早期帕金森病患者視幻覺發生率及相關因素的分析

朱駿　潘楊　沈柏　張麗

?

·論著·

早期帕金森病患者視幻覺發生率及相關因素的分析

朱駿潘楊沈柏張麗

目的研究早期帕金森病(PD)患者視幻覺的發生率以及與PD相關因素的關系。方法238例Hoehn-Yahr分期為1～2期的PD患者,利用運動障礙協會-統一帕金森病評分量表(MDS-UPDRS)判斷患者是否有視幻覺。記錄患者一般資料與用藥情況,并通過量表系統性評估運動及非運動癥狀。結果238例患者中存在視幻覺有35例,發生率為14.7%。其中11例(31.4%)為輕度幻覺,24例(68.6%)為復雜視幻覺。伴有視幻覺的患者多巴胺受體激動劑使用比例更高,并且伴隨PD家族遺傳史者更多;年齡、起病年齡、病程和運動癥狀與疾病嚴重程度在2組間差異無統計學意義。非運動癥狀量表(PD-NMS)總分以及消化道、近記憶/注意力、睡眠等部分及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分、帕金森病睡眠量表(PDSS)評分、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)總分以及注意力和抽象思維部分在2組間差異有統計學意義(P均<0.05);Logistic回歸分析顯示PD家族史、使用多巴胺受體激動劑以及睡眠障礙是視幻覺發生的危險因素,良好的注意力則是保護因素。結論早期PD患者視幻覺的發生與睡眠、認知功能(注意力)、多巴胺激動劑的使用以及PD家族史密切相關,其病因和發生機制需要進一步研究。

帕金森病; 早期; 視幻覺; 睡眠;注意力

帕金森病(Parkinson’s disease PD)是常見的神經變性病,我國>65歲人群中患者的PD患病率為1.7%[1]。視幻覺(visual hallucinations, VHs)是PD精神障礙中最常見類型之一,影響患者本人和照料者的生活質量,也是增加PD患者死亡率的重要因素[2]。既往的研究多認為VHs形成機制很復雜,可能與年齡、病程、藥物、認知、情緒和睡眠均有相關性。然而關于早期PD患者伴隨的VHs發生情況的研究相對較少。本研究對238例早期PD患者VHs的發生率和相關因素進行調查,現報道如下。

1　資料與方法

1.1對象選取2012年9月至2015年8月南京腦科醫院PD門診和住院的238例PD患者,男152例(63.9%),女86例(36.1%),平均年齡(63.98±9.12)歲,起病年齡(58.97±9.14)歲,病程的中位數為5年。納入標準:(1)患者均符合英國帕金森病協會腦庫的臨床診斷標準[3]。(2)PD臨床Hoehn-Yahr分期為1～2期。排除標準:(1)腦血管疾病、腦炎、外傷等所致的帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征;(2)病程<1年以及蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分<20分者。

1.2研究方法

1.2.1一般資料的收集:包括記錄患者一般信息，如年齡、性別、起病年齡、病程、教育程度以及PD家族史、吸煙史、飲酒史、高血壓病史和糖尿病病史等。

1.2.2詳細記錄用藥情況:包括用藥種類及左旋多巴等效劑量(levodopa equivalent doses,LED)。LED計算方法如下:LED=左旋多巴標準片×1+左旋多巴控釋片×0.75+甲磺酸培高利特片×100+甲磺酸溴隱亭片×10+(左旋多巴標準片×1+左旋多巴控釋片×0.75)×0.25(同時服用恩他卡朋片)+甲磺酸-α-二氧麥角隱亭片×1.7+吡貝地爾緩釋片×1+鹽酸普拉克索片×100+鹽酸司來吉蘭片×10[4]。

