徐軍,李志飛,呂一枝
(寧波大學醫學院附屬醫院 小兒內科,浙江 寧波 315020)
匹多莫德輔助治療小兒變應性鼻炎伴變應性哮喘的臨床療效
徐軍Δ,李志飛,呂一枝
(寧波大學醫學院附屬醫院 小兒內科,浙江 寧波 315020)
目的觀察匹多莫德輔助舌下免疫療法治療小兒變應性鼻炎伴哮喘的療效,為今后臨床更有效治療該疾病提供參考和借鑒。方法前瞻性選取寧波大學醫學院附屬醫院小兒內科2013年1月~2015年1月期間確診的60例小兒變應性鼻炎伴哮喘患兒,隨機數字表法為對照組和治療組,每組30例。對照組采用常規治療+舌下免疫治療,治療組采用常規治療+舌下免疫治療+匹多莫德,觀察2組患兒病情改善、免疫功能、炎癥因子水平、肺功能改善情況以及不良反應發生情況。結果2組患兒治療后鼻炎和哮喘病情均明顯減輕,且治療組改善情況較對照組更為顯著(P<0.05),均未發生嚴重不良反應;治療組患兒免疫功能(IgM、IgG、IgA、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+),炎癥因子水平包括C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α),肺功能包括一秒鐘用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、最大呼氣峰流速(peak expiratory flow rate,PEF)、用力呼氣25%流速(25% of peak expiratory flow rate,PEF25)、用力呼氣50%流速(PEF50)、用力呼氣75%流速(PEF75)改善情況明顯優于對照組(P<0.05)。結論匹多莫德聯合舌下免疫治療小兒變應性鼻炎伴哮喘可明顯提高患兒免疫功能,減輕炎癥反應,促進肺功能改善,達到改善臨床癥狀的治療期望,且無嚴重不良反應。
匹多莫德;小兒;變應性鼻炎;變應性哮喘;舌下免疫治療;療效
變應性鼻炎(allergic rhinitis,AR)和哮喘均為變態反應性疾病,在流行病學和病理免疫機制等方面均存在交叉,甚至認為是由變應原誘發的同種疾病[1],臨床將其稱為全呼吸道炎癥高反應綜合征。變應性鼻炎發病率呈逐年上升趨勢,約20%~40%AR患者合并支氣管哮喘,58%~93%哮喘患者伴AR[2],嚴重影響患兒身心健康和生長發育,已經成為全球高度關注的健康問題之一。
目前,臨床上主要治療方案為對癥治療,但療效個體差異性大,且易復發[3]。2010年美國變應性鼻炎診療指南(American guidelines for the diagnosis and treatment of allergic rhinitis,ARIA)指南提出變應性鼻炎合并哮喘建議采用舌下或皮下免疫治療控制哮喘癥狀[4]。但因小兒患者免疫系統尚未完全成熟,故在治療過程中要重視免疫功能的調節,匹多莫德是一種新型的人工合成高純度二肽,具有口服生物活性的廣譜免疫促進劑,具有抗毒性、抗感染性、抗氧化性、抗刺激性等特征,不僅能促進非特異性免疫反應,還能促進特異性免疫反應,進而發揮強效的抗菌和抗病毒作用[5-6]。本研究對比分析免疫療效和免疫療法聯合免疫調節劑治療小兒變應性鼻炎伴哮喘的療效,取得顯著效果,現報道如下。
1.1 一般資料 前瞻性選取寧波大學醫學院附屬醫院小兒內科2013年1月~2015年1月期間60例確診為變應性鼻炎伴哮喘患兒為研究對象,采用隨機數字表法將其分為對照組和治療組,每組30例。對照組中男18例、女12例,年齡5~14歲,平均年齡(8.65±1.28)歲;變應性鼻炎病程6月~5年,平均病程(2.58±1.05)年;變應性鼻炎癥狀持續時間:間歇性22例、持續性8例,鼻炎嚴重程度:輕度11例、中度15例、重度4例;哮喘病程3月~4年,平均病程(2.38±0.45)年;哮喘持續時間:間歇性25例、持續性5例,哮喘嚴重程度:輕度13例、中度16例、重度1例。治療組中男17例、女13例,年齡5~15歲,平均年齡(8.75±1.68)歲;變應性鼻炎病程6月~6年,平均病程(2.78±1.26)年;變應性鼻炎癥狀持續時間:間歇性23例、持續性7例,鼻炎嚴重程度:輕度12例、中度14例、重度4例;哮喘病程3月~5年,平均病程(2.48±0.55)年;哮喘持續時間:間歇性26例、持續性4例,哮喘嚴重程度:輕度13例、中度15例、重度2例。2組患兒在性別、年齡、病程、病情嚴重程度等一般資料差異無統計學意義。本次研究經本院醫學倫理委員會審批,患兒家屬簽署知情同意書。
