胸腔熱灌注治療肺癌惡性胸腔積液前后腫瘤標記物的變化研究

董彥軍　鄭先杰　張國瑜　孫明飛　楊忠信　張雙林

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胸腔熱灌注治療肺癌惡性胸腔積液前后腫瘤標記物的變化研究

董彥軍鄭先杰張國瑜孫明飛楊忠信張雙林

目的 探討胸腔熱灌注治療肺癌胸腔積液前后肺癌腫瘤標記物的變化，評估熱灌注治療的療效。方法 62例肺癌惡性胸腔積液患者，隨機分成兩組。治療組經過胸腔熱灌注治療3次，持續1 h，間隔24 h。對照組在胸腔閉式引流術后灌注順鉑。檢測第1天、第30天血清癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化（NSE）、細胞角質蛋白19片段（CYFRA21-1）、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC-AG）水平，結合影像學進行評價。結果 治療組胸液控制總有效率（RR）為96.4%（CR 92.1%+PR 4.3%），對照組胸液控制總有效率（RR）為54.2%（CR 39.1%+PR 15.1%）。治療30 d后，治療組與對照組的CEA、NSE、CY-FRA21-1均明顯下降，與治療前相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。且治療組與對照組組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 胸腔熱灌注治療肺癌惡性胸腔積液療效顯著，CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC-AG可以作為評價肺癌惡性胸腔積液治療效果的檢測指標。

肺癌；熱灌注化療治療；惡性胸腔積液；腫瘤標記物

原發性支氣管肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，隨著全球工業化發展，環境污染問題加劇，發病率及死亡率持續攀升［1］，世界衛生組織2016年發布報告，肺癌占全部癌癥患者的85%。惡性胸腔積液（malignant pleural effusions，MPEs）是肺癌晚期轉移至胸膜而引發的常見并發癥。患者胸悶、胸痛、咳嗽等，嚴重影響生活質量。胸腔穿刺術、胸腔閉式引流術、胸膜腔注入化療藥物灌注或注入粘連劑等是常見的治療方式，療效欠佳。隨著體腔熱灌注技術興起，胸腔熱灌注技術不斷發展，在治療肺癌惡性積液方面有獨特療效，逐步推廣開來［2］。我院2012年2月～2014年2月對31例肺癌惡性胸腔積液患者實施了胸腔熱灌注治療，同時檢測了血清癌胚抗原（CEA）、神經元特異性烯醇化（NSE）、細胞角質蛋白19片段（CYFRA21-1）、鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC-AG）的變化，以探討熱灌注治療的療效，評價CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC-AG作為肺癌腫瘤標記物的價值。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年2月～2014年2月在河南大學第一附屬醫院就診的肺癌合并惡性胸腔積液患者62例，其中男性34例、女性28例，患者年齡42～76歲，平均年齡（54±18.5）歲。臨床癥狀依次為胸悶52例，咳嗽31例，胸痛13例、肩背部疼痛4例。患者經過纖維支氣管鏡、胸腔積液細胞學檢查、經皮穿刺肺活檢、頸部淋巴結活檢、胸腔鏡探查活檢等證實為原發性肺癌惡性胸腔積液。其中肺腺癌36例、鱗癌20例、小細胞肺癌3例、大細胞肺癌1例，腺鱗癌2例。患者經胸部X線及CT發現肺部腫瘤，CT或/和胸部超聲等檢查明確中到大量胸水。所有患者KPS評分70分以上、無顱腦轉移、腎臟/腎上腺轉移、骨轉移等遠處器官轉移，無肝腎功能障礙，無凝血功能障礙。隨機將患者分為熱灌注治療組及對照組，每組各31例患者。兩組間年齡、性別等一般資料對比，差異無統計學意義。均未行其他化療治療。患者均簽署治療知情同意書。研究方案得到河南大學第一附屬醫院倫理委員會批準。

1.2治療方法

治療組采用超聲引導下定位，常選取患側第7肋間腋中線、腋前線兩個位置2%利多卡因局部浸潤麻醉后穿刺置灌注管各1根。如果患者前期接受了胸腔鏡探查，術畢即留置胸腔灌注管。使用廣州保瑞醫療技術有限公司體腔熱灌注治療系統（BR-TRG-I型）實施胸腔熱灌注治療術。術前30 min鹽酸哌替啶50 mg、氯丙嗪12.5 mg肌注鎮靜，鹽酸格拉司瓊3 mg靜脈推注，林格氏液2 ml/min靜滴。灌注液使用2 000 ml蒸餾水+順鉑50 mg/m2。將預沖液連接管道，開啟預熱到45℃。將胸液引流排盡連接治療系統。流量設置300～500 ml/min。持續灌注治療1 h。間隔24 h實施治療1次，共3次。治療結束均給予充分水化治療。患者均順利完成熱灌注治療。對照組實施超聲引導下定位胸腔閉式引流術，術后引流出胸液1 000 ml以后胸腔注入順鉑50 mg/m2。夾閉胸管24 h后完全開放引流。給予充分水化治療。患者均順利完成胸腔灌注化療。

