木犀草素防治COPD 的效果及抗炎機(jī)制

李遠(yuǎn)航（深圳市蛇口人民醫(yī)院急診科，廣東518067）

木犀草素防治COPD 的效果及抗炎機(jī)制

李遠(yuǎn)航
（深圳市蛇口人民醫(yī)院急診科，廣東518067）

目的探討青蘭浸膏片（主要成分為木犀草素）防治慢性阻塞性肺疾病（COPD）的作用效果及其可能抗炎機(jī)制。方法選取該院2011年10月至2012年3月收治的COPD急性加重期患者40例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各20例。兩組患者均給予常規(guī)COPD急性加重期治療方案，觀察組在此基礎(chǔ)上口服青蘭浸膏片2周，對(duì)比分析兩組患者治療前后血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、IL-12、呼吸困難指數(shù)英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（MRC）分級(jí)及相關(guān)肺功能指標(biāo)。結(jié)果治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-12均較治療前有顯著改善，且觀察組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；觀察組患者M(jìn)RC分級(jí)較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；觀察組患者呼吸困難程度［60.0%（12/20）］顯著低于對(duì)照組［95.0%（19/20）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；觀察組患者的第1秒用力呼氣量與預(yù)計(jì)值的百分比、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量、最大通氣量水平均較治療前顯著改善，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論木犀草素治療COPD急性加重期患者具有較好抑制炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-12的作用，同時(shí)對(duì)減輕患者呼吸困難、提高肺功能作用明顯，木犀草素的抗炎作用可能與控制脂多糖、抑制Toll樣受體有關(guān)。

木犀草素；肺疾病，慢性阻塞性；腫瘤壞死因子α；炎癥

在呼吸道各類疾病類型中，慢性阻塞性肺疾病（COPD）較為常見(jiàn)且棘手，臨床上發(fā)病率和病死率均居高不下［1］。COPD患者存在血栓前特殊狀態(tài)、高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)狀態(tài)易致使肺內(nèi)形成微小血栓，引起肺內(nèi)高壓，造成氣流不暢，患者機(jī)體處于缺氧狀態(tài)；同時(shí)肺部功能障礙無(wú)法有效清除有害顆粒或氣體，進(jìn)展為慢性炎癥，大量腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子釋放，加重病情。木犀草素為天然的四羥基黃酮化合物，在日常的蔬菜水果中廣泛存在，具有價(jià)格便宜、藥理活性多樣等特點(diǎn)［2］。已有研究證實(shí)木犀草素具有較強(qiáng)的抗氧化抗炎作用［3］。本院采用以木犀草為主要有效成分之一的中藥青蘭浸膏片為治療藥物，對(duì)COPD患者進(jìn)行行前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，探討木犀草素防治COPD的作用效果及其可能的抗炎機(jī)制。

1　資料與方法

1.1一般資料選取本院呼吸內(nèi)科2011年10月至2012年3月收治的COPD急性加重期患者40例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各20例。觀察組患者中男17例，女3例；年齡32～75歲，平均（68.9±3.9）歲；病程3～10年，平均（17.9±2.3）年。對(duì)照組患者中男17例，女3例；年齡29～78歲，平均（68.2±3.8）歲；病程3～10年，平均（17.2±2.1）歲。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法所有病例均給予COPD急性加重期常規(guī)治療方案，包括氨茶堿3～5mg/（d·kg），吸入支氣管舒張劑溴化異丙托品和硫酸沙丁胺醇霧化液化2.5mL，潑尼松15mg/d，哌拉西林他唑巴坦抗感染13.5 g/d，鼻塞給氧控制性氧療。觀察組在此基礎(chǔ)上加用青蘭浸膏片（主要成分：木犀草素；庫(kù)爾勒龍之源藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號(hào)：Z20025733，含60mg木犀草素）。囑患者口服用藥，每天3次，每次5片，連續(xù)服用2周后進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)提取研究。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）COPD急性加重期診斷標(biāo)準(zhǔn)符合COPD診斷、處理和預(yù)防全球策略（2011年修訂版）［4］。（2）近3個(gè)月內(nèi)無(wú)手術(shù)或服用免疫抑制類用藥。（3）排除合并其他內(nèi)臟疾病患者。（4）無(wú)用藥禁忌。（5）患者對(duì)治療方案知情并同意。

