甲鈷胺和硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變患者的臨床效果及作用機制

趙世輝，張聰琴

(1.中北大學醫院 藥劑科，山西 太原 030051；2.中北大學醫院 外科，山西 太原 030051)

甲鈷胺和硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變患者的臨床效果及作用機制

趙世輝1Δ，張聰琴2

(1.中北大學醫院 藥劑科，山西 太原 030051；2.中北大學醫院 外科，山西 太原 030051)

目的探討甲鈷胺聯合硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)患者的臨床效果。方法選取2015年1月～2016年3月中北大學醫院診治的90例DPN患者采用抽簽法隨機分為聯合組和甲鈷胺組各45例，2組均予以甲鈷胺治療，聯合組同時給予α-硫辛酸治療，連續治療4w后觀察臨床效果。結果治療后，聯合組的肢體疼痛、局部壓痛、肢端感覺異常、手足畏寒、腱反射評分顯著的低于甲鈷胺組(P<0.05)；聯合組患者兩側脛神經的運動神經傳導速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)、感覺神經傳導速度(sensory nerve conduction velocity ,SNCV)測定值均大于甲鈷胺組患者，差異具有統計學意義(P<0.05)；聯合組患者血清同型半胱氨酸(Hcy)、C反應蛋白(CRP)測定值均低于甲鈷胺組患者，差異具有統計學意義(P<0.05)；聯合組患者總有效率91.11%高于甲鈷胺組患者的75.56%，差異具有統計學意義(P<0.05)。結論甲鈷胺聯合硫辛酸治療DPN患者的療效優于單用甲鈷胺治療的臨床效果。

甲鈷胺；α-硫辛酸；糖尿病；周圍神經病變

糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是臨床上較為常見的內分泌疾病并發癥，相關研究顯示DPN的發病率可達0.007%以上，且近年來呈現出了明顯的上升趨勢[1]。DPN可以導致患者周圍神經系統病變，促進股神經、坐骨神經等周圍神經纖維的損傷，導致肢體功能障礙。甲鈷胺是目前臨床上治療DPN的主要方法，其可以通過補充神經纖維修復過程中所需的維生素B12，進而促進損傷的神經纖維的再生，抑制病情的進展，改善肢體功能障礙,但相關研究顯示單純甲鈷胺治療的臨床總體有效率不足35%，治療具有一定的局限性[2]。α-硫辛酸是神經纖維細胞內的線粒體輔酶，可以通過改善氧化代謝水平、保護神經纖維線粒體及細胞膜的穩定性，進而改善病情[3]。本研究選取2015年1月～2016年3月本院診治的90例DPN患者，探討了α-硫辛酸聯合甲鈷胺治療DPN的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月～2016年3月中北大學醫院診治的90例DPN患者采用抽簽法隨機分為聯合組和甲鈷胺組各45例。聯合組45例患者，男26例、女19例，年齡56～79歲，平均年齡(68.0±8.3)歲，平均糖尿病病程(9.3±5.1)年，空腹血糖(6.10±0.81) mmol/L。甲鈷胺組45例患者，男29例、女16例，年齡53～79歲，平均年齡(69.1±9.3)歲，平均糖尿病病程(8.7±4.3)年，空腹血糖(6.09±0.81) mmol/L。2組患者的上述資料差異均無統計學意義，本實驗取得研究對象的知情同意及醫學倫理委員會的批準。

納入標準：①糖尿病患者的的診斷依據1999年世界衛生組織糖尿病專業委員會制定的診斷標準[4]：空腹血糖≥7.0 mmol/L，隨機血糖≥11.1 mmol/L，OGTT 2 h血糖值≥11.1 mmol/L，上述3項任何一項滿足即可診斷；②DPN患者的診斷標準參考WHO糖尿病周圍神經病變WHOPNTF的診斷標準[5]；③患者的血糖控制在7.0 mol/L以內，餐后2 h血糖水平<11.10 mmol/L。