納入標準:①年齡5~15歲,不限性別;②均符合《兒童變應性鼻炎診斷和治療指南》中小兒變應性鼻炎診斷標準[7]和《兒童支氣管哮喘的診斷及治療》中支氣管哮喘診斷標準[8];③過敏原皮膚試驗陽性;④可準確表達自身不適癥狀者;⑤依從性良好,遵醫囑用藥者;⑥臨床資料齊全,無影響療效準確性評價因素。
排除標準:①不符合納入標準者;②合并其他呼吸系統疾病者;③嚴重先天性疾病者;④合并嚴重心、肝、腎功能不全者;⑤近期(2 w內)服用抗組胺等對皮膚反應有抑制作用藥物;⑥入組前4 w內服用糖皮質激素和免疫調節劑,間斷或持續吸入激素>6月者;⑦急性發作期重度及危重度哮喘患兒或者哮喘危重狀態患兒;⑧中重度持續性哮喘者;⑨智力發育遲緩者;⑩精神障礙者。
1.2 方法
1.2.1 治療方法:對照組患兒入院后均給予全球哮喘防治倡議(Global Initiative for Asthma,GINA)和美國變應性鼻炎診療指南(American guidelines for the diagnosis and treatment of allergic rhinitis,ARIA)中常規對癥治療,同時舌下含服粉塵螨滴劑(浙江我武生物科技有限公司,國藥準字S20060012)進行對因治療,含1~3 min后吞咽,1次/天,固定時間用藥,1~3 w服用遞增劑量,第1周使用1號、第2周使用2號、第3周使用3號,每周1~7 d按說明書依次含服1、2、3、4、6、8、10滴;第4周起使用4號,1次/天,3滴/次,第6周起或遵醫囑特殊需要使用5號,1次/天,2滴/次。維持治療1年,治療期間若患兒哮喘急性發作或者其他急性疾病則及時調整塵螨滴劑劑量,同時積極給予對癥治療。治療組在對照組用藥基礎上加用匹多莫德口服液(DOPPEL FARMACEUTICI S.r.l.,批準文號:H20090934),0.4 g/次,早晚各1次,服藥1 w后調整為早餐前1次,4 w為1療程,連續治療3個療程。
1.2.2 觀察指標:治療3療程后觀察2組患兒病情緩解、免疫功能改善、炎癥因子水平改變以及肺功能改善情況。
1.2.3 評價方法及標準
① 病情嚴重程度評分標準:鼻炎癥狀(流涕、打噴嚏、鼻噻、咽癢、鼻癢、眼癢等)評分標準[7]:無癥狀計0分;癥狀輕微但不影響日常活動和睡眠計1分;癥狀明顯且影響日常活動計2分,癥狀嚴重且影響日常活動和睡眠計3分;各項癥狀評分之和為鼻炎癥狀總評分,1~6分判定為輕度、7~12分判定為中度、13~18分判定為重度。哮喘嚴重程度從急性發作嚴重程度[8](0~4分)、夜間癥狀(1~4分)、日常活動影響(0~4分)、活動受限程度(0~4分)、β2-受體激動劑(1~3分)應用五方面評估,總評分2~8分為輕度、9~14分為中度、15~19分為重度。
② 免疫功能指標和炎癥因子指標檢測:使用CENIOS M200型酶標儀(TECAN公司生產)采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)法檢測患兒治療前后IgM、IgA、IgG水平,試劑均購于深圳市科潤達生物工程有限公司。采用流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平,計算CD4+/CD8+。采用免疫比濁法測定炎癥因子C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)水平。
③ 肺功能檢測:采用Master Screen Paed組合式肺功能儀(德國JAEGER公司)檢測治療前后肺功能,分辨率>0.1 mL,流速敏感度>0.5 mL/s,死腔容量2 mL,連續檢測3次,取一秒鐘用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、最大呼氣峰流速(peak expiratory flow rate,PEF)、用力呼氣25%流速(25% of peak expiratory flow rate,PEF25)、用力呼氣50%流速(PEF50)、用力呼氣75%流速(PEF75)等指標最佳為最終檢測結果。