1.2.3觀察指標(biāo)所有患者均于治療前和治療2周后提取相關(guān)觀察指標(biāo)，包括：（1）血清TNF-α：取患者晨起空腹靜脈血2mL抗凝處理，后離心分離，采用固相雙夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)TNF-α水平。（2）白介素-6（IL-6）、IL-12：取患者晨起空腹靜脈血10mL抗凝分離，采用ELISA檢測(cè)IL-6、IL-12水平。（3）英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（MRC）分級(jí)：采用MRC評(píng)分法評(píng)價(jià)患者呼吸困難指數(shù)，共分5級(jí)，2級(jí)為中度呼吸困難，3～5級(jí)為重度呼吸困難。（4）肺功能指標(biāo)：包括吸入前后第1秒用力呼氣量與預(yù)計(jì)值的百分比［FEV1（pred%）］、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、最大通氣量（MVV）、最高呼氣流速（PEF）等。

表1　兩組患者治療前后TNF-α、IL-6和IL-12水平比較（±s）

表1　兩組患者治療前后TNF-α、IL-6和IL-12水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，bP＜0.01。

組別觀察組對(duì)照組20 20 n 143.6±7.9 147.9±9.3治療前TNF-α（pg/mL）IL-6（ng/L）IL-12（ng/L）386.8±51.3 385.2±47.8 98.6±13.2 97.9±11.8 88.7±6.9ab105.3±7.2a治療后TNF-α（pg/mL）IL-6（ng/L）IL-12（ng/L）152.8±28.7ab197.3±25.3a45.6±11.3ab65.2±8.6a

表2　兩組患者治療前后MRC水平比較［n（%）］

表3　兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

表3　兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.01；與對(duì)照組比較，bP＜0.01。

組別觀察組對(duì)照組20 20 n 治療前FEV1（pred%）FEV1/FVC MVV（L）PEF（L/s）33.8±6.6 32.5±6.8 48.4±5.6 48.5±5.4 17.2±2.5 18.4±3.2 1.1±0.2 1.1±0.2治療后FEV1（pred%）FEV1/FVC MVV（L）PEF（L/s）38.6±6.2ab32.8±6.8 53.8±5.8ab48.9±5.1 23.6±4.1ab18.6±3.6 1.2±0.2 1.1±0.2

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用等級(jí)秩和U檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前后TNF-α、IL-6和IL-12水平比較兩組治療后患者血清TNF-α、IL-6、IL-12均較治療前有顯著改善，且觀察組改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表1。

2.2兩組患者治療前后MRC水平比較治療后，觀察組患者M(jìn)RC分級(jí)較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），對(duì)照組無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。治療后，觀察組患者呼吸困難程度［60.0% （12/20）］顯著低于對(duì)照組［95.0%（19/20）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=2.854，P＜0.01）。

2.3兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較治療后，觀察組患者的FEV1（pred%）、FEV1/FVC、MVV水平均較治療前顯著改善，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見(jiàn)表3。

3　討論

COPD急性加重期，患者表現(xiàn)為明顯的呼吸困難，臨床查CT可見(jiàn)肺部有多處肺大泡形成［5］。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于COPD的確切病因尚不清楚，多數(shù)研究者認(rèn)為其與慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫等相關(guān)疾病密切相關(guān)。COPD發(fā)病的危險(xiǎn)因素主要包含內(nèi)因和外因兩方面，外因與現(xiàn)代社會(huì)環(huán)境的變化相關(guān)，比如粉塵污染、吸煙、化學(xué)物質(zhì)吸入、呼吸道感染、居室擁擠、空氣污染、營(yíng)養(yǎng)不良等；內(nèi)因主要與氣道的反應(yīng)性增高、遺傳因素、嬰幼兒等早期原因所致的肺部發(fā)育不良有關(guān)［6-8］。COPD的發(fā)病與氧化抗氧化失衡、炎性反應(yīng)、自主神經(jīng)功能紊亂、蛋白酶與抗蛋白酶失衡等有關(guān)，因而臨床在治療時(shí)主要采用綜合治療，包括給氧、抗炎、抗氧化、支氣管舒張等。但對(duì)于急性加重期患者，病情加重，體內(nèi)缺氧嚴(yán)重，常規(guī)的治療手段效果有限，嚴(yán)重影響了患者病情的改善和生活質(zhì)量。