1.2.3量表評估:利用運動障礙協會-統一帕金森病評分量表(MDS-UPDRS)[5]第Ⅰ部分第2個問題“幻覺及精神癥狀”判斷患者是否有VHs。選項0:沒有幻覺;選項1:輕度幻覺或錯覺;選項2:復雜 VHs,伴有自知力;選項3:復雜VHs,不伴有自知力;選項4：妄想。回答1、2、3的患者納入VHs組,并記錄VHs出現的時間、內容以及頻率等。UPDRS 第Ⅲ部分用于運動癥狀的評分。PD臨床Hoehn-Yahr分級(H-Y分級):1～2級為早期,3～5級為中晚期[1],本文所選患者均為1～2期。30項非運動癥狀問卷(NMS-Quest)篩查患者非運動癥狀。采用帕金森病睡眠量表(PDSS)評估睡眠狀況。采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)(24項版本)評價抑郁狀況。采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)(14項版本)評價焦慮癥狀。MoCA評估認知功能,由7個部分組成:視空間與執行、命名、注意力、語言、抽象,延遲回憶、定向力。

1.3統計學方法資料采用SPSS 19.0軟件進行統計學處理,符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示,組間比較采用t檢驗;不符合正態分布的計量資料以中位數(四分位數)表示,組間比較采用非參數Mann-Whitney檢驗;計數資料組間比較采用卡方檢驗;采用二元Logistic回歸進行多因素分析,P<0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1有VHs組與無VHs組患者一般資料比較共35例PD患者存在 VHs(14.7%)。其中輕度VHs為11例(31.4%),復雜VHs為24例(68.6%)；以人影為主22例(62.9%),其次為動物7例(17.1%),無生命的物品4例(11.4%)以及混合的內容2例(5.7%)；19例患者VHs出現在光線昏暗時(54.3%),10例患者出現在夜晚睡眠時(入睡時或夜間醒來)(28.5%),3例患者出現在白天(8.6%),其余3例出現時間不定(8.6%)；VHs頻次≥1次/d 8例(22.9%),1～5次/周14例(40.0%),<1次/周13例(37.1%)；VHs持續數秒者25例(71.4%);數分鐘者9例(25.7%);數小時者僅1例(2.9%)。2組間年齡、病程、運動癥狀及疾病嚴重程度等差異無統計學意義(P均>0.05),而伴有VHs的患者,有PD家族史者更多(P=0.021)。見表1。

表1　2組患者一般資料的比較

注：與無VHs組比較,*P<0.05

2.22組患者用藥情況的比較記錄PD患者用藥情況,2組比較發現,有 VHs組患者有更高的多巴胺激動劑使用率(P<0.01),而左旋多巴、單胺氧化酶-B(MAO-B)抑制劑、兒茶酚氧位甲基轉移酶(COMT)抑制劑、安坦和金剛烷胺的使用率以及LED劑量差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2　2組患者藥物使用情況比較(n,%)

注：與無VHs組比較,**P<0.01

2.32組患者之間非運動癥狀的比較伴有 VHs的患者,總體NMS得分較高,主要是在消化道、近記憶/注意力減退、睡眠等方面。HAMD量表顯示2組患者間整體的抑郁水平無明顯的差異,HAMA量表提示伴VHs者焦慮情緒更重。PDSS量表比較提示伴有 VHs的患者睡眠質量較差。伴VHs患者MoCA總分低于無VHs組患者，尤其是在注意力和抽象思維方面。見表3。

2.4Logistic回歸分析將有無VHs作為因變量,上述比較有差異性的變量包括:PD家族史,是否使用激動劑,NMS-消化道癥狀,NMS-近記憶/注意力減退,NMS-睡眠障礙,NMS-綜合的癥狀,HAMA,PDSS,MoCA-注意力,MoCA-抽象思維作為自變量,經過Logistic回歸分析得出VHs的危險因素包括:PD家族史、使用多巴胺激動劑以及NMS-睡眠障礙;保護性因素:MoCA-注意力。見表4。

