碳青霉烯類雙聯治療銅綠假單胞菌肺炎的臨床研究

裘琳琳，丁云

(1.杭州市余杭區第一人民醫院 藥劑科，浙江 杭州 311100；2.浙江綠城心血管病醫院 藥劑科，浙江 杭州 310000)

碳青霉烯類雙聯治療銅綠假單胞菌肺炎的臨床研究

裘琳琳1Δ，丁云2

(1.杭州市余杭區第一人民醫院 藥劑科，浙江 杭州 311100；2.浙江綠城心血管病醫院 藥劑科，浙江 杭州 310000)

目的探討碳青霉烯類雙聯治療銅綠假單胞菌的臨床療效。方法收集杭州市余杭區第一人民醫院收治的銅綠假單胞菌肺炎患者82例，隨機分為試驗組和對照組，各41例。對照組予以注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2 g+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，3次/天；試驗組予以碳青霉烯類雙聯法，注射用亞胺培南-西司他丁鈉1 g+5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，3次/天，注射用美羅培南500 mg+5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，3次/天。2組患者療程均為14 d。治療結束后，比較患者臨床療效、細菌清除情況、血清指標、白細胞計數、肺功能、生活質量評分以及不良反應發生情況。結果治療后與對照組總有效率68.29%相比，試驗組臨床總有效率為87.80%較高(P<0.05)。治療后與對照組細菌清除率63.41%相比，試驗組臨床細菌清除率為85.37%較高(P<0.05)。治療后2組血清C反應蛋白、降鈣素原以及白細胞計數水平降低(P<0.05)；與對照組相比，試驗組血清C反應蛋白、降鈣素原以及白細胞計數水平較低(P<0.05)。2組一秒用力呼氣容積、一秒用力呼氣容積/用力肺活量水平升高，生活質量評分降低(P<0.05)；與對照組相比，試驗組一秒用力呼氣容積、一秒用力呼氣容積/用力肺活量水平較高，生活質量評分較高(P<0.05)。結論碳青霉烯類雙聯治療銅綠假單胞菌肺炎的療效優于頭孢哌酮，安全性較高。

碳青霉烯類；雙聯治療；銅綠假單胞菌；肺炎

銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa，PA)是一種致病力較低但抗藥性強的桿菌[1]，是臨床常見于傷口感染的一種細菌，感染后膿汁以及滲出液等病料呈綠色，可轉化為化膿性病變，此病菌廣泛分布于自然界及正常人皮膚、腸道和呼吸道，是臨床上較常見的機會致病菌之一[2]。近年醫院內主要的致病菌即為銅綠假單胞菌，銅綠假單胞菌極易侵入呼吸道，尤其是免疫功能低下或有嚴重基礎疾病患者，導致銅綠假單胞菌肺炎，感染率占院內感染總數的50%～70%，占醫院獲得性肺炎的10%～35%[3]，且本病發病率在不斷上升，病死率高達50%[4]，是臨床最常見的難治性細菌性呼吸道感染癥。銅綠假單胞菌肺炎的早期診斷以及有效抗生素治療尤為關鍵。碳青霉烯類抗生素是非典型β-內酰胺抗生素中抗菌活性最強的[5]，具有廣譜性，對頭孢菌素耐藥菌可發揮優良抗菌作用，毒性較低，是治療嚴重細菌感染的關鍵抗菌藥物之一。但近年來，由于外膜通透性改變，D2蛋白缺失以及β-內酰胺酶水解，銅綠假單胞菌對單一碳青霉烯類產生耐藥性。現代研究顯示，臨床針對銅綠假單胞菌的多重耐藥菌株，碳青霉烯類雙聯治療顯示出良好的抗菌活性[6]。但臨床針對碳青霉烯類雙聯治療銅綠假單胞菌的臨床研究較少，為促進臨床用藥經驗交流、總結臨床應用經驗以及更好的指導用藥，本實驗就碳青霉烯類雙聯治療銅綠假單胞菌的臨床療效水平進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年6月～2016年8月在本院收治的銅綠假單胞菌肺炎患者82例，男性51例，女性31例，年齡19～78歲，平均年齡(56.33±5.94)歲，病程5～45 d，平均病程(25.39±3.88)d，其中原有基礎肺部疾病22例，支氣管擴張23例，先天性肺囊腫14例，慢性支氣管炎13例，肺結核合并肺部感染4例，COPD合并呼吸衰竭4例，腦外傷氣管切開后呼吸機相關性肺炎2例；隨機分為試驗組和對照組，各41例，試驗組患者男性24例，女性17例，年齡19～77歲，平均年齡(55.39±5.93)歲，病程5～43 d，平均病程(25.11±3.90)d；對照組患者男性27例，女性14例，年齡20～78歲，平均年齡(56.79±5.90)歲，病程7～45 d，平均病程(26.03±3.94)d。2組平均年齡、性別比例以及病程等經統計學處理，差異無統計學意義。本研究經本市人民醫院醫學倫理委員會批準，患者家屬簽署知情同意書。

