白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類對(duì)晚期婦科腫瘤患者的療效及并發(fā)癥分析

張峻霄，胡春燕，楚光華，劉晨

(西北婦女兒童醫(yī)院 婦二科，陜西 西安 710061)

白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類對(duì)晚期婦科腫瘤患者的療效及并發(fā)癥分析

張峻霄Δ，胡春燕，楚光華，劉晨

(西北婦女兒童醫(yī)院 婦二科，陜西 西安 710061)

目的分析白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類對(duì)晚期婦科腫瘤患者的療效及并發(fā)癥。方法選取2013年6月～2016年6月在西北婦女兒童醫(yī)院婦科就診的復(fù)發(fā)或者晚期腫瘤患者76例，所有患者予以白蛋白結(jié)合型紫杉醇175 mg/m2，其中58例患者采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑治療方案，200 mg/m2，dl；18例患者采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療方案，200 mg/m2，dl；所有患者均采用全身靜脈進(jìn)行化療，治療21 d為一個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。治療結(jié)束后，對(duì)患者近期臨床效果及并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行比較分析。結(jié)果有66例患者進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，疾病進(jìn)展15例(22.7%)、疾病穩(wěn)定18例(27.3%)、部分緩解30例(45.5%)、完全緩解3例(4.6%)，客觀緩解率為50.1%；中位PFS 5.5個(gè)月，有32例患者死亡。聯(lián)合奧沙利鉑客觀緩解率56.3%顯著的優(yōu)于聯(lián)合卡鉑33.3%(P<0.05)；骨髓抑制為最為常見的并發(fā)癥，中性粒細(xì)胞減少III級(jí)發(fā)生率為17.1%，無IV級(jí)患者發(fā)生；周圍神經(jīng)感覺異常發(fā)生率為53.9%，III、IV級(jí)發(fā)生率為3.9%；僅有2例患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)；不良反應(yīng)中III、IV級(jí)發(fā)生率總體較低。結(jié)論白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類治療復(fù)發(fā)性和晚期婦科腫瘤患者的近期臨床效果較優(yōu)，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在可預(yù)估的范圍內(nèi)。