排除標準：①合并心、肝、腎嚴重疾病及骨髓造血功能障礙的患者；②合并足部皮膚潰瘍、感染的患者；③糖尿病痛癥酸中毒的患者；④伴有精神疾病、認知功能障礙的患者；⑤近一個月內服用維生素B12的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組采用甲鈷胺(南京凱基生物科技有限公司生產，國藥準字：H20058403)1 mg加入10 mL的0.9%氯化鈉溶液中靜脈推注，1次/天，連續治療4 w；觀察組在對照組的基礎上聯合使用α-硫辛酸(南京揚子江藥業有限公司，國藥準字：20058594)600 mg加入250 mL的0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/天，連續治療4 w。

1.2.2 觀察指標

① 對比2組患者治療前后的雙側脛神經運動神經傳導速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)、感覺神經傳導速度(sensory nerve conduction velocity ,SNCV)、血清同型半胱氨酸(Hcy)、C反應蛋白(CRP)。

② 對比2組患者治療前后的臨床癥狀評分[6]：肢體疼痛(無疼痛0分，偶爾刺痛2分，持續疼痛4分，持續疼痛，難以入眠6分)、局部壓痛(無壓痛0分，有輕度壓痛2分，壓痛較為明顯4分，碰到皮膚即感覺到明顯的疼痛6分)、肢端感覺異常(正常0分，不明顯的肢端發麻2分，手足持續發麻但可忍受4分，患者膝以下發麻，難以忍受6分)、手足畏寒(無發冷和發紫0分，肢端不溫1分，肢端寒冷2分，肢端寒冷，得溫未減3分)、腱反射(腱反射正常0分，異常3分)。

③ 臨床療效評價[7]：痊愈：患者的疼痛、麻木、感覺異常、膝腱及跟腱反射恢復正常，臨床癥狀評分減少≥90%；顯效：患者的疼痛、麻木、感覺異常、膝腱及跟腱反射顯著好轉，臨床癥狀評分減少75%～89%，雙側脛神經神經傳導速度增加超過5 m/s；有效：患者的疼痛、麻木、感覺異常、膝腱及跟腱反射有所好轉，臨床癥狀評分減少30%～74%，雙側脛神經神經傳導速度增加小于5 m/s；無效：未達到上述任何治療標準的患者。總有效率=(臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數)/本組總例數×100%。

1.2.3 檢測方法：清晨采集空腹靜脈血，按照10000 r/min的離心速度進行離心分離血清，-20 ℃保存待測，采集標本后1 w內檢測Hcy、CRP，采用瑞士羅氏全自動生化分析儀E170模塊進行檢測，檢測試劑盒購自上海泰康生物科技有限公司。具體檢測方法參照試劑盒說明書，試劑盒內配有質控血清或質控標準品，所有操作嚴格按照操作說明完成。

2 結果

2.1 2組患者治療前后的臨床癥狀積分比較 治療前，聯合組和甲鈷胺組患者的各項癥狀積分差異均無統計學意義，治療后，2組患者的肢體疼痛、局部壓痛、肢端感覺異常、手足畏寒、腱反射評分較治療前均顯著的降低(P<0.05)，聯合組的肢體疼痛、局部壓痛、肢端感覺異常、手足畏寒、腱反射評分顯著的低于甲鈷胺組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后的臨床癥狀積分比較分)Tab.1 Comparison of clinical symptom scorespre-and post-treatment between two groups(±s，score)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組患者治療前后的神經傳導速度比較 治療后，聯合組患者兩側脛神經的MNCV、SNCV測定值均大于甲鈷胺組患者，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后的神經傳導速度比較Tab.2 Comparison of nerve conduction velocities pre-and post-treatment between two groups(±s，m/s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 2組患者治療前后的血清Hcy、CRP比較 治療后，聯合組患者血清Hcy、CRP測定值均低于甲鈷胺組患者(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后的血清Hcy、CRP比較Tab.3 Comparison of serum Hcy and CRP pre-and post-treatment

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 2組患者治療的臨床效果比較 治療后，聯合組患者總有效率91.11%高于甲鈷胺組患者的75.56%(χ2=3.92，P<0.05)。見表4。