木犀草素屬于天然的四羥基黃酮傾倒物，在日常生活中常見(jiàn)于各類水果蔬菜當(dāng)中，比如西蘭花、芹菜、菊花、卷心菜等。木犀草素藥理活性較為多樣，包括抗炎、抗氧化、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)等，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖也具有一定的抑制作用，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。王繼雙等［9］報(bào)道木犀草素對(duì)肝臟內(nèi)基質(zhì)金屬硫蛋白Ⅰ/Ⅱ、基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)具有促進(jìn)增長(zhǎng)的作用，從而修復(fù)因CCI4所誘導(dǎo)的肝纖維化、降低肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的活性及清除纖維蛋白的沉淀。青蘭浸膏片以全葉青蘭為主要成分，青蘭為多年生草本植物，具有涼血解毒、疏風(fēng)清熱的功效，臨床常用于治療咽喉腫痛、頭痛感冒、黃疸、咳嗽、痢疾等疾病。木犀草素為青蘭全葉中提取的有效成分，常用于中醫(yī)治療，不良反應(yīng)作用小，藥效持久，且價(jià)格便宜，易被患者接受［10］。

本院在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上，對(duì)COPD急性加重期患者加用青蘭浸膏片，并對(duì)患者血清中的抗炎因子、患者呼吸困難指數(shù)MRC及肺功能相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用木犀草素為主要成分的青蘭浸膏片的觀察組患者，炎性因子TNF-α、IL-6、IL-12水平改善更佳，呼吸困難分級(jí)下降幅度更大，且肺功能相關(guān)指標(biāo)改善效果更好。證實(shí)了加用木犀草素治療的優(yōu)勢(shì)和有效性。達(dá)到如上治療效果，可能與木犀草素的抗炎機(jī)制有關(guān)。

Chen等［11］研究表明，木犀草素可降低炎癥因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子活性，進(jìn)而使促炎性細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)減少釋放，通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)，預(yù)先使用木犀草素處理過(guò)的動(dòng)物樣本，可起到控制脂多糖對(duì)小鼠肺泡巨噬細(xì)胞MH-S的刺激作用，從而減少TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)的釋放產(chǎn)生。其機(jī)制在于木犀草素使核轉(zhuǎn)錄因子кB（NF-кB）的活性降低，從而抑制炎性因子的DNA結(jié)合活性，阻礙NF-кB p65轉(zhuǎn)錄，從而達(dá)到抑制炎性因子的作用。

Lee等［12］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，經(jīng)木犀草處理過(guò)的樣本，Toll樣受體（TLR）的目標(biāo)基因IL-6、IL-12、TNF-α、干擾素-β及趨化因子IP-10等的表達(dá)明顯受到抑制。TLR為先天性免疫系統(tǒng)內(nèi)的跨膜受體之一，也是病原模式識(shí)別受體，具有引發(fā)炎性反應(yīng)的作用，常見(jiàn)于急性炎性反應(yīng)。木犀草素的抗炎機(jī)制可能表現(xiàn)為利用對(duì)TLR的抑制減少炎性因子IL-6、IL-12、TNF-α等的釋放，從而產(chǎn)生抗炎作用，有效抑制COPD患者肺部的炎性反應(yīng)，達(dá)到良好的治療效果。

綜上所述，加用木犀草素治療COPD急性加重期患者具有較好的抑制炎性因子TNF-α、IL-6、IL-12作用，同時(shí)對(duì)減輕患者呼吸困難、提高肺功能作用明顯，木犀草素的抗炎作用可能與控制脂多糖、抑制TLR有關(guān)。

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