1.3指標觀察

于治療第1天晨、治療后30天晨采集空腹靜脈血用免聯免疫吸附測定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC-AG的水平，觀察其變化。臨界值為CEA＜5 ng/ml、NSE＜12.5 ng/ml、CYFRA21-1＜3.3 ng/ml、SCC-AG＜2 ng/ml。

1.4療效評定

參照WHO近期療效標準判定，完全緩解（CR）：胸水完全吸收，維持1個月以上；部分緩解（PR）：胸水減少≥50%，維持1個月以上；無變化（NC）：胸水減少≤50%，維持1個月以上；惡化（PD）：胸水增加或者無變化。生存質量變化采用KPS評分標準：升高20分為顯著；升高10分為有效；無變化或者下降為無效。胸液控制有效率=（CR+PR）/總例數×100%。

1.5統計學方法

采用SPSS 16.0統計學軟件對數據進行分析處理，計量資料以（）表示，采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者胸液控制有效率對比

術后30天均接受胸部CT或者B超等影像學檢查。治療組31例患者均順利接受3次胸腔熱灌注治療。胸液控制總有效率（RR）為96.4%（CR 92.1%+PR 4.3%），NC 3.6%，PD 0%。對照組31例患者，均順利接受胸腔閉式引流術及后續順鉑胸腔灌注。對照組胸液控制總有效率（RR）為54.2%（CR 39.1%+PR 15.1%）。兩組胸液控制有效率比較，差異具有統計學意義，P＜0.01。

2.2兩組患者KPS評分升高對比

治療組患者KPS評分升高（15±4.5）分。對照組KPS評分升高（10±2.5）分。P＜0.05，差異有統計學意義。

表1　兩組患者治療前后腫瘤標記物的比較（ng/ml，）

表1　兩組患者治療前后腫瘤標記物的比較（ng/ml，）

組別治療第1天　　　治療第30天CEA　　NSE　　　CYFRA21-1　SCC-AG　CEA　　NSE　CYFRA21-1　SCC-AG治療組　13.8±5.2　25.4±11.4　13.1±3.6　　10.5±3.4　8.8±2.1　16.4±5.1　7.1±2.7　7.2±1.7對照組　12.6±3.8　26.1±9.6　　12.5±2.9　　9.7±4.1　11.9±4.1　21.1±6.9　9.8±2.1　　8.1±3.6

2.3治療組與對照組肺癌腫瘤標記物的比較

治療第1天，治療組腫瘤標記物與對照組相比，P＞0.05，差異均無統計學意義。治療組第1天、第30天相比，P＜0.05，差異有統計學意義。對照組第1天、第30天相比，P＜0.05，差異有統計學意義。第30天，治療組與對照組相比，P＜0.01，差異有顯著統計學意義。如表1。

2.4兩組不良反應對比

兩組均無死亡病例、無嚴重肝腎功能損害發生。治療組常見不良反應為發熱20例、大汗11例、白細胞下降9例、心率增快5例、惡心1例。對照組常見不良反應為惡心2例。均經過對癥治療好轉。

3　討論

原發性支氣管肺癌是最常見的惡性腫瘤之一。我國也是肺癌高發地區之一，發病率及死亡率穩居第一位［3］。惡性胸腔積液是肺癌晚期的常見并發癥。胸悶、胸痛、咳嗽等癥狀，影響患者的生活質量及預后［4］。既往的治療方式，療效欠佳。胸腔熱灌注治療利用物理方法加熱灌注液，將灌注液循環注入胸腔，使胸腔處于一定的溫度并持續一段時間，根據正常組織和腫瘤組織耐受溫度的不同，最終促進腫瘤細胞凋亡，實現殺滅腫瘤細胞，治療惡性胸腔積液的方法。在熱灌注操作中，聯合加入順鉑等化療藥物治療稱為胸腔熱灌注化療［2］。胸腔熱灌注對治療各種原因導致的惡性胸腔積液，特別是肺癌導致的惡性胸腔積液有獨特的療效，患者生存率顯著提高，生活質量大大改善，生存時間延長。

本研究顯示治療組胸液控制總有效率優于對照組，患者體質改善，不良反應主要為發熱、多汗、可以在對癥治療后控制。顯示了胸腔熱灌注治療的有效性及安全性，能夠改善患者的預后。