2.1 病情改善情況 2組患兒經3療程(12 w)治療后鼻炎和哮喘病情均明顯減輕,且治療組改善情況較對照組更為顯著(P<0.05),均未發生嚴重不良反應。見表1。

表1 2組患兒治療前后病情變化情況對比分析Tab.1 Comparison of disease changes pre-and post-treatment between two groups (±s)
*P<0.05,與同組治療前比較,compared with the same group pre-treatment;#P<0.05與對照組治療后比較,compared with control group post-treatment
2.2 免疫功能改善情況 2組患兒治療后免疫功能指標IgM、IgG、IgA、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前明顯升高(P<0.05),CD8+水平較治療明顯降低(P<0.05),治療組患兒各項指標改善情況較對照組更為顯著(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后免疫功能指標水平變化比較Tab.2 Comparison of immune function index pre-and post-treatment between two groups (±s)
*P<0.05和同組治療前比較,compared with the same group pre-treatment;#P<0.05和對照組比較,compared with control group
2.3 炎癥因子水平變化 2組患兒治療后炎癥因子(CRP、IL-8、TNF-α)水平較治療前均明顯降低(P<0.05),治療組患兒下降程度較對照組更為顯著(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后各項炎癥因子水平變化情況比較Tab.3 Comparison of immune function index pre-and post-treatment in two group(±s)
*P<0.05,與同組治療前比較,compared with the same group pre-treatment;#P<0.05與對照組治療后比較,compared with control group post-treatment
2.4 肺功能改善情況 2組患兒治療后肺功能指標(FEV1、PEF、PEF25、PEF50、PEF75)較治療前均明顯升高(P<0.05),治療組各項指標升高程度明顯優于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后肺功能水平變化情況Tab.4 Comparison of pulmonary function pre-and post-treatment between two groups(±s,%)
*P<0.05,與同組治療前比較,compared with the same group pre-treatment;#P<0.05與對照組治療后比較,compared with control group post-treatment
變應性鼻炎是機體接觸吸入性過敏原后由IgE介導、Th2細胞驅動的鼻粘膜炎癥反應性疾病,主要表現為流涕、噴嚏、鼻癢、鼻塞等癥狀,發病率呈明顯增高趨勢,負擔日益加重,已經成為全球性健康問題[9]。目前,變應性鼻炎主要防治原則為“防控結合,四位一體”[10],隨著藥物治療(抗組胺藥、鼻用糖皮質激素、抗白三烯藥、鼻用減充血劑、鼻用抗膽堿能藥、色酮類藥物、中藥等)、特異性免疫療法(皮下免疫治療、舌下免疫治療)[11-12]、外科治療(下鼻甲手術、神經切斷術)等眾多治療方案在臨床中的廣泛應用,可良好控制患者各項臨床癥狀,有效改善其生存質量[13],但尚無徹底治愈該疾病的方案[14]。因此仍是眾多學者和專家致力研究的重點和熱點領域。
