左西孟旦聯合丁苯酞對腦梗死患者血清MMP-9及血流動力學影響

章凱，胡北平

(湖州市中心醫院 重癥醫學科，浙江 湖州 313000)

左西孟旦聯合丁苯酞對腦梗死患者血清MMP-9及血流動力學影響

章凱，胡北平Δ

(湖州市中心醫院 重癥醫學科，浙江 湖州 313000)

目的探討左西孟旦聯合丁苯酞對腦梗死患者血清基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)及血流動力學的影響。方法選取研究對象為74例急性腦梗死患者，隨機分成2組，每組37例。均接受控制血壓、血糖，神經營養、抗血小板、脫水降顱內壓等常規治療，在此基礎上對照組予以丁苯酞注射液靜點，研究組在上述治療基礎上再予以左西孟旦靜點。檢測治療前后血清相關指標及血流動力學變化，并對神經功能及日常生活的活動能力進行評估，比較臨床療效。結果與治療前比較，2組超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平升高(P<0.01)，丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平降低(P<0.01)，超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)及MMP-9水平均降低(P<0.01)，全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度以及紅細胞壓積均降低(P<0.05)，美國國立衛生院神經功能缺損(NIHSS)評分降低(P<0.01)，日常生活能力(BI)評分升高(P<0.01)；與對照組比較，研究組SOD水平較高(P<0.01)，MDA水平較低(P<0.01)，hs-CRP、Hcy及MMP-9水平均較低(P<0.01)，全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度以及紅細胞壓積均較低(P<0.05)，NIHSS評分較低(P<0.01)，BI評分較高(P<0.01)，治療有效率較高(P<0.05)。結論左西孟旦聯合丁苯酞可明顯減輕腦梗死患者癥狀，改善血流動力學，降低血清MMP-9水平。

腦梗死；左西孟旦；丁苯酞；血流動力學；MMP-9

腦梗死是目前主要的致殘和致死疾病之一，并有著高復發率的特點，其防治越來越受到重視。本病好發于中老年人，但近幾年趨向于年輕化，青年缺血性卒中約占卒中5%～10%[1]。其發病發展多與動脈粥樣硬化、高血壓、高血糖、吸煙及飲酒等因素有關[2]。急性腦梗死(acute cerebral infarct,ACI)起病較急，極易發生猝死，嚴重威脅人們的生命安全。ACI因各種因素所致腦組織缺血缺氧，進而引起缺血性壞死[3]，從而出現相應局灶神經體征。因此，ACI的早期診斷及及時治療有利于疾病恢復和預后。而rt-PA是目前唯一確切能夠有效治療ACI的治療手段[4]，已成為國內外腦梗死的主要治療方法。但由于溶栓治療條件比較苛刻，且費用較高，大大限制其適用范圍。丁苯酞是治療缺血性卒中的一種新型藥物[5]，可通過多種機制干預ACI病理生理發展。左西孟旦是新型鈣增敏劑，有擴張血管，拮抗神經內分泌、抗炎、抗凋亡等作用。本文將采用左西孟旦聯合丁苯酞治療急性腦梗死，觀察其血清MMP-9及血流動力學的變化，并比較療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象選取2014年2月～2015年12月在湖州市中心醫院診治的74例老年急性腦梗死患者，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[6]中ACI相關診斷要點，并依據隨機數字表法分成2組，每組37例。對照組男20例，女17例，年齡60～85歲，平均年齡(66.87±9.46)歲，腦梗死部位：基底節16例，腦橋11例，小腦5例，顳葉3例，額葉2例；研究組男23例，女14例，年齡60～83歲，平均年齡(67.21±9.60)歲，腦梗死部位：基底節17例，腦橋9例，小腦6例，顳葉3例，額葉2例。2組性別、年齡及ACI部位等基線情況比較無明顯差異，具有可比性。納入標準：符合ACI臨床診斷標準；均經頭顱CT或MRI檢查證實，明確神經系統定位體征；年齡60～85歲，首次發病，且發病時間<72 h；經本院醫學倫理會審核通過，本人或家屬簽署知情同意書，自愿參與研究。排除標準：顱內出血性及占位性疾病；腦栓塞或高度疑似腦栓塞并伴心房纖顫、心肌梗死等；伴不同程度的意識障礙；短暫性腦缺血發作或伴精神疾病史；存在出血性傾向或肝、腎功能不全；血壓控制不理想，收縮壓>135 mmHg或舒張壓>85 mmHg；伴嚴重并發癥，危及生命安全或須行其他治療方案；對研究所用藥物有過敏或不能耐受。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者接受控制血壓、血糖，并予以神經營養、改善循環、抗血小板聚集、脫水降顱內壓等常規治療。對照組予以丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司,國藥準字H20100041)靜脈滴注，具體用法用量：100 mg/次，每天2次；研究組在上述治療基礎上再予左西孟旦注射液(齊魯制藥有限公司,國藥準字H20100043)靜點，具體用法用量：6～12 μg/kg，滴注速度0.1 μg/(kg·min)，若出現低血壓、心動過速等反應，降滴注速度減至0.05 μg/(kg·min)。2組均接受連續14 d治療。

