄球菌45.71 糞腸球菌34.29 屎腸球菌34.29臨床特征 年齡>70歲5781.43 住院時間>30d5680.00 入住ICU5984.29 深靜脈置管及留置導尿管5477.14 機械通氣3347.14 營養不良3042.86

2.3利奈唑胺治療前后實驗室指標比較使用利奈唑胺治療14 d后患者的PLT計數為(132.00±45.00)×109/L，低于治療前的(156.00±78.00)×109/L，差異有統計學意義(P<0.05)；治療前僅6例患者PLT計數<100×109/L，治療14 d后7例患者PLT計數<100×109/L，7例患者PLT計數下降≥25%。Hb、肌酐清除率(Ccr)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)治療前后比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2利奈唑胺治療前及治療后14 d實驗室指標比較

Table 2Comparison of laboratory indexes before and after 14 days of linezolid treatment

指標治療前治療后14dtPPLT計數(×109/L)156.00±78.00132.00±45.002.7880.009Hb(g/L)97.00±68.0094.00±55.000.6220.573Ccr(mL/min)58.20±37.3056.10±40.200.0240.953ALT(U/L)40.30±29.2037.40±32.200.2800.786AST(U/L)46.10±30.2050.40±29.200.4270.662

2.4療效及不良反應70例G+球菌感染老年患者，經利奈唑胺治療后痊愈37例、顯效20例、進步8例、無效5例，有效率81.43%(57/70)。細菌清除52例(細菌清除率為74.29%)、未清除11例、替換7例。死亡6例，其中4例MRSA重癥肺炎并循環衰竭、1例溶血葡萄球菌重癥肺炎并呼吸衰竭、1例利奈唑胺治療后感染替換為鮑曼不動桿菌敗血癥致多器官功能衰竭死亡。利奈唑胺治療后的藥物相關及可能相關不良反應共12例(包括惡心4例、皮疹3例、嘔吐2例、腹瀉2例、頭痛1例)，占17.14%。

3　討論

本研究納入的70例老年患者具有如下特點：以下呼吸道感染為主(占62.86%)、病原菌以金黃色葡萄球菌為主(42.86%)，大部分患者年齡>70歲、入住ICU、住院時間>30 d、并有深靜脈置管及留置導尿管；約50%患者有機械通氣、營養不良等情況。隨著老年患者年齡增加，機體免疫力及各臟器功能下降，容易發生各類感染[2]。對于老年患者感染的治療，抗菌藥物的療效及安全性顯得尤為重要。

利奈唑胺是一種新型的惡唑烷酮類抗生素，其作用機制是抑制細菌蛋白質合成的最早階段，作用位點獨特[3]，且在肺組織內的滲透性佳，腎功能不全時亦可使用[4]。在臨床上可用于治療G+球菌引起的感染，包括由MSSA或MRSA引起的疑似或確診醫院獲得性肺炎、社區獲得性肺炎、復雜性皮膚或皮膚軟組織感染以及耐萬古霉素腸球菌感染等。

利奈唑胺的作用機制是與細菌50S亞基的23S核糖體RNA上的位點結合，從而阻止形成功能性70S始動復合物[4]，后者正是細菌轉譯過程中非常重要的組成部分。利奈唑胺通過與其他抗菌藥物不同的作用機制抑制細菌的蛋白質合成，因此，利奈唑胺與其他類別的抗菌藥物間不太可能具有交叉耐藥性。本研究中經利奈唑胺治療的G+球菌感染老年患者中，細菌清除率為74.29%、有效率為81.43%，略高于Zhou、畢立清等[5-6]的報道，而低于Rao等[7]報道的有效率。Zhou的研究納入的老年患者年齡較大(平均為78歲)、G+球菌感染部位及病原菌與本研究的差別較大。而畢立清等納入的病例中，僅26例(占52%)有確切的G+球菌感染的實驗室檢測證據，可能有少數病例并非真正的G+球菌感染而進入了利奈唑胺的有效率評價對象。Rao等[7]的研究對象主要以外科成人患者為主，其病情相對單純、合并基礎疾病較少，可能對利奈唑胺的敏感性較高[3]，從而具有較高的治療有效率。本研究中藥物相關及可能相關不良反應共12例(占17.14%)，與Jaksic等[8]的研究類似而高于Rao等[7]的報道。另外值得注意的是，通過比較利奈唑胺治療前及治療后14 d多種實驗室指標發現，僅治療后14 d的PLT計數降低(P<0.05)，且有相當比例的患者出現PLT減少，而其他指標的變化無統計學意義，與文獻報道的結果類似[5-6,8-10]。可能因老年人組織器官退化，機體代謝速度減慢，易發生藥物蓄積，加之老年患者合并使用的藥物種類較多，導致老年患者更易發生血小板減少。但也有學者提出血小板減少可能與免疫介導有關[11]，其具體機制尚待進一步研究。