納入標準：①符合《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》[7]關于肺炎的診斷標準：患者出現發熱、持續性劇烈咳嗽咳痰以及胸水等臨床癥狀，或原有基礎疾病入院進行治療，咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀明顯好轉后基本消失后又重新出現；肺部聽診聞及呼吸音增粗或濕性啰音；肺部叩診可見濁音或實音病灶；X片顯示為肺部片狀或斑片狀浸潤影；實驗室檢查結果為血沉速度以及白細胞計數增加；②菌株分離按照《全國臨床檢驗操作規程》[8]進行操作，經痰培養證實為銅綠假單胞菌；③抗生素治療2 w效果不明顯者；年齡>18歲。

排除標準：哺乳期或妊娠期婦女；由于其他致病菌所致或在菌株分離時出現其他難治致病菌所致的肺炎；合并嚴重心血管疾病、肝、腎功能障礙者；血液系統疾病，凝血功能障礙以及自身免疫性疾病患者；合并其他腫瘤疾病，既往神經功能異常、認知功能障礙者，或癲癇等精神病者，對本實驗應用藥物過敏的患者。

1.2 治療

1.2.1 治療方法：2組均予以完善患者資料，對照組予以注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(規格：每瓶含頭孢哌酮鈉以頭孢哌酮計0.75 g和舒巴坦鈉以舒巴坦計0.75 g，生產批號：20130113，四川合信藥業有限責任公司)2 g+5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，3次/天；試驗組予以碳青霉烯類雙聯法治療，注射用亞胺培南-西司他丁鈉(規格：每瓶1.0 g，含亞胺培南無水物0.5 g與西司他丁0.5 g，生產批號：20120828，韓國 JW PHARMACEUTICAL CORPORATION)1g+5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，3次/天，注射用美羅培南(規格：每瓶0.25 g，生產批號：20121106，日本 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.)500 mg+5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，3次/天。2組患者療程均為14 d。

1.2.2 診療評價標準：療效判定按參考文獻《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]進行評價，痊愈為經所有治療后患者實驗室和病原菌檢查水平全部恢復正常，病原菌均消失，胸部X片證實病灶吸收，患者發熱、咳嗽咳痰等臨床癥狀完全消失；顯效為病原菌檢查轉陰，超過2種病原菌消失，患者生命體征及臨床癥狀均明顯改善；有效為病原菌檢查轉陰，超過1種病原菌消失，患者臨床癥狀部分緩解；無效為臨床癥狀和體征無改善或加重，分離出新病原菌，存在感染癥狀及體征。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。

參考衛生部頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》[10]，采用全自動微生物分析儀VIEK32以及其配套設備，細菌清除效果標準：清除為治療后原病原菌消失，未出現新病原菌；部分清除為治療結束后原病原菌減少，未出現新病原菌；未清除為治療后原病原菌未發生改變；菌交替為治療結束后第1天分離出新生病原菌；再感染為治療后第1天分離出新生病原菌，出現需要治療的新感染癥狀和體征。清除率=(清除例數+部分清除例數)/總例數×100%。

1.2.3 觀察指標：于治療前和治療后，清晨8～9時采空腹左肘靜脈血5 mL，注入抗凝管內靜置15 min，靜置后以3000 r/min離心10 min，分離上層清液收集于-20 ℃冰柜內冷凍保存。采用全自動生化分析儀對白細胞計數(WBC)水平進行檢測，嚴格按照儀器操作規程進行操作和質控；應用酶標儀檢測，采用酶聯免疫分析法檢測血漿C反應蛋白(CRP)以及降鈣素原(PCT)水平，上海酶聯生物科技有限公司提供是要所需試劑盒，檢測操作均為專業人員進行規范操作，按照試劑盒說明書步驟操作；采用上海威斯特醫療器械有限公司提供的美能醫用肺功能檢測儀檢測用力肺活量(FVC)以及一秒用力呼氣容積(FEV1)水平，計算FEV1/FVC。采用圣喬治醫院呼吸問題調查問卷SGRQ[11]對患者的生活質量進行評分，其中分數越高，生活質量越差。在用藥過程中注意觀察患者出現的不良反應，記錄出現的不良反應例數以及類型，計算不良反應發生率。