白蛋白結(jié)合型紫杉醇；鉑類；晚期婦科腫瘤

目前，紫杉醇類化療藥物在子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌等婦科惡性腫瘤的臨床治療中廣泛應(yīng)用，溶劑型紫杉醇為臨床中常用藥物劑型[1]。臨床中常以無水乙醇和聚氧乙烯蓖麻油來作為藥物載體，但卻可能存在引發(fā)神經(jīng)毒性、血液毒性和嚴(yán)重過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)的缺陷，對(duì)紫杉醇的藥效造成直接影響[2]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇為一種新型的化療藥物，已經(jīng)得到廣泛而深入的研究，由于無需類固醇藥物的處理，故降低了過敏反應(yīng)的發(fā)生，加大了紫杉醇在人體中的轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收以及藥效利用率[3-4]。關(guān)于白蛋白結(jié)合型紫杉醇在肺癌、乳腺癌等婦科腫瘤中的應(yīng)用研究較多，一般以單藥方式進(jìn)行應(yīng)用[2，4]，關(guān)于白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類在婦科腫瘤晚期中的應(yīng)用研究較少。本文對(duì)從2013年6月～2016年6月在西北婦女兒童醫(yī)院婦科就診的76例復(fù)發(fā)、晚期腫瘤患者施予白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月～2016年6月西北婦女兒童醫(yī)院婦科就診的76例復(fù)發(fā)或晚期腫瘤患者臨床資料進(jìn)行分析，52例宮頸癌，22例卵巢癌，2例子宮內(nèi)膜癌，年齡29～71歲，平均(48.5±7.8)歲。按照2009年腫瘤患者FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析[5]，其中54例復(fù)發(fā)患者，22例初治晚期患者。54例復(fù)發(fā)患者中有宮頸癌40例，包括中盆腔局部復(fù)發(fā)12例，肺轉(zhuǎn)移14例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例，全身多處轉(zhuǎn)移患者6例；40例復(fù)發(fā)宮頸癌患者均接受放射化療，其中16例患者接受過其他化療治療(12例復(fù)發(fā)卵巢癌患者均發(fā)生盆腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移，有6例進(jìn)行了10療程的一、二線化療，但病情并未得到顯著控制；2例子宮內(nèi)膜癌患者，均接受過化療和放療，現(xiàn)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移)。22例初治晚期患者中有宮頸癌12例，包括I期和Ⅳ期患者分別6例，卵巢癌Ⅲ期患者10例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：本文中的治療方案為白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合卡鉑和奧沙利鉑。采用全身靜脈滴注進(jìn)行化療，一個(gè)療程為21 d。所有患者白蛋白結(jié)合型紫杉醇的治療劑量均為175 mg/m2，在0.9%氯化鈉注射液20 mL中融入100 mg白蛋白結(jié)合型紫衫醇，緩緩滴注，前30 min對(duì)患者進(jìn)行觀察，無異常反應(yīng)后，將剩余藥物按5:1的配比溶于0.9%氯化鈉注射液中，滴注30 min。首次化療前，要進(jìn)行白蛋白結(jié)合型紫杉醇過敏預(yù)防試驗(yàn)，靜推400 mg西米替丁，靜推20 mg地塞米松，肌內(nèi)注射40 mg苯海拉明，若患者沒有出現(xiàn)過敏反應(yīng)，后續(xù)治療不再進(jìn)行抗過敏預(yù)處理。在進(jìn)行白蛋白結(jié)合型紫杉醇靜脈滴注時(shí)，要實(shí)施心電全程監(jiān)護(hù)，每15 min測(cè)1次呼吸、心率以及血壓，滴注完成后，58例患者給予靜脈滴注奧沙利鉑200 mg/m2，dl，18例患者給予靜脈滴注卡鉑200 mg/m2，dl，在進(jìn)行鉑類滴注時(shí)，為防止嘔吐惡心事件發(fā)生，需靜推5 mg托烷司瓊。治療2個(gè)療程后，對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，有效者繼續(xù)治療評(píng)價(jià)，無效者改變治療方法。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo)：每個(gè)化療完成后，進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)，分析其對(duì)骨髓腫瘤細(xì)胞抑制狀況；并對(duì)患者進(jìn)行血腫瘤指標(biāo)檢測(cè)、婦科檢查、B超檢查，標(biāo)志物下降和腫瘤縮小患者為治療有效，進(jìn)行下一個(gè)治療周期；在化療后第17天，靜脈取血進(jìn)行肝腎功能、血常規(guī)等檢測(cè)，分析化療對(duì)骨髓腫瘤細(xì)胞抑制狀況進(jìn)行評(píng)估；并分析化療后疼痛、周圍神經(jīng)感覺異常、便秘、過敏、乏力、骨髓抑制等不良反應(yīng)[6-7]。

1.2.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療2個(gè)療程后的近期療效進(jìn)行評(píng)估[6]。臨床分為疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)：出現(xiàn)新的病變，病變?cè)黾勇省?5%；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：腫塊增大<25%，腫塊縮小<50%；部分緩解(partial remission，PR)：腫塊縮小≥50%，且持續(xù)時(shí)間4 w以上；完全緩解(complete remission，CR)：腫塊完全消失，且持續(xù)時(shí)間4 w以上)，客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(PR+CR)/總例數(shù)×100%，并記錄患者腫瘤指標(biāo)變化狀況[7]。無進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival，PFS)為被接受化療日時(shí)起到患者局部腫瘤復(fù)發(fā)、增大、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間。根據(jù)WHO抗腫瘤藥物亞急性及急性毒性反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[5]，將化療不良反應(yīng)分成0～I(xiàn)V 5個(gè)級(jí)別。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效分析比較 76例患者中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑治療患者中有2例宮頸癌患者行肺葉切除術(shù)后治愈，8例卵巢癌患者術(shù)后行鞏固化療，排除以上10例患者，共有66例患者可以進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)。在66例化療患者中，化療4～7個(gè)療程的患者20例，其余46例患者2～3個(gè)療程結(jié)束，共194個(gè)療程，平均2.94個(gè)療程。近期療效表明，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類疾病進(jìn)展15例(22.7%)、疾病穩(wěn)定18例(27.3%)、部分緩解30例(45.5%)、完全緩解3例(4.6%)，客觀緩解率為50.1%，中位PFS 5.5個(gè)月，有32例患者死亡。