表4 2組患者臨床療效比較[n(%)]Tab.4 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

3 討論

飲食習慣的改變、遺傳易感因素及自身免疫性疾病等，均可以促進DPN的發生發展，特別是在具有外周神經病變病史的患者中，其發病率更高，可上升3～4倍[8]。同時糖尿病病情的長期發生發展過程中，高滲高血糖、糖尿病酮癥酸中毒及糖尿病腎病等，均為DPN的高危因素。嚴重的DPN可以促進肢體癱瘓、功能障礙，導致致殘率和病死率的上升[9]。目前臨床上主要采用甲鈷胺治療DPN，研究顯示甲鈷胺治療DPN的總體臨床有效率可達30%以上，病情患者率可達65%以上[10]，但一項匯集了176例樣本量的研究顯示，單純甲鈷胺治療DPN的復發率較高，可達35%以上，且遠期肢體的致殘率和病死率仍然無明顯改善[11]，提示了單純甲鈷胺治療DPN的臨床局限性。

α-硫辛酸是新型的線粒體酶，結構上保護了多個可結合糖蛋白的羧基末端區域，α-硫辛酸可以通過抑制巰基化合物的氧化應激損傷、減輕線粒體酶的氧電子自由基的傳遞，并可以通過改善周圍神經纖維細胞內的線粒體酶的氧化狀態，進而促進神經纖維的修復，改善長期高血壓導致的周圍神經的氧化損傷[12]。已有的研究[13]探討了α-硫辛酸治療DPN的臨床效果，認為α-硫辛酸可以提供15%左右的臨床治療總體有效率，但迄今為止缺乏對于α-硫辛酸治療后的神經傳遞速度或者血清細胞炎癥因子的變化研究，此為本研究的創新性所在。

本研究發現，聯合組治療后的肢體疼痛、局部壓痛、肢端感覺異常、手足畏寒、腱反射評分均明顯改善，相關評分均高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，提示在甲鈷胺治療的基礎上聯合α-硫辛酸治療可以進一步改善患者的臨床癥狀，患者病情的進展。 α-硫辛酸可以通過改善神經纖維修復蛋白轉錄基因HIC0120的轉錄活性，進而促進周圍病變神經纖維的再生。周建等[14]研究者通過前瞻性分析了18例樣本量的臨床資料，發現α-硫辛酸聯合甲鈷胺治療DNP后的肢體疼痛評分明顯改善，且遠期肢體殘疾率也明顯下降，這與本研究的結論較為一致。神經傳遞速度是評估DNP患者周圍神經病變的重要指標，治療后的聯合組患者脛神經MNCV、SNCV明顯增加，高于單純甲鈷胺治療組，提示聯合α-硫辛酸可以改善周圍神經神經電沖動的傳遞。但需要注意的是，周建等研究者的研究中并未發現α-硫辛酸治療后的股神經MNSV等指標的改善，這與本研究的結論存在一定的差別，考慮檢測方法、檢測神經基礎性損傷程度及治療周期等，均可能導致了結論的差別。Hcy、CRP可以通過加劇氧化應激反應，促進周圍神經纖維的損傷，聯合組治療后的Hcy、CRP明顯下降(P<0.05)，其機制可能與α-硫辛酸對于線粒體膜的穩定性的維持有關。最后，本研究發現聯合組治療后的臨床總體有效率可達91.11%，高于對照組(P<0.05)，進一步提示了α-硫辛酸聯合甲鈷胺治療的臨床意義。

綜上所述，α-硫辛酸聯合甲鈷胺治療DNP的臨床效果更為顯著，其機制可能與改善周圍神經傳導速度、抑制血清中Hcy、CRP的表達有關。但本研究對于α-硫辛酸治療后的遠期DNP臨床轉歸的分析研究不足，存在一定的局限性。

[1] 聶發傳，石英.糖尿病周圍神經病變發生機制研究進展[J].重慶醫學，2015，44(1)：122-125.

[2] 劉媛，劉學政，楊詠，等.葉酸與維生素B(12)對2型糖尿病大鼠心肌組織凋亡相關蛋白表達的影響[J].現代預防醫學，2015，42(18)：3316-3319.

[3] 率紅莉，汪津洋.糖尿病周圍神經病變治療藥物研究進展[J].中國藥房，2014，25(4)：377-382.