支氣管哮喘簡稱為哮喘,是由炎性細胞、氣道結構細胞、細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[15]。目前,普遍認為變應性鼻炎和哮喘存在相似的免疫病理機制、病理改變高度一致[16-17],變應性鼻炎可影響哮喘的發生,多項臨床研究證實變應性鼻炎多發生在哮喘之前,故有學者認為變應性鼻炎是支氣管哮喘的高危因素[18-19]。臨床實踐發現哮喘和變應性鼻炎常合并存在,兩種疾病顯著相關,尤其是兒童患者[20]。
變應性鼻炎和哮喘均屬于呼吸道粘膜疾病,具有相同的變態反應過程,對藥物治療反應高度一致[21]。變應性鼻炎伴哮喘患兒,鼻炎發作可導致哮喘的急性發作,而對鼻炎的治療亦可明顯改善患者的哮喘癥狀[22-23],故臨床上強調變應性鼻炎和哮喘協同治療[24]。
免疫療法是WHO推薦使用的唯一對因治療手段,療效得到充分肯定,大量臨床研究均證實應變原特異性免疫治療對于變應性鼻炎、變應性哮喘等變態反應性疾病療效確切[25]。免疫療法通過直接影響患兒的免疫系統,從體液和細胞免疫角度調節免疫平衡,抑制Th2免疫反應和刺激Th1免疫反應,進而達到控制變應性癥狀的治療目的[26],目前臨床免疫療法主要包括皮下免疫治療(SCIT)、舌下免疫治療(SLIT)、口服免疫治療、鼻內免疫治療以及氣管免疫治療,最常用的為SCIT和SLIT,本研究選擇舌下含服粉塵螨滴劑進行特異性免疫治療,結果提示鼻炎和哮喘病情均明顯減輕,再次證實皮下免疫治療可明顯改善患者臨床癥狀,療效確切。
小兒正處于生長發育關鍵階段,免疫系統尚未發育成熟,呼吸道IgG、IgA等具有保護作用的免疫因子表達水平相對較低,免疫功能低下,極易受病原菌感染,破壞T淋巴細胞亞群的平衡,導致機體免疫功能紊亂,故在治療過程中要特別注意對患兒免疫功能的調節[27]。匹多莫德是一種新型的免疫促進劑,可增強機體非特異性和特異性免疫反應,通過刺激白介素-2和γ-干擾素增強細胞免疫反應;激活天然殺傷細胞;增加吞噬細胞的吞噬功能并提高其趨化性;增加循環CD4+數量,恢復CD4+/CD8+比例;促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖;活化補體,增強C3的調理作用[28]。匹多莫德在呼吸系統疾病、細菌感染性疾病、病毒感染性疾病等方面具有確切的療效,且安全性高,用藥方便,耐受性好,發揮極其重要的作用。本研究在常規治療和皮下免疫治療基礎上給予匹多莫德調節免疫功能,結果顯示治療組改善情況較對照組更為顯著(P<0.05),再次證實變應性鼻炎伴哮喘患兒治療過程中免疫功能調節治療的重要性,同時筆者監測患兒免疫功能發現治療組患兒CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等免疫功能指標改善情況明顯優于對照組(P<0.05),證實匹多莫德可抑制Th2細胞功能,促進中性粒細胞、淋巴細胞增殖,增強中性粒細胞和巨噬細胞的吞噬活性,提高CD4+水平,降低CD8+水平,進而提高機體免疫功能,和Fogli等[29]和Hu等[30]報道高度一致。Oliveira等[31]報道哮喘患兒氣道重塑和高反應性與炎癥因子浸潤密切相關,致炎介質和抗炎介質失衡導致患兒發生炎癥反應,主要表現為CRP、TNF-α、IL-8水平異常增高。匹多莫德可抑制嗜酸性粒細胞激活,顯著抑制炎癥反應功效,故本研究選擇CRP、TNF-α、IL-8作為炎癥反應監測指標,結果顯示治療組患兒CRP、TNF-α、IL-8水平較對照組改善情況更為顯著,此結果和Nambiar等[32]報道吻合。筆者推測變應性鼻炎伴哮喘患兒免疫功能增強、氣道和全身炎癥反應程度減輕,可促進患兒肺功能改善,故本次筆者亦監測患兒肺功能改變情況,結果顯示治療后肺功能指標(FEV1、PEF、PEF25、PEF50、PEF75)較治療前均明顯下降(P<0.05),且治療組各項指標下降程度明顯優于對照組(P<0.05),但目前國內外尚無相關報道,尚有待進一步大樣本、多中心臨床試驗證實。
綜上所述,匹多莫德聯合皮下免疫治療小兒變應性鼻炎伴哮喘可明顯提高患兒免疫功能,減輕炎癥反應,促進肺功能改善,達到改善臨床癥狀的治療期望,且無嚴重不良反應。
[1] 章險峰.舌下含服粉塵螨嘀劑治療兒童支氣管哮喘伴變應性鼻炎的療效觀察[J].現代中西醫結合雜志,2013,22(36):4026.
