普羅布考對高同型半胱氨酸血癥并輕度認知障礙患者的影響研究

董曉柳，徐士軍，張秀清，朱麗霞，李金良

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·論著·

普羅布考對高同型半胱氨酸血癥并輕度認知障礙患者的影響研究

董曉柳，徐士軍，張秀清，朱麗霞，李金良

目的探討普羅布考對高同型半胱氨酸血癥并輕度認知障礙患者的影響。方法選擇河北省唐山市人民醫院2011年12月—2013年12月收治的高同型半胱氨酸血癥并輕度認知障礙患者92例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組46例。對照組患者采用阿托伐他汀治療，觀察組患者在對照組基礎上采用普羅布考治療，兩組患者療程均為1年。比較兩組患者治療前后血脂指標〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕、同型半胱氨酸(Hcy)、C反應蛋白(CRP)、S100β蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、腦源性神經營養因子(BDNF)、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、簡易精神狀態評價量表(MMSE)評分，頸動脈內膜中層厚度(IMT)、內膜斑塊面積(IPA)及易損斑塊檢出情況，記錄兩組患者治療過程中不良反應發生情況。結果兩組患者治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE、BDNF、NIHSS評分、MMSE評分、頸動脈IMT、IPA及易損斑塊檢出率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組患者治療后TC、TG、LDL-C、Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE、NIHSS評分及頸動脈易損斑塊檢出率低于對照組，HDL-C、BDNF、MMSE評分高于對照組，頸動脈IMT、IPA小于對照組(P<0.05)。兩組患者治療過程中惡心嘔吐、頭暈頭痛、過敏反應、肝腎功能異常及胃腸道反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論普羅布考用于治療高同型半胱氨酸血癥并輕度認知障礙降脂效果確切，可有效降低炎性因子水平并改善患者認知功能及神經功能，縮小頸動脈斑塊并增強斑塊穩定性，且安全性較高。

半胱氨酸；高同種半胱氨酸血癥；輕度認知障礙；普羅布考；斑塊，動脈粥樣硬化

董曉柳，徐士軍，張秀清，等.普羅布考對高同型半胱氨酸血癥并輕度認知障礙患者的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(2)：20-23.[www.syxnf.net]

Dong XL，Xu SJ，Zhang XQ，et al.Impact of probucol on hyperhomocysteinemia patients complicated with mild cognitive impairment[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(2)：20-23.

近年研究表明，高同型半胱氨酸血癥是缺血性腦血管疾病的獨立危險因素之一[1]，而認知功能障礙是缺血性腦血管疾病的常見并發癥之一[2]。隨著社會經濟發展、人們飲食結構改變和人口老齡化進程加劇，近年來高同型半胱氨酸血癥及認知功能障礙發病率持續升高[3]，嚴重威脅著人們身體健康。頸動脈粥樣硬化斑塊可反映缺血性腦血管疾病嚴重程度且與高同型半胱氨酸血癥密切相關[4]。普羅布考是一種人工合成的抗氧化劑[5]，具有調脂、抗氧化、穩定動脈粥樣硬化斑塊、抗炎、改善血管內皮功能等作用，具有較高的臨床應用價值。本研究旨在探討普羅布考對高同型半胱氨酸血癥并輕度認知障礙患者的影響，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇河北省唐山市人民醫院2011年12月—2013年12月收治的高同型半胱氨酸血癥并輕度認知障礙患者92例，均經實驗室檢查、影像學檢查、認知功能量表評定等確診[6-7]，排除器質性疾病、血液性疾病、免疫性疾病、感染性疾病、精神疾病患者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組46例。對照組中男31例，女15例；年齡51～72歲，平均年齡(61.3±4.5)歲；體質量42～75 kg，平均體質量(58.3±10.6)kg。觀察組中男30例，女16例；年齡50～73歲，平均年齡(61.5±5.8)歲；體質量41～78 kg，平均體質量(58.9±11.2)kg。兩組患者性別(χ2=0.049，P=0.825)、年齡(t=0.326，P=0.617)、體質量(t=1.029，P=0.187)比較，差異均無統計學意義，具有可比性。

1.2治療方法對照組患者采用阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產，國藥準字J20070060，規格：10 mg)治療，10 mg/次，1次/d，療程為1年；觀察組患者在對照組基礎上采用普羅布考(承德頸復康藥業集團生產，國藥準字H10960161，規格：250 mg)治療，500 mg/次，2次/d，療程為1年。