本組經驗用藥多為應用多種抗革蘭陰性桿菌及抗真菌藥物后療效欠佳，而后換用利奈唑胺者，因此其療效雖不能完全排除聯合用藥的影響，但多數應與使用利奈唑胺有關。本研究可能存在一定的局限性：納入的病例均為經病原學確診的G+球菌感染患者，而忽略了少數可能有G+菌感染及疑似臨床表現卻未能檢出的假陰性病例，可能影響利奈唑胺療效的分析；利奈唑胺作為一種特殊級使用的抗菌藥物，部分臨床醫生對其適應證的把握有一定的偏差，對少數非復雜性皮膚感染或非多重耐藥G+球菌的普通感染亦將利奈唑胺作為首選藥物，存在少數不合理用藥，可能導致部分病例的療效誤差；此外，由于樣本量較小，未能對利奈唑胺相關PLT減少的可能危險因素進行分析。

綜上所述，利奈唑胺治療老年G+球菌感染患者臨床療效較好，特別是治療MRSA等多重耐藥G+球菌感染的肺炎時，可嘗試經驗性用藥治療。該藥對老年患者肝腎功能影響較小，但需注意PLT計數減少及惡心、嘔吐、腹瀉等消化道不良反應，在治療過程中應加強對PLT計數的監測，及時處理。

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(本文編輯：李春輝)

Efficacy and safety of linezolid in the treatment of gram-positive coccus infection in the elderly

HONGMing1,GUOKuan-peng2,ZHANGLin2

(CentralHospitalofHunanPrisonAdministrationBureau/Hunan112Hospital,Changsha410004，China; 2HunanChildren’sHospital,Changsha410007,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of linezolid in the treatment of gram-positive coccus infection in the elderly.MethodsClinical data of patients (>60 years old) infected with gram-positive coccus and treated with linezolid for 10 days between January 2013 and December 2014 were collected, the therapeutic efficacy of linezolid were analyzed, laboratory indexes before and 14 days after linezolid treatment were compared, possible adverse effects were analyzed.ResultsA total of 70 old patients were enrolled, the majority of patients were infected in lower respiratory tract (62.86%) and were infected withStaphylococcusaureus(42.86%, of which 19 were MRSA), more than 80% of the patients were >70 years old, had length of stay > 30 days, and admitted in ICU, more than 70% of the patients were with deep venous catheterization and indwelling urinary catheterization. Platelet count (PLT) after 14 days of linezolid treatment was significantly lower than before treatment([132.00±45.00]×109/L vs [156.00±78.00] ×109/L,P=0.009); the total therapeutic efficacy of linezolid was 81.43%(57/70), while the rate of adverse effects was 17.14% (12/70).ConclusionLinezolid is effective for treatment of gram-positive coccus infection in the elderly, and may be a good choice of empirical treatment. PLT should be intensively monitored during the process of linezolid therapy.

linezolid; gram-positive coccus; the elderly; drug therapy; adverse effect

2015-10-25

洪明(1982-)，女(漢族)，湖南省平江縣人，主管技師，主要從事微生物檢驗及醫院感染研究。

張林E-mail:juujing@sina.com

R969.4

A

1671-9638(2016)08-0599-04

DOI:10.3969/j.issn.1671-9638.2016.08.015