維生素D在慢性阻塞性肺疾病治療中的應用價值meta分析

王東梅，周向東（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院呼吸內科，重慶400010）

·論著·

維生素D在慢性阻塞性肺疾病治療中的應用價值meta分析

王東梅，周向東△
（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院呼吸內科，重慶400010）

目的系統(tǒng)評價維生素D在慢性阻塞性肺疾病治療中的應用價值，為臨床治療提供循證參考。方法輸入關鍵詞，利用計算機檢索Medline、EMBase、PubMed、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，對納入的隨機對照試驗（RCT）進行文獻質量評價，采用Rev Man 5.2統(tǒng)計軟件進行分析。結果納入11項RCT，合計1 357例患者。meta分析結果顯示，觀察組的第一秒用力呼吸容積（FEV1）占預計值百分比（FEV1%）較對照組顯著提高，F(xiàn)EV1%合并效應量均數(shù)差（MD）（95%CI）為9.78［7.30，12.26］，經(jīng)Z檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Z=7.73，P＜0.01）；觀察組的FEV1占用力肺活量（FVC）的百分比即FEV1/FVC較對照組也有所提高，F(xiàn)EV1/FVC合并效應量MD（95%CI）為0.09［1.63，18.55］，經(jīng)Z檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.34，P=0.02）；觀察組慢性阻塞性肺病評估測試（CAT）評分較對照組顯著降低，CAT評分合并效應量MD（95%CI）為-5.16［-5.81，-4.52］，經(jīng)Z檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Z=15.78，P＜0.01）；觀察組較對照組痰量減少，痰量合并效應量MD（95%CI）為-6.60［-7.27，-5.93］，經(jīng)Z檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Z=19.39，P＜0.01）；觀察組血清25（OH）D水平較對照組顯著提高，其合并效應量MD（95%CI）為13.87［11.84，15.90］，經(jīng)Z檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（Z=13.37，P＜0.01）。結論補充維生素D能更好地改善患者肺功能、健康狀況，減少臨床癥狀，提高血清25（OH）D水平。但受納入研究質量和設計方法學的限制，該結論需大樣本、高質量的RCT進一步驗證。

Meta分析；維生素D；肺疾病，慢性阻塞性；痰

【Abstract】Objective To systematically assess the application value of vitamin Dsupplements in the treatment of chronicobstruc tivepulmonary disease（COPD）toprovideevidence-based reference forclinical treatment.M ethods The Medline，EM Base，PubMed，Cochrane library，CNKI，VIPdatabase and Wan Fang databases were retrieved by entering the keywords.The included randomized controlled trails（RCTs）were performed the literature quality assessment and analyzed by adopting the RevMan 5.2 software.Results Eleven randomized controlled trials（RCTs）were included，including 1 357 patients.Themeta analysis results demonstrated that FEV1%in the observation group was significantly increased compared with the control group，themergeeffectsizemean difference（MD）of FEV 1%（95%CI）was 9.78［7.30，12.26］with statistical difference（Z=7.73，P＜0.01）；FEV1/FVCwas also increased compared with the control group，the merge effect size MD（95%CI）was 0.09［1.63，18.55］with statistical difference（Z=2.34，P=0.02）；the CAT scoresin the observation group was significantly decreased compared with the control group，themerge effectsize MD（95%CI）ofCATscorewas-5.16［-5.81，-4.52］with statisticaldifference（Z=15.78，P＜0.00001）；the sputum amount in the observation group was decreased compared with the control group，themerge effectsize MD（95%）of sputum amount was-6.60［-7.27，-5.93］with statistical difference（Z=19.39，P＜0.01；the serum 25（OH）D level in the observation group was significantly increased compared with the control group，itsmerge effect size MD（95%CI）was 13.87［11.84，15.90］with statistical difference（Z=13.37，P＜0.01）.Conclusion Supplementing vitamin D can better improve the pulmonary function and health status，reduces the clinicalsymptomsand increases the level of serum 25（OH）D.Butdue to the limitation of included RCT quality and designmethodology，this conclusion needs the large samples and high quality RCT tobe furtherverified.