1.2.2 觀察指標：采集所有患者治療前后晨起空腹肘靜脈血，經3500 r/min速度離心15 min，取上層血清于EP管中，置于-80 ℃冰箱中，待測。

血清SOD、MDA水平：應用比色法測定血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平，試劑盒由南京建成生物有限公司提供，在其說明書下指導進行操作。

血清hs-CRP、Hcy、MMP-9水平：同型半胱氨酸(Hcy)水平采用西門子ADVIA2400全自動化分析儀檢測，試劑盒由北京萬泰德瑞診斷技術有限公司提供；超敏C反應蛋白(hs-CRP)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平采用酶聯免疫吸附試驗檢測，試劑盒購自美國Sigma公司。

血流動力學分析：采用YDA-Ⅲ血液黏度計檢測治療前后所有患者血流動力學相關指標，主要包括全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度以及紅細胞壓積。

NIHSS、BI評分：美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評估治療前后所有患者神經功能狀況，共包含15個評分項目，評分范圍為0～42分，分值越高，代表神經受損越嚴重。其分級如下：0～1分，正常；1～4分，小卒中；5～15分，中度卒中；16～20分，中重度卒中；21～42分，重度卒中。日常生活能力量表(BI)評估治療前后日常生活活動能力，共10個條目，滿分100分，分值越高，表示日常生活活動能力越好。其分級如下：0～20分，極嚴重功能障礙；21～45分，嚴重功能障礙；50～70分，中度功能障礙；75～95分，輕度功能障礙；100分，ADL自理。上述量表評分均由同一專業人員進行評估，并詳細記錄。

臨床療效：依據NIHSS評分來擬定臨床療效判定標準，如下：基本痊愈，NIHSS評分降低>90%，且病殘程度0級；顯效，45%

安全性：給藥期間，密切檢測所有患者血、尿常規，心電圖，肝腎功等指標，觀察并詳細記錄期間發生的任何不良反應事件，并積極給予對癥處理。

2 結果

2.1 血清SOD、MDA水平 與治療前比較，2組血清SOD水平顯著升高(P<0.01)，MDA水平顯著降低(P<0.01)；與對照組比較，研究組血清SOD水平較高(P<0.01)，MDA水平較低(P<0.01)。見表1。

表1 2組間血清SOD、MDA水平的比較Tab.1 Comparison of serum SOD and MDA between two groups (±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 血清hs-CRP、Hcy、MMP-9水平 與治療前比較，2組血清hs-CRP、Hcy及MMP-9水平均顯著降低(P<0.01)；與對照組比較，研究組血清hs-CRP、Hcy及MMP-9水平均顯著較低(P<0.01)。見表2。

表2 2組間血清hs-CRP、Hcy、MMP-9水平的比較Tab.2 Comparison of serum hs-CRP, Hcy and MMP-9 between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 血流動力學 與治療前比較，2組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度以及紅細胞壓積均明顯降低(P<0.05)；與對照組比較，研究組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度以及紅細胞壓積均明顯較低(P<0.05)。見表3。

表3 2組間血流動力學相關指標的比較Tab.3 Comparison of hemodynamic parameters between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 NIHSS、BI評分 與治療前比較，2組NIHSS評分顯著降低(P<0.01)，BI評分顯著升高(P<0.01)；與對照組比較，研究組NIHSS評分顯著較低(P<0.01)，BI評分顯著較高(P<0.01)。見表4。