腫瘤標志物是在腫瘤發生增殖過程中，由腫瘤細胞生物合成釋放或者是宿主對癌類反應所產生的一類物質。研究表明從胸腔積液或者組織體液分離得到的生物標記物可以應用于肺癌的診斷、療效分析、復發監測和預后判斷［4-5］。研究顯示CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC-AG等腫瘤標志物對于肺癌患者的診斷、鑒別診斷和組織學分型有較好的臨床應用價值［6］。我們既往的工作發現篩選了一些肺腺癌相關蛋白，如S100鈣結合蛋白（S100－A11）、Ras相關蛋白（Ra-14）、微管輔助蛋白（Stathmin）、凝溶膠蛋白（gelsolin），相關后續研究將進一步的鑒定［7］。

本研究采用CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC-AG進行觀察。發現在胸腔熱灌注治療組及對照組中，在治療前后均有不同程度的下降。而胸腔熱灌注治療組下降幅度高于對照組，結合總有效率的差異，進一步證明了胸腔熱灌注治療肺癌晚期合并惡性胸腔積液的有效性，同時顯示CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC-AG能夠作為相關檢測指標來判斷肺癌惡性胸腔積液治療的療效及預后。胸腔熱灌注治療肺癌惡性胸腔積液有待于進一步推廣研究。

［1］Parkin DM，Bray MF，Ferlay MJ，et al.Global cancer statistics: 2002［J］.CA Cancer J Clin，2005，55（2）:74-108.

［2］李思文，趙健，崔書中.胸腔熱灌注治療惡性胸腔積液的研究進展［J］.腫瘤基礎與臨床，2014，27（2）:174-177.

［3］姚曉軍，劉倫旭.肺癌的流行病學及治療現狀［J］.現代腫瘤醫學，2014，22（8）:1982-1986.

［4］See KC，Lee P.Advances in the diagnosis of pleural disease in lung cancer［J］.Therapeutic Advances in Respiratory Disease，2011，5（6）: 409-418.

［5］黃斯明，柳廣南.肺癌腫瘤標志物的研究進展［J］.中國癌癥防治雜志，2009，1（1）:69-71.

［6］張寶秋，丁湘彧，王雪玉，等.腫瘤標志物聯合檢測在肺癌診斷中的應用價值［J］.國際檢驗醫學雜志，2012，33（4）:388-390.

［7］孫明飛，宋言錚，張雙林，等.肺腺癌相關蛋白的篩選及鑒定［J］.河南大學學報（醫學版），2012，31（4）:268-271.

The Change of Levels of Tumor Markers in Lung Cancer Patients With Malignant Pleural Effusion Before and After Intrapleural Hyperthermic Perfusion

DONG Yanjun ZHENG Xianjie ZHANG Guoyu SUN Mingfei YANG Zhongxin ZHANG Shuanglin Department of Cardiovascular Thoracic Surgery，The First Affliated Hospital of He'nan University，Kaifeng He'nan 475001，China

Objective To investigate the changes of tumor markers of lung cancer before and after the treatment of lung cancer with pleural effusion.Methods 62 cases of lung cancer with malignant pleural effusion were randomly divided into two groups.The treatment group was treated by pleural perfusion for 3 times，1 h，24 h interval.The control group was perfused with cisplatin after closed thoracic drainage.Detection of the frst day，the 30th day of serum carcinoembryonic antigen （CEA），neuron specifc ene alcoholize （NSE），cytokeratin protein 19 fragment （CYFRA21-1），squamous epithelial cell carcinoma antigen （SCC-AG） level，Combined with imaging evaluation.Results The total effective rate （RR） of the treatment group was 96.4% （PR 92.1%+CR 4.3%）.The total effective rate of the control group（RR） was 54.2% （PR 39.1%+ CR 15.1%）.After 30 d treatment，the treatment group and the control group CEA，NSE，CY-FRA21-1 were significantly decreased，compared with before treatment，the difference was statistically signifcant （P＜0.05）.And there was signifcant difference between the treatment group and the control group （P＜0.05）.Conclusion Treatment of malignant pleural effusion of lung cancer with pleural effusion，CEA，NSE，CY-FRA21-1，SCC-AG can be used as the evaluation index to evaluate the therapeutic effect of lung cancer with malignant pleural effusion.

Lung cancer，Intrapleural hyperthermic perfusion，Malignant pleural effusions

河南大學第一附屬醫院胸心血管外科，河南 開封 475001

張雙林，E-mail:kfzhangshuanglin@126.com

R730

A

1674-9308（2016）21-0089-03

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.21.053