[2] 武沛佩,徐愛暉.變應性鼻炎與支氣管哮喘相關性研究進展[J].中華臨床醫師雜志(電子版),2013,7(23):10993-10996.
[3] 倪建鋒,顏厚新,羅德軍,等.穴位注射聯合藥物治療變應性鼻炎的療效觀察[J].臨床合理用藥,2015,8(10):45-46.
[4] 程雷,張羅.變應性鼻炎及其對哮喘的影響(ARIA)2010年修訂版解讀[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2011,46:437-440.
[5] 張翼.匹多莫德片的處方工藝與質量研究[D].重慶:西南大學,2014年.
[6] 李慧,王永軍,孫進.匹多莫德及其制劑的研究進展[J].中國藥劑學雜志,2012,10(4)68-73.
[7] 中華耳鼻喉頭頸外科雜志編輯委員會鼻科組,中華耳鼻咽喉頭頸外科學分會鼻科學組、小兒學組,中華兒科雜志編輯委員會,等.兒童變應性鼻炎診斷和治療指南[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2011,46(1):7-8.
[8] 陳育智,趙京.兒童支氣管哮喘診斷及治療[M].北京人民衛生出版社,2010,18-24.
[9] 陳菲菲,陳漫杰,胡海文.變應性鼻炎患者吸入性過敏原IgE的檢測[J].實驗與檢驗醫學,2015,33(4):461-463.
[10] Bousquet J, Khaltaev N,Cruz AA,et al.Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma(ARIA)2008 update(in collaboration with the World Health Organization,GA2LEN and AllerGen)[J].Allergy, 2008, 63,Suppl 86:8-160.
[11] Wheatley LM,Togias A.Clinical practice.Allergic Rhinitis[J].N Engl J Med,2015,375(5):456-463.
[12] Canonica GW, Cox L,Pawankar R,et al.Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update[J].World Allergy Organ J,2014,7(1):6.
[13] 蘇慧,王士瑋,康雪敏,等.小兒過敏性鼻炎治療進展[J].臨床合理用藥,2014,7(7):176-177.
[14] 龔霄陽,程雷.變應性鼻炎的診治現狀與進展[J].中國中西醫結合耳鼻咽喉科雜志,2015,23(3):161-165.
[15] 黃洋,楊磊,龍珍.兒童哮喘發病的相關因素分析[J].中國婦幼保健,2015,30(4):554-556.
[16] 張進,陳凱鵬,蘆愛萍.兒童支氣管哮喘與變應性鼻炎的相關性[J].醫學綜述,2013,19(1):87-89.
[17] Accordini S,Corsico AG,Galcciano L,et al.The impact of asthma, chronic bronchitis and allergic rhinitis on all-cause hospitalizations and limitations in daily activities;a population-based observational study[J].BMC Pulm Med,2015,15(1):8.
[18] Kersten ET, Van Leeuwen JC,Brand PL,et al.Effect of an intranasal corticosteroid on exercise induced bronchoconstriction in asthmatic children[J].Pediatr Pulmonol,2012,47:27-35.
[19] Becker EC,Wolke G,Heinrich J.Bronchial responsiveness,spiromety and mortality in a cohort of adults[J].J Asthma,2013,50(4):427-432.
[20] 付卓,鄭躍杰.兒童支氣管哮喘與過敏性鼻炎相關性研究進展[J].武警后勤學院學報(醫學版),2015,24(4):326-330.
[21] 辛運超,張玉妥,林彥濤,等.兒童變應性鼻炎的診療進展[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2015,29(5):400-403.