表4 2組間NIHSS、BI評分的比較分)Tab.4 Comparison of NIHSS and BI Scores between two groups(±s,score)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.5 臨床療效 經過14 d治療后，未出現死亡，對照組治療有效率為51.35%(19/37)，研究組治療有效率為75.68% (28/37)，比較有明顯統計學意義(Z=-2.460,P=0.014<0.05)。見表5。

表5 2組間臨床療效的比較[n(%)]Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

*P<0.05，與治療前比較，compared with control group

2.6 安全性 治療期間，2組均未發生嚴重不良反應事件，有較高安全性。

3 討論

臨床上ACI發病率較高，具有高致殘率及致死率，而快速、有效、安全的治療方案可延長生存期，提高生活質量，促進預后恢復。現代醫學認為ACI發病機制包括以下3個方面[7]：①血液成分改變，其中纖維蛋白原、脂蛋白等濃度增加，使得血流粘稠度升高，血流速度變緩，形成動脈粥樣硬化，最終導致血栓的發生。②血管病變，高血壓伴腦小動脈硬化極易引起血栓的形成，從而誘發ACI。③血流動力學，腦局部血流量異常變化，加上血管硬化及狹窄，自我調節功能降低，進一步影響腦部供血。總而言之，ACI是由于急性血栓形成或其他部位血栓遷移所致腦動脈閉塞[8]，導致腦組織缺血、缺氧，進而產生一系列炎癥反應、腦細胞凋亡等病理改變[9]。治療ACI的關鍵在于盡快恢復缺血腦組織血流灌注，減輕腦損傷，搶救缺血半暗帶區。

左西孟旦是新型正性肌力藥物，通過結合心肌細胞nTnC，從而增加nTnC與Ca2+復合物構象穩定性[10]，發揮增強心肌收縮力，但同時不增加心肌耗氧量。此外，還能開放血管平滑肌K通道，抑制Ca2+內流，使細胞內Ca2+濃度降低，導致外周血管擴張[11]，從而改善血流動力學。ACI所致神經細胞缺血壞死，導致ATP生成減少，Na+，K+-ATP酶以及Ca2+，Mg2+-ATP酶酶活性下降，使得Ca2+通道開放，細胞外Ca2+順濃度梯度流入細胞內，以至細胞排Ca2+能力下降，引起細胞內Ca2+超載。Ca2+超載通過線粒體途徑、內質網途徑以及核酸內切酶途徑等[12]引起神經細胞凋亡，因此抑制ACI神經細胞Ca2+內流將會成為治療新思路。丁苯酞是消旋正丁基苯酞，從芹菜種籽中提取的有效成分，能夠通過多種途徑保護ACI后腦組織。其主要機制如下：①提高腦血管NO水平，并升高PGI2/TXA2比例[13]，有較強抑制血管收縮作用，抗血小板，促進缺血區毛細血管再生，增加腦局部血流量，改善缺血性腦損傷。②保護線粒體結構，提高線粒體三磷酸腺苷酶活性和維持線粒體膜的穩定性來維持能量代謝[14]，減少神經細胞的凋亡。此外，還有抗氧自由基，保護血-腦屏障的作用[15]，抑制腦水腫，縮少梗死面積，抑制血栓形成。臨床研究已證實：丁苯酞能顯著促進神經功能恢復，對中度ACI的治療安全、有效[16]，被作為ACI早期一線用藥。兩藥聯合使用療效明顯優于單用丁苯酞(v0.05)，可能與二者協同抑制神經細胞Ca2+內流以及丁苯酞多種腦保護機制密切相關，值得臨床借鑒和推廣。