3　討論

VHs作為PD患者一種較為常見的非運動性癥狀,研究表明PD患者VHs的發生率為22%～38%[6-7],盡管VHs多被認為是在晚期PD患者更多見,也有研究證實小部分早期的PD患者也可以發生VHs[8]。本研究中,早期PD患者VHs發生率為14.7%。Letterio等[9]的研究中,12月及24月VHs發生率分別為5.2%和7.7%,低于本研究的結果。可能與本研究入組患者病程相對較長有關(5.0年比 3.4年),此外VHs診斷方法的不同以及人種的差異也是可能的重要原因。本研究中,VHs的內容,出現時間以及頻率均與既往基于總體PD人群的研究無明顯的差異[6-10],說明PD的嚴重程度與VHs發生形式可能沒有相關性。

表3　伴或不伴VHs患者非運動癥狀的比較 (分)

注：與無VHs組比較,*P<0.05,**P<0.01

表4　VHs影響因素Logistic回歸分析結果

PD患者的VHs與藥物的關系是一個長期討論的問題。本研究結果提示多巴胺激動劑的使用是早期PD患者VHs的危險因素。薈萃分析提示早期PD患者激動劑較左旋多巴和安慰劑對比更容易引起幻覺[11]。Letterio等[9]僅納入早期PD患者的研究同樣提示多巴胺激動劑是精神癥狀獨立的危險因素。藥物引起VHs的機制并不清楚,長期使用多巴胺激動劑可以使中腦邊緣的多巴胺D3、D4受體敏感性增加[12];藥物的慢性刺激使黑質紋狀體通路的多巴胺受體過度敏感化,影響邊緣系統的負責分配情感及享樂的功能而導致感覺傳入的異常,從而產生對外部感官世界的張冠李戴,從而形成幻覺[13]。

本研究觀察了PD患者的年齡、病程、運動癥狀,這些因素均非VHs獨立的危險因素。既往有關年齡、病程、病情嚴重程度與VHs的相關性研究結果尚存在爭議。多因素回歸分析提示只有病程才是VHs獨立的危險因素,而非年齡和起病年齡[6, 14]。病程與VHs的相關性可能與病理改變路易小體在腦內受累范圍的逐漸擴大有關。既往有研究提示VHs與運動癥狀及嚴重程度有明顯的相關性[15],此外Gibson等[16]認為疾病的嚴重程度是明確的VHs出現的獨立因素。本研究中未發現VHs與病程,運動癥狀及疾病嚴重程度之間存在相關性,可能與本研究僅納入了早期的PD患者,其病程相對較短、運動癥狀較輕有關。

Letterio等[9]的研究表明早期PD患者中睡眠障礙為精神癥狀重要的影響因素,本研究同樣提示早期PD患者睡眠障礙是VHs危險預測因素。Goetz等[17]的研究證實伴有VHs的患者存在較嚴重的生動夢境/噩夢,而睡眠的片段化無明顯的差異。Comella等[18]應用多導睡眠儀的研究表明,存在幻覺的 PD病人睡眠效率顯著降低,總快動眼睡眠(REM)時間減少,REM百分比減少。有研究表明RBD是PD患者VHs發生的重要危險因素,并認為PD患者生動的夢境體驗伴隨著病情發展可逐漸演化成VHs、妄想、譫妄等精神癥狀[19]。睡眠障礙和VHs形成的相關機制,可能與腦干的病變導致傳入丘腦外側膝狀體膽堿能與5-HT的平衡被打破,影響了覺醒與視覺傳入功能有關[20]。

本研究發現良好的注意力是VHs的保護性因素。既往橫斷面研究表明亦提示伴有VHs的PD患者在視覺記憶、執行能力、注意力、視空間及視覺感知能力均較不伴有VHS的患者差。在PD早期患者中,簡易智能精神狀態檢查量表評分較低的人群在病程發展至后期更容易出現幻覺。縱向研究表明,內側顳葉萎縮以及廣泛的病理沉積可能是引起VHs與認知障礙的重要機制[21]。關于PD患者認知與VHs的研究提出了“自上而下”(Bottom-up)和“自下而上”(top-down)2條通路的假說,并認為VHs是一種視覺和注意/執行能力共同受損的表現[22]。