2 結果

2.1 臨床療效比較 治療后與對照組總有效率68.29%相比，試驗組臨床總有效率為87.80%較高，差異具有統計學意義(χ2=4.456，P=0.033)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組患者細菌清除情況的比較 治療后與對照組細菌清除率63.41%相比，試驗組臨床細菌清除率為85.37%較高，差異具有統計學意義(χ2=5.185，P=0.023)。見表2。

表2 2組患者細菌清除情況的比較[n(%)]Tab.2 Comparison of bacterial clearance between two groups[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 血清指標以及白細胞計數水平比較 治療前2組患者血清C反應蛋白、降鈣素原以及白細胞計數水平相比無統計學差異；治療后2組血清C反應蛋白、降鈣素原以及白細胞計數水平降低，差異具有統計學意義(P<0.05)；與對照組相比，試驗組血清C反應蛋白、降鈣素原以及白細胞計數水平較低，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者血清指標以及白細胞計數水平比較Tab.3 The serum and leukocyte counts of the two groups were compared(±s)

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group；#P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment

2.4 2組患者肺功能以及生活質量評分比較 治療前2組患者一秒用力呼氣容積、一秒用力呼氣容積/用力肺活量以及生活質量評分比較無統計學差異。治療后2組一秒用力呼氣容積、一秒用力呼氣容積/用力肺活量水平升高，生活質量評分降低，差異具有統計學意義(P<0.05)；與對照組相比，試驗組一秒用力呼氣容積、一秒用力呼氣容積/用力肺活量水平較高，生活質量評分較高，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者肺功能以及生活質量評分比較Tab.4 Lung function and quality of life scores were compared between

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.5 安全性評價 試驗組出現1例輕微胃腸道反應，1例注射部位炎癥，1例注射部位疼痛，總不良反應發生率為7.32% (3/41)，對照組出現1例頭疼，1例輕微胃腸道反應，2例注射部位炎癥，總不良反應發生率為9.76% (4/41)，2組不良反應比較，差異無統計學意義。

3 討論

銅綠假單胞菌感染主要包括2個方面，一是口腔咽部寄植的銅綠假單胞菌進入下呼吸道，本類患者在病程中經過各種抗生素、抗癌以及手術治療，使得機體的免疫功能減弱[12]；另一方面是銅綠假單胞菌廣泛分布于醫院環境中，經過周圍環境、醫護人員接觸以及醫療器械交叉感染所致[13]，無論是上述哪種所致的銅綠假單胞菌感染，機體的防御功能均遭到破壞。而近年來隨著抗生素的廣泛應用，用藥頻率不斷增加，尤其是無指征的濫用成為銅綠假單胞菌耐藥的根本原因，這直接導致氨基糖苷類、頭孢類等抗菌藥物對銅綠假單胞菌療效不理想。近年來，醫療界將治療銅綠假單胞菌的中心環節放在選擇敏感有效的抗生素上。碳青霉烯類在治療銅綠假單胞菌時，將內膜上的青霉素結合蛋白作為作用靶位，并直接通過外膜蛋白形成通道進入周漿間隙，從而發揮抗菌作用。近年來研究發現，銅綠假單胞菌對單一碳青霉烯類的耐藥性已有明顯上升趨勢[14]，但應用碳青霉烯類雙聯法獲得顯著，對生物膜有較強的穿透力，還能夠提高宿主對細菌的清除作用[15]。本研究中選擇兩種碳青霉烯類抗生素，分別為亞胺培南以及美羅培南。亞胺培南是一種碳青霉烯環的硫霉素類抗菌藥，對各種細菌青霉素結合蛋白均顯示出良好親和力，但其單獨應用時，在體內穩定性差，超過80 %能夠被腎細胞膜產生的腎脫氫輔酶l分解破壞。西司他丁是DHP-I抑制劑，能夠保護亞胺培南在腎臟免遭破壞，使藥物于尿內回收率提高70～80%；還能夠阻止亞胺培南進人腎小管上皮組織，從而減輕對腎的毒性。美羅培南是近年開始應用于臨床的新型抗生素，對于β-內酰胺的作用，不受β-內酰胺酶的影響，尤其適用于單一或多種敏感細菌引起的成人感染肺炎及院內獲得性肺炎。現代研究顯示，亞胺培南以及美羅培南對于銅綠假單胞菌以及大腸埃希菌均保持有效的抗菌效力[16]，是臨床治療嚴重感染的最有價值的品種。