ACI伴隨側支循環的建立，缺血腦組織血流再灌注，產生大量自由基，促使腦細胞膜脂質過氧化[17]，導致微循環障礙，從而破壞腦組織結構。SOD是天然自由基清除因子，但當自由基生成超過清除能力，使得細胞化學結構發生破壞性反應，形成不可逆損害。MDA是脂質過氧化代謝產物，且機體缺血低氧時產生自由基濃度與MDA水平呈正相關。治療后與對照組比較，研究組SOD水平較高(P<0.01)，MDA水平較低(P<0.01)。因此抑制及清除自由基，可減輕ACI繼發性腦損傷。炎癥介質在ACI發生發展中至關重要，早期炎癥因子所致炎癥反應級聯反應[18]，加重了腦水腫及神經細胞損傷，并且2者之間相互影響。此外，血清hs-CRP水平與NIHSS評分呈正相關。Hcy是ACI獨立影響因素[19]，同時也是反映ACI病情進展的重要指標之一。ACI機體Hcy代謝紊亂，導致其水平升高并與脂蛋白結合，形成泡沫細胞，刺激血管平滑肌，最終引起動脈粥樣硬化形成，極易誘發血栓的形成。還能抑制NO的形成，導致血管痙攣和缺血、氧，引起內皮細胞損傷，加速細胞死亡。

細胞外基質降解是斑塊不穩定的主要原因之一，MMP-9能破壞斑塊纖維帽的完整性[20]，引起斑塊破裂，從而啟動血栓形成過程。MMP-9在ACI、腦疝、繼發性腦水腫等病理過程中起到重要作用。此外，MMP-9能降解腦血管基底膜主要成分，破壞基底膜血管通透性[21]，從而破壞血-腦屏障，最終導致繼發性腦出血以及水腫形成，也是引起微循環障礙的主要原因。ACI發生，腦血管也相應發生一系列改變，并且血流動力學異常是缺血性卒中重要的發病機制之一[22]。ACI根本病理原因是顱內或外動脈出現閉塞性病變[23]，側支循環無法及時建立，導致局部腦組織缺血、氧，導致血管腔狹窄、閉塞而誘發梗死。因此檢測血流動力學能為ACI早期診斷提供參考依據，對早期診治及預后具有重要作用。

通過對74例ACI患者治療，發現左西孟旦聯合丁苯酞可明顯減輕神經系統癥狀，改善血流動力學，抑制炎癥反應及氧化應激反應等損傷，有效降低血清MMP-9水平，提高日常生活活動能力，利于預后。

[1] 張順清,常成,張娟,等.對青年缺血性腦卒中相關危險因素的再認識[J].中華醫學雜志, 2014,94(25):1936-1940.

[2] 李愛麗,趙欣,趙麗麗,等.載脂蛋白E與腦梗死的關系[J].中國老年學雜志,2014,34 (17):4961-4962.

[3] 王巍巍,胡晶,王晶,等.苦碟子注射液配合常規西藥治療急性腦梗死的系統評價[J].中華中醫藥雜志,2014,29(4):1105-1108.

[4] 周震,王凱,劉爽,等.化痰通絡方對急性腦梗死大鼠rt-PA溶栓后不同腦區星形膠質細胞特異性蛋白表達的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2014,20(9):184-189.

[5] 萬長明.丁苯酞治療急性腦梗死老年患者的療效及對血清中S100 B、Hcy和ANG-1的影響[J].東南大學學報(醫學版),2015,34(1):79-82.

[6] 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經科雜志,2010,43(2):4013-4017.

[7] 蘭朝陽,張淑紅.丁苯酞聯合銀杏葉對急性腦梗死血液流變學指標和血脂水平的影響及療效觀察[J].中華中醫藥學刊,2015,33(7):1759-1761.

[8] 李茜,張冬森,郭娜飛,等.尤瑞克林聯合丁苯酞注射液治療急性腦梗死的療效觀察[J]. 中國中西醫結合急救雜志,2016,23(2):212-214.

[9] 趙菁,高波,翟博智.微小RNA一2lo在急性腦梗死中的表達及意義[J].中華危重病急救醫學,2014,26(12):9l0-913.

[10] 胡圣,張成,王寬,等.左西孟旦治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效及安全性研究[J]. 實用心腦肺血管病雜志,2013,21(1):44-45.

[11] 羅毅,劉路培,黃振宇,等.左西孟旦對急性心肌梗死并發心源性休克患者的療效觀察[J]. 實用醫學雜志,2013,29(19):3229-3230.

[12] 閆曉英,姜亞磊,狄烊,等.腦缺血損傷后Ca2+超載引起神經細胞凋亡的機制[J].吉林醫藥學院學報,2013,34(4):277-280.

[13] 王東,張詠,潘金保,等.丁苯酞氯化鈉注射液聯合低分子肝素鈣治療急性進展性腦梗死的臨床研究[J].卒中與神經疾病,2015,22(3):160-162.