【Key words】Meta-analysis；Vitamin D；Pulmonary disease，chronic obstructive；Sputum

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以氣流受限不完全可逆、進行性加重為特征的可以治療和預防的疾病。臨床常見表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、氣短或呼吸困難。常用肺功能檢測氣流受限程度，以第一秒用力呼吸容積（FEV1）占預計值百分比（FEV1%）和FEV1占用力肺活量（FVC）的百分比即FEV1/FVC來評估肺功能，常作為COPD診斷和評估病情嚴重程度的依據(jù)。COPD患者病理生理改變常表現(xiàn)為氣道黏液高分泌、纖毛功能失調和氣體交換異常等，其中氣道黏液高分泌又常與小氣道炎性反應有關［1］。有研究報道，維生素D除調節(jié)鈣磷代謝外，還參與了機體免疫及炎性反應的調節(jié)，與自身免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等慢性疾病密切相關［2］。有研究證實，在COPD患者中維生素D缺乏十分常見，并且其嚴重程度與血清25（OH）D缺乏程度呈正相關［3］。雖然有研究報道了補充維生素D在COPD患者中的應用價值，但結果不盡一致。因此，本文收集2012～2015年有關補充維生素D在改善COPD患者肺功能、臨床癥狀、健康狀況等方面的臨床研究進行統(tǒng)計分析和系統(tǒng)評價，為臨床應用提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1文獻檢索計算機檢索Medline、EMBase、PubMed、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限為2012～2015年。英文檢索詞為“Vitamin D”、“chronic obstructive pulmonary disease”、“COPD”、“RCT”、“placebo”；中文檢索詞為：“維生素D”、“慢性阻塞性肺疾病”、“隨機對照試驗”、“安慰劑”。

1.1.2納入標準（1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）；（2）研究對象：臨床上確診為COPD的患者，診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［1］；（3）干預措施：觀察組患者給予常規(guī)治療聯(lián)合維生素D治療，對照組患者給予常規(guī)治療；（4）結局指標：主要結局指標包括FEV1%、FEV1/FVC，補充維生素D后慢性阻塞性肺疾病評估測試（COPD assessment test，CAT）評分、痰量；次要結局指標為血清25（OH）D水平。

1.1.3排除標準重復發(fā)表的文獻、綜述、系統(tǒng)評價、動物實驗等。未提及隨機，結局指標未報道平均數(shù)與標準差的臨床試驗。

1.2質量評價與數(shù)據(jù)提取評價納入研究時采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版［4］，文獻質量評價包括選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、發(fā)表偏倚及其他偏倚等6個方面，具體偏倚內容如下。選擇性偏倚包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏方法；實施偏倚及測量偏倚包括是否采用盲法及其他潛在因素；失訪偏倚包括是否報道退出、失訪或死亡人數(shù)；發(fā)表偏倚為是否只選擇陽性結果報道等；若完全滿足則文獻質量為A級，偏倚小。以上6方面偏倚內容中，若完全滿足評價標準則文獻質量為A級，偏倚??；若1個偏倚內容完全滿足或6個偏倚內容部分滿足標準為B級，存在相應偏倚風險；其中一個偏倚內容或多個偏倚內容完全不滿足為C級，存在高度偏倚風險；完全不滿足為D級，予以排除。

由2位評價員分別閱讀文章的題目與摘要，嚴格按照排除和納入標準進行文獻篩選后，閱讀可能符合納入標準的全文，最后確定納入文獻。然后2位評價員對納入的文獻質量評價結果進行核對，意見不一致時進行討論或聽取第三方意見。內容包括（1）文獻基本信息：題目、時間、作者、是否全文等；（2）文獻特征：研究類型、基線相似性、隨機序列產(chǎn)生方法、分配隱藏方法、盲法等；（3）措施干預；（4）結局指標：納入研究報道的所有主要和次要結局指標；（5）研究結果：定量結果、不良反應、定性結果。