降鈣素原(PCT)是由甲狀腺、神經內分泌細胞、肺以及肝臟分泌產生的炎性細胞因子，當機體受細菌、真菌或膿毒癥等侵害時，迅速入血。曾有研究顯示，PCT在肺炎早期診斷中陽性檢出率高，表達水平也較高[17]，可作為肺炎的早期診斷指標。白細胞增多常見于炎性感染、出血、中毒、白血病等，肺部感染患者經有效的抗感染治療后血清WBC降低[18]。C反應蛋白(CRP)是一種急性時相反應蛋白，具有合成迅速、半衰期短的特點，參與細胞免疫調節，能夠激活巨噬細胞以降解外來細菌和異物。文獻證實，肺炎患者體內CRP水平劇增與肺炎的進展呈正相關[19]。臨床上肺功能常以FEV1/用力肺活量FVC的比值做為診斷依據，當出現進行性及持續性的呼吸受限，呼吸困難，上述比值會降低[20]。本研究顯示，治療后與對照組相比，試驗組血清C反應蛋白、降鈣素原、白細胞計數水平、一秒用力呼氣容積、一秒用力呼氣容積/用力肺活量水平較高，生活質量評分較高(P<0.05)。證實碳青霉烯類雙聯治療銅綠假單胞菌肺炎能夠緩解炎癥反應，抑制感染的繼續發展。

本研究通過對本院收治的銅綠假單胞菌肺炎患者82例的臨床療效、細菌清除情況、血清指標、白細胞計數、肺功能、生活質量評分以及不良反應發生情況進行研究，證實了碳青霉烯類雙聯治療銅綠假單胞菌肺炎的療效優于頭孢哌酮，安全性較高。

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(編校：席大力)

ClinicalstudyofcarbapenemsinthetreatmentofPseudomonasaeruginosapneumonia

QIU Lin-lin1Δ，DING Yun2
(1.Department of Pharmacy, First People’s Hospital of Yuhang District, Hangzhou 311100, China; 2.Department of Pharmacy, Zhejiang Lvcheng Cardiovascular Hospital, Hangzhou 310000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of carbopenems combination in the treatment ofPseudomonasaeruginosapneumonia.Methods82 cases ofPseudomonasaeruginosapneumonia in our hospital were selected and randomly divided into experiment group and control group, 41 cases in each group. The control group

the Cefoperazone Sodium and Sulbactam Sodium Injection 2 g+5% Glucose Injection 250 mL intravenous drip, tid, the experiment group was given carbapenem combination with imipenem cilastatin sodium 1 g+5% Glucose Injection 100 mL intravenous drip, tid, Meropenem for Injection 500 mg+5% Glucose Injection 100 mL intravenous drip,tid and the 2 groups of patients were treated for 14 day. After the end of treatment, the clinical efficacy, bacterial clearance, serum indicators, white blood cell count, lung function, quality of life score and adverse reactions were compared.ResultsAfter treatment, the total effective rate in the experiment group(87.80%) was higher than the control group(68.29%) (P<0.05), the bacterial clearance rate in the experiment group(85.37%) was higher than the control group(63.41%) (P<0.05). After treatment, levels of serum C reactive protein, the procalcitonin and white blood cell count decreased(P<0.05), compared with the control group, levels of serum C-reactive protein, procalcitonin and white blood cell count were lower (P<0.05). Levels of forced expiratory volume in one second, forced expiratory volume in one second / forced vital capacity in 2 groups increased, and compared with the control group, levels of forced expiratory volume in one second, forced expiratory volume in one second / forced vital capacity in the experiment group were higher(P<0.05), and the quality of life score was higher(P<0.05).ConclusionCarbopenems combination in the treatment ofpseudomonasaeruginosapneumonia curative effect was better than that of cefoperazone with high security.

carbopenems; combination therapy;pseudomonasaeruginosa; pneumonia

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.027

裘琳琳，通信作者，女，主管藥師，本科，研究方向：肺炎，E-mail：qiulin5678@163.com。

R563.19

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