由于子宮內(nèi)膜癌患者數(shù)量偏少，不參與統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)分析可知，晚期腫瘤患者客觀緩解率78.5%高于復(fù)發(fā)患者42.4%(P=0.031<0.05)；晚期中位PFS為12.8月高于復(fù)發(fā)患者的3.5月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.087)；不同病種、不同發(fā)病部位患者的客觀緩解率均不存在著顯著性差異。聯(lián)合奧沙利鉑患者的客觀緩解率56.3%顯著高于聯(lián)合卡鉑患者33.3%(P=0.014<0.05)；另外，聯(lián)合奧沙利鉑患者的中位PFS為3.9個(gè)月，顯著短于聯(lián)合卡鉑患者6.3月(P=0.016<0.05)。見表1。

表1 66例患者的近期療效評(píng)價(jià)比較

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況分析 患者出現(xiàn)乏力癥狀較為普遍為90.8%，III、IV級(jí)發(fā)生率為6.6%；患者出現(xiàn)嘔吐、惡心的發(fā)生率為80.3%，III、IV級(jí)發(fā)生率為3.9%；周圍神經(jīng)感覺異常發(fā)生率為53.9%，III、IV級(jí)發(fā)生率為3.9%；骨髓抑制并發(fā)癥最為常見，中性粒細(xì)胞降低，III級(jí)發(fā)生率為17.1%，但無IV級(jí)患者發(fā)生；患者白細(xì)胞減少發(fā)生率為72.4%，III、IV級(jí)發(fā)生率為22.4%；有2例患者出現(xiàn)過敏等其他不良反應(yīng)。見表2。

表2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類治療不良反應(yīng)發(fā)生情況分析Tab.2 Analysis of adverse reactions in patients treated with albumin - bound paclitaxel combined with platinum

3 討論

紫杉醇聯(lián)合鉑類在婦科腫瘤的臨床治療中具有重要的意義，而白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類在復(fù)發(fā)性、晚期腫瘤患者中的應(yīng)用研究較少；Socinski等[9]研究發(fā)現(xiàn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類在肺癌晚期臨床治療中，取得顯著治療效果，以此為基礎(chǔ)展開其在復(fù)發(fā)、晚期婦科腫瘤患者中的應(yīng)用研究。關(guān)于白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合化療的最優(yōu)劑量目前沒有科學(xué)定論，Nabholtz等[10]研究表明，在劑量為175 mg/m2時(shí)，臨床效果較好，故本文采用此劑量，并聯(lián)合鉑類進(jìn)行化療。

本文對(duì)66例患者進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，疾病進(jìn)展15例(22.7%)、疾病穩(wěn)定18例(27.3%)、部分緩解30例(45.5%)、完全緩解3例(4.6%)，客觀緩解率為50.1%，中位PFS 5.6個(gè)月，近期效果較為顯著；這表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類化療方案在復(fù)發(fā)、晚期婦科腫瘤患者中的臨床治療效果較好；雖然晚期患者中位PFS12.8個(gè)月與復(fù)發(fā)患者3.5個(gè)月之間差異不顯著，但仍具有復(fù)發(fā)短于晚期趨勢(shì)。Alberts等[11]研究表明，在轉(zhuǎn)移性中晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌患者的II期臨床研究中，給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥治療，疾病穩(wěn)定率為42.9%，部分緩解率為28.6%，中位PFS為5.0個(gè)月；而本文的研究結(jié)果客觀緩解率比例要高出許多，且中位PFS也較高，這可能是由于白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類化療方案藥效優(yōu)于單藥治療；類似結(jié)果也得到了Rose等[12]和Potter等[13]等的證實(shí)。