1.3統(tǒng)計學處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的R evMan 5.2（R eview Manager）軟件進行meta分析，效應量的統(tǒng)計與描述：計數(shù)資料采用相對危險度（risk ratio，RR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）表示，計量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%CI表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

檢驗納入研究異質性時，當P＜0.05時，表示各研究間存在異質性，同時用I2進行異質性嚴重程度分析，當I2＞50%提示存在較嚴重的異質性，選用隨機效應模型分析，若臨床研究間異質性過大，無法判斷異質性的來源，則做一般的統(tǒng)計描述；當P≥0.05、I2≤50%時，說明研究間無異質性，選用固定效應模型。

2　結果

2.1納入研究的基本信息依據(jù)檢索策略進行文獻檢索，共檢索出文獻222篇，通過閱讀題目和摘要進行初篩，排除文獻211篇；閱讀可能納入的文獻全文，最終納入11篇RCT［5-15］，共1 357例患者，納入研究中最多有292例，最少有36例，療程為6周至1年，見表1。

2.2納入研究的質量評價對納入的11項臨床研究采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版進行文獻質量評價，見表2。

2.3meta分析結果

2.3.1FEV1%共有6項研究［5、9-10、13-15］報道了補充維生素D后觀察組與對照組FEV1%結果，總共518例，觀察組261例，對照組257例。其中觀察組補充維生素D后與對照組比較，異質性檢驗中，I2=94%，P＜0.01，說明各研究組間存在異質性，選用隨機效應模型。meta分析結果顯示，F(xiàn)EV1%合并效應量MD（95%CI）為9.78［7.30，12.26］，經(jīng)Z檢驗，兩組差異有統(tǒng)計學意義（Z=7.73，P＜0.01）。結果大于0，觀察組較對照組FEV1%明顯提高，說明補充維生素D后可明顯改善患者肺功能。

2.3.2FEV1/FVC FEV1/FVC常作為診斷COPD的依據(jù)，也可用于患者肺功能的評價。共有3項研究［9、14、15］報道了FEV1/FVC結果，總共238例，其中觀察組119例，對照組119例。觀察組補充維生素D后與對照組比較，經(jīng)異質性檢驗，I2=98%，P＜0.01，各研究組間有異質性，選用隨機效應模型。meta分析結果顯示，F(xiàn)EV1/FVC合并效應量MD（95%CI）為10.09［1.63，18.55］，經(jīng)Z檢驗，兩組差異有統(tǒng)計學意義（Z=2.34，P=0.02）。結果大于0，說明與對照組比較，補充維生素D可提高觀察組FEV1/FVC，顯著改善患者肺功能。

2.3.3CAT評分有2項研究［11，12］報道了CAT評分，總共382例，其中觀察組190例，對照組192例。meta分析結果顯示，觀察組補充維生素D后與對照組比較，經(jīng)異質性檢驗，I2=0%，P=0.98，2項研究間無異質性，用固定效應模型。CAT評分合并效應量MD（95%CI）為-5.16 ［-5.81，-4.52］，經(jīng)Z檢驗，兩組差異有統(tǒng)計學意義（Z= 15.78，P＜0.01）。結果小于0，說明補充維生素D后可降低CAT評分，改善患者生活質量。

表1　納入研究文獻的基本信息

表2　納入研究文獻的質量評價

2.3.4痰量咳痰常為COPD患者臨床表現(xiàn)之一，可將日排痰量作為評價COPD治療效果的指標之一。有2項研究［12-13］報道了患者日排痰量，總計412例，其中觀察組208例，對照組204例。meta分析結果顯示，觀察組補充維生素D后與對照組比較，經(jīng)異質性檢驗，I2=76%，P=0.04，說明存在異質性，采用隨機效應模型。痰量合并兩組效應量MD（95%CI）為-6.60［-7.27，-5.93］，經(jīng)Z檢驗，兩組差異有統(tǒng)計學意義（Z=19.39，P＜0.01）。結果小于0，說明補充維生素D可減少患者日排痰量。