[22] Scheinmann P,Pham Thi N,Karila C,et al.Allergic march in children,from rhinitis to asthma: management, indication of immounotherapy[J].Arch Pediatr,2012,19:330-334.
[23] Higuchi O, Adachi Y, Itazawa T, et al.Rhinitis has an association with asthma in school children[J].Am J Rhinol Allergy,2013,1:e22-25.
[24] 方秀玲.聯合診治模式下變應性鼻炎合并哮喘兒童的療效觀察及滿意度調查[D].福建:福建醫科大學,2014年.
[25] 何金根,潘家華,張雪,等.屋塵螨免疫治療兒童變應性鼻炎-哮喘綜合征的臨床療效觀察[J].安徽醫學,2014,18(4):732-734.
[26] 歐陽暉.特異性免疫治療小兒支氣管哮喘合并變應性鼻炎的遠期療效分析[J].臨床和實驗醫學雜志,2014,13(7):568-570.
[27] 劉勤,朱斌,吳夢暉.匹多莫德治療對哮喘患兒肺功能、免疫功能和細胞因子的影響[J].海南醫學院學報,2015,21(10):1387-1389.
[28] 李留栓.匹多莫德治療對支氣管哮喘患兒免疫功能的影響分析[J].中國實用醫藥,2015年,10(17):151-152.
[29] Fogli M, Caccuri F, Iaria ML, et al.The immumomodulatory molecule pidotimod induces the expression of the NOD-like receptor NLRP12 and attenuates TLR-induced inflammation[J].J Biol Regul Homeost Agents,2014,28(4):753-766.
[30] Hu S, Fu X, Fu A,et al.The regulatory peptide pidotimod facilitates M2 macrophage polarization and its function[J].Amino Acids,2014,46(5):1177-1185.
[31] Oliveira TT, Campos KM,Cerqueira-lima AT, et al.Potential therapeutic effect of Allium cepa L.and quercetin in a murine model of Blomia tropicalis induced asthma[J].Daru,2015,23(1):18.
[32] Nambiar J,Clarke AW, Shim D,et al.Potent neutralizing antiCD1d antibody reduces lung cytokine release in primate asthma model[J].MAbs,2015,7(3):638-650.
(編校:薛雪)
Clinicalefficacyofpidotimodadjuvanttherapyinchildrenallergicrhinitisandallergicasthma
XU JunΔ, LI Zhi-fei, LV Yi-zhi
(Department of Pediatric Internal Medicine, The Affiliated Hospital of Ningbo University Medical College, Ningbo 315020, China)
ObjectiveTo observe the therapeutic effect of pidotimod in the treatment of allergic rhinitis and asthma in children, and provide reference for the clinical treatment of the disease in the future.Methods60 cases of children with allergic rhinitis and asthma diagnosed in our hospital from January 2013 to January 2015, 60 cases of children with asthma were selected and divided into two groups by the method of random digital table, 30 cases in each group, the control group
routine therapy+sublingual immunotherapy , the treatment group were treated with routine therapy+sublingual immunotherapy+pidotimod, disease improvement, immune function, inflammatory factors, lung function and adverse reactions between the two groups of children were compared.ResultsThe rhinitis and asthma severity in two groups after treatment in children were significantly relieved, and the treatment group improved more significantly than control group (P<0.05), there was no serious adverse reactions in both groups.The improvement of immune function (IgG, IgA, IgM, CD4+, CD3+, CD4+/CD8+) and levels of inflammatory factors (CRP, IL-8, TNF-α)and lung function (FEV1, PEF, PEF25, PEF50,PEF75) in the treatment group was significantly better than those of the control group (P<0.05).ConclusionPidotimod combined with sublingual immunotherapy in children with allergic rhinitis and asthma can significantly improve the immune function, reduce inflammatory reaction, promote lung function and clinical symptoms, with no serious adverse reactions.
pidotimod; children; allergic rhinitis; allergic asthma; sublingual immunotherapy; efficacy
10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.025
徐軍,通信作者,男,本科,主治醫師,研究方向:新生兒,E-mail:1876774@qq.com。
R765.21;R256.12;R392.8
A