本研究發現PD家族史是PD早期患者發生VHs重要的危險因素,說明基因與VHs可能關系密切。既往的研究表明，載脂蛋白E(ApoE)ε4等位基因被認為是PD患者產生藥物相關VHs的一個高危因素[23]。此外,尸檢的結果提示tau-H1H1基因型與PD相關幻覺關聯密切。比較伴或不伴幻覺的PD患者多巴胺受體基因和多巴胺轉運蛋白基因頻率或分布結果尚不一致[24]。膽囊收縮素及膽囊收縮素A受體基因與VHs有關聯,提示該系統可能影響PD患者幻覺的發展[25]。將來對新發PD患者應該開展前瞻性的隨訪研究,將有利于進一步澄清這些基因與早期PD患者VHs的關系。

VHs在早期PD患者即可出現,應得到臨床醫師的重視。

[1]中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組. 中國帕金森病治療指南(第三版)[J]. 中華神經科雜志, 2014(6):428-433.

[2]Mack J, Rabins P, Anderson K, et al. Prevalence of psychotic symptoms in a community-based Parkinson disease sample[J]. Am J Geriatr Psychiatry, 2012,20(2):123-132.

[3]Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, et al. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson’s disease: a clinico-pathological study of 100 cases[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1992,55(3):181-184.

[4]王剛, 周海燕, 鄭汭, 等. 帕金森病患者抗帕金森病藥物應用情況的調查研究[J]. 臨床神經病學雜志, 2006,19(5):336-338.

[5]Goetz CG, Tilley BC, Shaftman SR, et al. Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): scale presentation and clinimetric testing results[J]. Mov Disord, 2008,23(15):2129-2170.

[6]Fenelon G, Mahieux F, Huon R, et al. Hallucinations in Parkinson’s disease: prevalence, phenomenology and risk factors[J]. Brain, 2000,123 (Pt 4):733-745.

[7]Williams DR, Warren JD, Lees AJ. Using the presence of visual hallucinations to differentiate Parkinson’s disease from atypical parkinsonism[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2008,79(6):652-655.

[8]Antonini A, Colosimo C, Marconi R, et al. The PRIAMO study: background, methods and recruitment[J]. Neurol Sci, 2008,29(2):61-65.

[9]Morgante L, Colosimo C, Antonini A, et al. Psychosis associated to Parkinson’s disease in the early stages: relevance of cognitive decline and depression[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012,83(1):76-82.

[10]Svetel M, Smiljkovic T, Pekmezovic T, et al. Hallucinations in Parkinson’s disease: cross-sectional study[J]. Acta Neurol Belg, 2012,112(1):33-37.

[11]Baker WL, Silver D, White CM, et al. Dopamine agonists in the treatment of early Parkinson’s disease: a meta-analysis[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2009,15(4):287-294.

[12]Bjorklund T, Kirik D. Scientific rationale for the development of gene therapy strategies for Parkinson’s disease[J]. Biochim Biophys Acta, 2009,1792(7):703-713.

[13]Wolters EC. Intrinsic and extrinsic psychosis in Parkinson’s disease[J]. J Neurol, 2001,248(Suppl 3):I22-I27.

[14]Papapetropoulos S, Argyriou AA, Ellul J. Factors associated with drug-induced visual hallucinations in Parkinson’s disease[J]. J Neurol, 2005,252(10):1223-1228.

[15]Zhu K, van Hilten JJ, Putter H, et al. Risk factors for hallucinations in Parkinson’s disease: results from a large prospective cohort study[J]. Mov Disord, 2013,28(6):755-762.

[16]Gibson G, Mottram PG, Burn DJ, et al. Frequency, prevalence, incidence and risk factors associated with visual hallucinations in a sample of patients with Parkinson’s disease: a longitudinal 4-year study[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2013,28(6):626-631.