2.3.5血清25（OH）D水平有6項研究［6-8、10、13、14］報道了補充維生素D后患者血清25（OH）D水平，總共770例，其中觀察組389例，對照組381例。meta分析結果顯示，觀察組補充維生素D后與對照組比較，經(jīng)異質性檢驗，I2=97%，P＜0.01，說明存在異質性，采用隨機效應模型。血清25（OH）D合并效應量MD（95%CI）為13.87 ［11.84，15.90］，經(jīng)Z檢驗，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（Z=13.37，P＜0.01）。結果大于0，說明補充維生素D后觀察組血清25（OH）D水平較對照組明顯提高。

2.4發(fā)表偏倚分析采用漏斗圖對納入研究文獻進行發(fā)表偏倚分析，以合并效應量MD為橫坐標，其MD的自然對數(shù)的標準誤差（SE）為縱坐標。由于受各研究觀察指標的限制，只有FEV1%和血清25（OH）D可繪制漏斗圖。按所選研究數(shù)據(jù)繪制的漏斗圖中，以FEV1%和血清25（OH）D水平為指標，使用Rev Man 5.2軟件對納入研究繪制倒漏斗圖，見圖1、2。結果顯示，F(xiàn)EV1%和血清25（OH）D水平倒漏斗圖左右基本對稱，提示無明顯發(fā)表偏倚，結果較可靠。

圖1　COPD患者使用維生素D聯(lián)合常規(guī)治療對FEV1%的影響漏斗圖

圖2　COPD患者使用維生素D聯(lián)合常規(guī)治療血清25（OH）D水平的漏斗圖

3　討論

COPD患者臨床癥狀常表現(xiàn)為呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰等，肺功能常是COPD臨床診斷的“金標準”。若患者出現(xiàn)以上臨床癥狀，加上危險暴露因素（吸煙、霧霾等），結合肺功能檢查，可考慮COPD。雖然臨床上可采用藥物、康復訓練、外科肺減容術、氧療、避免接觸暴露因素、姑息治療、終末期護理和臨終關懷等治療方法，但藥物仍是有效治療COPD的主要措施。本文對常規(guī)藥物聯(lián)合補充維生素D治療COPD與僅常規(guī)藥物治療COPD的療效進行meta分析，客觀評價了補充維生素D 對COPD患者療效的影響。觀察組與對照組比較，補充維生素D后可改善患者肺功能，體現(xiàn)在FEV1%及FEV1/FVC 2個結局指標上；改善患者臨床癥狀及生活質量，體現(xiàn)在CAT評分及痰量上；次要指標為提高血清25（OH）D水平。

綜上所述，補充維生素D可以改善患者肺功能、臨床癥狀及生活質量。但關于是否可以減少患者急性加重次數(shù)，并降低住院率及死亡率，延后急性加重首次發(fā)作時間，因只有個別研究報道和未做統(tǒng)計學數(shù)據(jù)處理，未能做系統(tǒng)評價。由于納入的9項研究均未詳細描述隨機方法的產(chǎn)生，8項研究試驗實施過程中未描述是否實施分配隱藏，故存在高度選擇性偏倚風險，7項研究均不清楚是否實施盲法，故存在高度的實施偏倚和一定的局限性。檢索文獻的語種為中文和英文，對于未發(fā)表的陰性結果及正在進行的臨床試驗未能收集數(shù)據(jù)，故存在一定的發(fā)表偏倚風險。由于受限于目前的臨床試驗及部分納入研究的質量，因此，更為可靠的評價需要更多大樣本、高質量臨床試驗的進一步驗證。

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M eta analysison application value of vitam in D in treatmentof COPD

Wang Dongmei，Zhou Xiangdong△（Department of Respiration，Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China）

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.08.010

A

1009-5519（2016）08-1146-04

王東梅（1990-），碩士研究生，主要從事慢性阻塞性肺疾病的研究。

△，E-mail：zxd999@263.net。

（2015-12-17）