1.3觀察指標比較兩組患者治療前后血脂指標〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)〕、同型半胱氨酸(Hcy)、C反應蛋白(CRP)、S100β蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、腦源性神經營養因子(BDNF)、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分、簡易精神狀態評價量表(MMSE)評分，頸動脈內膜中層厚度(IMT)、內膜斑塊面積(IPA)及易損斑塊檢出情況，記錄兩組患者治療過程中不良反應發生情況(惡心嘔吐、頭暈頭痛、過敏反應、肝腎功能異常、胃腸道反應)。NIHSS評分總分45分，分數越高提示神經功能缺損程度越嚴重[8]。MMSE評分總分30分，分數越高提示認知功能越好[9]。

2　結果

2.1血脂指標兩組患者治療前TC、TG、LDL-C、HDL-C比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組患者治療后TC、TG、LDL-C低于對照組，HDL-C高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE、BDNF兩組患者治療前Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE、BDNF比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組患者治療后Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE低于對照組(P<0.05)，BDNF高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3NIHSS評分、MMSE評分兩組患者治療前NIHSS評分、MMSE評分比較，差異無統計學意義(P<0.05)；觀察組患者治療后NIHSS評分低于對照組，MMSE評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

Table3ComparisonofNIHSSscoreandMMSEscorebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

組別例數NIHSS評分治療前 治療后MMSE評分治療前 治療后對照組4612.04±0.679.40±0.51a22.08±0.5324.78±0.69a觀察組4611.98±0.728.07±0.42a22.05±0.4727.13±0.45at值0.5014.7530.1364.256P值0.5020.0000.7030.000

注：與治療前比較，aP<0.05；NIHSS=美國國立衛生研究院卒中量表，MMSE=簡易精神狀態評價量表

2.4頸動脈IMT、IPA及易損斑塊檢出情況兩組患者治療前頸動脈IMT、IPA及易損斑塊檢出率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組患者治療后頸動脈IMT、IPA小于對照組，頸動脈易損斑塊檢出率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表4)。

2.5不良反應兩組患者治療過程中惡心嘔吐、頭暈頭痛、過敏反應、肝腎功能異常及胃腸道反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表5)。

表1　兩組患者治療前后血脂指標比較

注：與治療前比較，aP<0.05；TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇

表2　兩組患者治療前后Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE、BDNF比較

注：與治療前比較，aP<0.05；Hcy=同型半胱氨酸，CRP=C反應蛋白，NSE=神經元特異性烯醇化酶，BDNF=腦源性神經營養因子

表4　兩組患者治療前后頸動脈IMT、IPA及易損斑塊檢出情況比較

注：與治療前比較，aP<0.05；b為χ2值；IMT=內膜中層厚度，IPA=內膜斑塊面積

表5兩組患者治療過程中不良反應發生情況比較〔n(%)〕

Table 5Comparison of incidence of adverse reactions during treatment between the two groups

組別例數惡心嘔吐頭暈頭痛過敏反應肝腎功能異常胃腸道反應對照組465(10.9)3(6.5)1(2.2)1(2.2)4(8.7)觀察組467(15.2)4(8.7)2(4.3)2(4.3)6(13.0)χ2值0.3830.1550.3450.3450.449P值0.5360.6940.5570.5570.503

3　討論

同型半胱氨酸主要存在于血漿中，是甲硫氨酸代謝過程中的中間產物，主要經肝臟和腎臟代謝，各種原因導致的同型半胱氨酸合成及代謝異常均可造成血清同型半胱氨酸水平升高。近年研究表明，高同型半胱氨酸血癥是多種心腦血管疾病的高危因素且與輕度認知障礙有關[10]。

目前，高同型半胱氨酸血癥參與輕度認知障礙的作用機制尚未完全明確，多數學者認為其主要分為兩個方面[11]：(1)同型半胱氨酸的巰基被氧化后可引起機體超氧化物、過氧化氫合成及分泌增多，進而誘發腦組織氧化損傷，對機體神經元產生直接毒性作用，造成腦細胞凋亡，通過甲基化作用影響腦內磷脂、神經遞質、髓鞘、蛋白質及DNA等的合成。(2)高同型半胱氨酸血癥可抑制S腺苷高半胱氨酸分解，而S腺苷高半胱氨酸是一種強效甲基轉移酶抑制劑，可減緩腦組織內甲基化速度，增強神經元損傷和凋亡敏感性，最終引起輕度認知障礙。