[17]Goetz CG, Wuu J, Curgian LM, et al. Hallucinations and sleep disorders in PD: six-year prospective longitudinal study[J]. Neurology, 2005,64(1):81-86.

[18]Comella CL, Tanner CM, Ristanovic RK. Polysomnographic sleep measures in Parkinson’s disease patients with treatment-induced hallucinations[J]. Ann Neurol, 1993,34(5):710-714.

[19]McKeith I, Mintzer J, Aarsland D, et al. Dementia with Lewy bodies[J]. Lancet Neurol, 2004,3(1):19-28.

[20]Manford M, Andermann F. Complex visual hallucinations. Clinical and neurobiological insights[J]. Brain, 1998,121 (Pt 10):1819-1840.

[21]Ibarretxe-Bilbao N, Ramirez-Ruiz B, Junque C, et al. Differential progression of brain atrophy in Parkinson’s disease with and without visual hallucinations[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2010,81(6):650-657.

[22]Bronnick K, Emre M, Tekin S, et al. Cognitive correlates of visual hallucinations in dementia associated with Parkinson’s disease[J]. Mov Disord, 2011,26(5):824-829.

[23]de la Fuente-Fernandez R, Nunez MA, Lopez E. The apolipoprotein E epsilon 4 allele increases the risk of drug-induced hallucinations in Parkinson’s disease[J]. Clin Neuropharmacol, 1999,22(4):226-230.

[24]Wang J, Zhao C, Chen B, et al. Polymorphisms of dopamine receptor and transporter genes and hallucinations in Parkinson’s disease[J]. Neurosci Lett, 2004,355(3):193-196.

[25]Goldman JG, Goetz CG, Berry-Kravis E, et al. Genetic polymorphisms in Parkinson disease subjects with and without hallucinations: an analysis of the cholecystokinin system[J]. Arch Neurol, 2004,61(8):1280-1284.

Prevalence and risk factors of visual hallucinations in early stage of Parkinson’s disease

ZHUJun,PANYang,SHENBo,ZHANGLi.

DepartmentofGeriatricNeurology,NanjingBrainHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

ObjectiveTo explore the prevalence and clinical risk factors of visual hallucinations(VHs)in early stage of Parkinson’s disease (PD).MethodsA cross-sectional analysis of 238 Chinese patients with PD was conducted. Each subject was categorized as a “hallucinators” or “nonhallucinators” using Movement Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS). Common data, drugs were recorded, and the motor symptoms and non-motor symptoms (NMS) were evaluated.ResultsThirty-five (14.7%) patients suffered from VHs. Among them, 31.4% of the hallucinators showed minor hallucinations, and 68.6% of the hallucinators showed complex visual hallucinations.The percentages of PD family history and dopamine agonists use, NMS score, especially for domains of gastrointestinal tract, apathy/attention/memory and sleep, and Hamilton Anxiety scale (HAMA) score were significantly higher in hallucinators than those in nonhallucinators (P<0.05). The Montreal Cognitive Assessment (MoCA) score, especially for domains of attention and abstraction, and PD Sleep Scale (PDSS) scores in nonhallucinators were significantly higher than those in hallucinators (P<0.05). The forward binary logistic regression model indicated that PD family history, dopamine agonists use, sleep quality and the ability of attention were associated with VHs. ConclusionsVHs may occur in the early stages of PD. VHs are not only related to PD family history and dopamine agonists use, but also correlated with sleep quality and the ability of attention.

Parkinson’ s disease; early stage; visual hallucinations; sleep; attention

南京市醫學科技發展重大項目(2KX12037)；南京市2015年度科技發展計劃項目(201503039)作者單位：210029江蘇省南京市,南京醫科大學附屬腦科醫院老年神經科

張麗,Email:njmuzhangli@sina.com

R 742.5

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.08.007

2015-09-29)