[14] 張燕青.丁苯酞注射液治療進展性腦梗死的臨床研究[J].山西醫藥雜志,2014,43(14): 1710-1711.

[15] 尹春麗,李永秋,王耀伍.丁苯酞軟膠囊對急性腦梗死缺血半暗帶的影響[J].臨床神經病學雜志,2013,26(3):219-221.

[16] 王新,王默力,楊盛.丁苯酞軟膠囊(恩必普)聯用尤瑞克林注射液治療大面積腦梗死的臨床療效研究[J].中國醫科大學學報,2014,43(12):1136-1138.

[17] 程冉冉,李焰,周燕,等.丁苯酞聯合依達拉奉對急性腦梗死患者血清SOD、MDA的影響[J]. 中國老年學雜志,2014,34(11):2974-2975.

[18] 付勝奇,張淑玲,史莉瑾,等.急性腦梗死患者血清cTnT、D-二聚體、hs-CRP的變化及臨床意義[J].中國現代醫學雜志,2014,24(10):40-42.

[19] 盛雅琪,湯志紅.丁苯酞聯合依諾肝素治療急性腦梗死的效果及對患者t-PA、Hcy和血液流變學的影響[J].廣東醫學,2015,36(19):3053-3055.

[20] 畢顯梅,王永久,劉坤,等.急性腦梗死患者頸動脈斑塊穩定性與血漿IL-18、MMP-9的相關性研究[J].中國神經免疫學和神經病學雜志,2013,20(4):256-259.

[21] 曾素琴,琚璐,陳靜.急性腦梗死患者MMP-9及Cys-C的變化及臨床意義研究[J].西南國防醫藥,2014,24(9):958-960.

[22] 路小薇.急性腦梗死患者血清炎性因子及血流動力學變化及意義[J].海南醫學院學報, 2016,22(1):93-95.

[23] 董俊林.腦血管血液動力學檢測在診斷急性腦梗死中的臨床應用價值[J].中國醫藥指南, 2016,14(9):156.

(編校：席大力)

EffectoflevosimendancombinedwithbutyphthalideonserumMMP-9andhemodynamicsincerebralinfarction

ZHANG Kai, HU Bei-pingΔ
(Department of Critical Medicine, Huzhou Central Hospital, Huzhou 313000, China)

ObjectiveTo investigate the effects of levosimendan combined with butyphthalide on serum MMP-9 and hemodynamics in the treatment of cerebral infarction in patients.Methods74 patients with acute cerebral infarction were selected and randomly divided into two groups, 37 cases in each group. All patients

control of blood pressure, blood glucose, nerve nutrition, anti platelet, dehydration and lowering intracranial pressure and other conventional treatment, the control group received butyphthalide, and the experimental group received more with levosimendan. Serum related parameters and hemodynamics, neurological function and activities of daily living, clinical efficacy were compared after the treatment.ResultsCompared with before treatment, levels of SOD increased in the two groups (P<0.01), levels of MDA decreased(P<0.01), hs-CRP, Hcy and MMP-9 decreased(P<0.01), whole blood viscosity, whole blood low shear viscosity, plasma viscosity and hematocrit decreased(P<0.05), NIHSS scoredecreased(P<0.01), the BI score increased (P<0.01). Compared with the control group, levels of SOD in experimental group was higher (P<0.01), the level of MDA was lower (P<0.01), hs-CRP, Hcy and MMP-9 were lower (P<0.01), whole blood viscosity, whole blood low shear viscosity, plasma viscosity and hematocrit were lower(P<0.05), NIHSS scores were lower (P<0.01), BI score were higher(P<0.01), the effective rate of treatment was higher (P<0.05).ConclusionLevosimendan combined with butylphthalide can obviously alleviate the symptoms of patients with cerebral infarction, improve the hemodynamics, reduce the level of serum MMP-9.

cerebral infarction; levosimendan; butylphthalide; hemodynamics; MMP-9

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.015

章凱，男，本科，住院醫師，研究方向：急危臨床重癥臨床，E-mail：shiyinys9610@163.com；胡北平，通信作者，男，本科，副主任醫師，研究方向：急危臨床重癥，E-mail：hubeiping@163.com

R543

A