[4] 錢榮立.關于糖尿病的新診斷標準與分型[J].中國糖尿病雜志， 2000， 8(1)： 5-6.

[5] 周盛鵬，謝錦桃，劉軍，等.美國糖尿病協會2008糖尿病診療指南(上)[J].中國全科醫學，2008，11(12)：1056-1058.

[6] 王鎂，郭明，劉慶陽，等.糖尿病周圍神經病變兩種診斷標準一致性的臨床評估[J].南方醫科大學學報，2015，35(7)：1039-1042.

[7] 王國鳳，徐寧，尹冬，等.依帕司他、甲鈷胺及α-硫辛酸不同組合治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察[J].中國糖尿病雜志，2013，32(9):779-781.

[8] Parsons B,Emir B.Glycemic and serum lipid control in patients with painful diabetic peripheral neuropathy treated with pregabalin[J].J Diabetes Complica,2016,25(6):45-46.

[9] 王國鳳, 徐寧, 楊濤.中老年2型糖尿病患者血尿酸水平與糖尿病周圍神經病變的相關性研究[J].中國糖尿病雜志，2015，23(7)：608-611.

[10] 武艷麗，劉俊芳，李鵬旺，等.穴位注射甲鈷胺聯合靜脈滴注α-硫辛酸治療糖尿病周圍神經病變的臨床觀察[J].現代藥物與臨床，2014，32(2)：178-181.

[11] 閆洪領, 張愛華, 李慧瓊,等.甲鈷胺聯合葉酸治療糖尿病周圍神經病變合并高同型半胱氨酸血癥的臨床觀察[J].中國藥房，2015，26(36)：5087-5089.

[12] Yang W,Guo Z,Yu Y,et al.Pain Relief and Health-Related Quality-of-Life Improvement After Microsurgical Decompression of Entrapped Peripheral Nerves in Patients With Painful Diabetic Peripheral Neuropathy[J].J Foot Ankle Surg,2016,32(5):90-93.

[13] 韓朝鑫, 王彥富, 趙紅燕, 等.缺血預處理與甲鈷胺對糖尿病周圍神經病變患者療效比較及機制[J].中國老年學雜志, 2015，35(22)：6399-6401.

[14] 周建，陳麗萍，王宏，等.α-硫辛酸聯合西洛他唑、甲鈷胺治療2型糖尿病周圍神經病變的臨床研究[J].山西醫科大學學報，2013，22(3)：224-226.

(編校：薛雪)

Clinicaleffectofmecobalaminandlipoicacidindiabeticperipheralneuropathyanditsmechanism

ZHAO Shi-hui1Δ, ZHANG Cong-qin2
(1.Department of Pharmacy, North Central University Hospital, Taiyuan 030051, China; 2.Department of Surgery, North Central University Hospital, Taiyuan 030051, China)

ObjectiveTo explore the clinical effect mecobalamin combined with lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy of (DPN).MethodsFrom January 2015 to March 2016, 90 cases of DPN patients in North Central University Hospital were randomly divided into combination group and mecobalamin group with 45 cases in each group, two groups were treated with mecobalamin, combination group were given alpha lipoic acid treatment, the clinical effect was observed after 4 weeks’ treatment.ResultsAfter treatment, the combination group of limb pain and local tenderness, acroparesthesia, chills, foot tendon reflexes were lower than those of mecobalamin group significantly (P<0.05); motor nerve conduction velocity (MNCV), sensory nerve conduction velocity (SNCV) values of the bilateraltibial nerve in combination group were greater than mecobalamin group patients (P<0.05); the serum Hcy, CRP in combination groupwere lower than mecobalamin group (P<0.05); the total effective rate in combination group (91.11%) higher than that of mecobalamin group (75.56%) (P<0.05).ConclusionThe clinical efficacy of mecobalamin cmbined with lipoic acid in the treatment of patients with DPN is better than single mecobalamin.

mecobalamin; alpha lipoic acid; diabetes mellitus; peripheral neuropathy

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.018

趙世輝，通信作者，男，本科，主管藥劑師，研究方向：臨床藥學，E-mail：357223910@qq.com。

R587.1

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