溶劑型紫杉醇的主要不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)毒性、發(fā)燒、骨髓抑制、乏力、過敏反應(yīng)等[14-16]。本研究在第1次的化療時(shí)對(duì)患者應(yīng)用抗過敏預(yù)處理，之后的化療中均未做抗過敏處理，而溶劑型紫杉醇即便在每個(gè)療程的治療時(shí)都進(jìn)行抗過敏預(yù)處理，但其發(fā)生率仍為50%左右；骨髓抑制是限制性的抑制因素，本研究中，中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為69.7%，III級(jí)發(fā)生率為17.1%，且沒有IV級(jí)發(fā)生。Nabholtz等結(jié)果表明[10]白蛋白結(jié)合型紫杉醇劑量為135～175 mg/m2時(shí)，其感覺神經(jīng)異常發(fā)生率46%～70%，而本文的研究表明周圍神經(jīng)異常率僅為3.9%，這表明白蛋白結(jié)合型紫杉醇仍存在著感覺神經(jīng)不良反應(yīng)，但發(fā)生率較低。

綜上，本文的研究表明對(duì)于復(fù)發(fā)及晚期婦科腫瘤患者采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類臨床治療效果較好，客觀緩解率為50.1%，中位PFS 5.5個(gè)月，乏力、骨髓抑制、周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)以及胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)少且輕，在婦科腫瘤單病研究中具有研究的價(jià)值。

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(編校：苗加會(huì))

Efficacyandcomplicationsofalbumin-boundpaclitaxelplusplatinuminadvancedgynecologiccancerpatients

ZHANG Jun-xiaoΔ, HU Chun-yan, CHU Guang-hua, LIU Chen
(Department of Gynecology, Northwest Women and Children’s Hospital, Xi’an 710061, China)

ObjectiveTo analyze the albumin-bound paclitaxel plus platinum treatment of recurrent and advanced gynecologic cancer patients the efficacy and complications.Methods76 patients with recurrent or advanced cancer patients (52 cases of cervical cancer and 22 patients with ovarian cancer, 2 cases of endometrial cancer) from June 2013 to June 2016 in our hospital were selected,and applied I albumin-bound paclitaxel 175 mg/m2,respectively, 58 cases of patients combined with platinum oxaliplatin (200 mg/m2, dl) and 18 cases of patients combined with carboplatin (200 mg/m2, dl), all patients were treated with intravenous chemotherapy, 21 days for a course of treatment; after two courses of treatment, recent clinical results and complications were analyzed.Results66 patients underwent primary efficacy, disease progression in 15 cases (22.7%), stable disease in 18 (27.3%), partial remission in 30 cases (45.5%), complete remission in 3 cases (4.6%), objective response rate 50.1%, median PFS 5.5 months, 32 patients died.The objective response rate of combined oxaliplatin 56.3% was significantly better than that of combined carboplatin 33.3% (P<0.05).Bone marrow suppression is the most common complication of neutropenia 17.1% incidence of grade III, but no grade IV patients; peripheral nerve paresthesia incidence of 53.9%, III, IV grade rate was 3.9%; only 2 patients allergic reactions; adverse reactions III, IV grade lower incidence overall.ConclusionThe albumin-bound paclitaxel plus platinum-term clinical effects of treatment for recurrent and advanced gynecologic cancer patients is excellent, the risk of adverse events can be estimated in the range of you.

albumin-bound paclitaxel; platinum; advanced gynecological tumors

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.10.034

張峻霄，通信作者，男，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：婦科腫瘤治療，E-mail：jun166123@163.com。

R73.3

A