研究表明，多種因素可導致頸動脈血管壁損傷、血流中有形成分聚集并形成團塊狀結構，即頸動脈斑塊，而頸動脈斑塊不僅會造成頸動脈局部堵塞，還會增加心腦血管疾病及輕度認知障礙發生風險[12]。普羅布考于1997年在美國上市，是一種新型調脂藥，近年研究發現其具有強大的抗氧化、抗炎、降脂作用[13]。普羅布考主要通過減少膽固醇合成、促進膽固醇分解而使血液中膽固醇及低密度脂蛋白含量降低，通過改變高密度脂蛋白亞型性質和功能、調節卵磷脂膽固醇酰基轉移酶和膽固醇酯轉移蛋白及載脂蛋白E功能而使脂質化的膽固醇/TC比值恢復正常，進而通過增強HDL-C的逆轉運機制而發揮降脂作用。本研究結果顯示，觀察組患者治療后TC、TG、LDL-C低于對照組，HDL-C高于對照組，說明普羅布考用于治療高同型半胱氨酸血癥并輕度認知障礙降脂效果確切。

眾多臨床研究證實，普羅布考主要通過減少氧自由基形成及清除氧自由基而使同型半胱氨酸合成及分泌減少，有助于減少同型半胱氨酸在血管壁的沉積及減輕同型半胱氨酸造成的動脈壁損傷；此外，普羅布考還可改善血-腦脊液屏障功能，減少S100β蛋白的產生。NSE是神經損傷的特異性標志酶[14]，其主要存在于中樞神經系統神經元和神經內分泌細胞胞質，神經損傷可導致NSE釋放入血，普羅布考具有一定的神經保護作用，可減少神經元壞死及NSE生成，提高BDNF mRNA及相關蛋白表達水平。本研究通過觀察Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE及BDNF發現，觀察組患者治療后Hcy、CRP、S100β蛋白、NSE低于對照組，BDNF高于對照組，說明普羅布考能有效降低高同型半胱氨酸血癥并輕度認知障礙患者炎性因子水平，具有良好的抗炎作用。

本研究結果顯示，觀察組患者治療后NIHSS評分低于對照組，MMSE評分高于對照組，提示普羅布考可有效改善高同型半胱氨酸血癥并輕度認知障礙患者認知功能及神經功能；觀察組患者治療后頸動脈IMT、IPA小于對照組，易損斑塊檢出率低于對照組，表明普羅布考可縮小高同型半胱氨酸血癥并輕度認知障礙患者頸動脈斑塊，增強斑塊穩定性，分析其作用機制如下：普羅布考可通過降低脂質氧化酶活性而抑制細胞對LDL-C的氧化修飾，可有效清除氧自由基并減輕氧化低密度脂蛋白膽固醇造成的細胞損傷，還可抑制基因金屬蛋白酶2和基因金屬蛋白酶9的合成及活性、增強一氧化氮活性，有效抑制黏附因子表達并改善血管內皮功能。因此，普羅布考可通過以上多種途徑縮小高同型半胱氨酸血癥并輕度認知障礙患者頸動脈斑塊，增強斑塊穩定性。通過觀察治療過程中不良反應發現，兩組患者惡心嘔吐、頭暈頭痛、過敏反應、肝腎功能異常及胃腸道反應發生率間無明顯差異，說明在阿托伐他汀基礎上加用普羅布考治療高同型半胱氨酸血癥并輕度認知障礙安全可靠，不會增加不良反應發生風險。

綜上所述，普羅布考用于治療高同型半胱氨酸血癥并輕度認知障礙降脂效果確切，可有效降低炎性因子水平并改善患者認知功能及神經功能，縮小頸動脈斑塊并增強斑塊穩定性，且安全性較高，值得臨床推廣使用。但本研究樣本量較小，觀察時間較短，所得結果及結論需在今后的研究中通過擴大樣本量和延長觀察時間等進行進一步驗證，而普羅布考的確切作用機制也有待深入探討。

作者貢獻：董曉柳進行實驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；張秀清、朱麗霞、李金良進行實驗實施、評估、資料收集；徐士軍進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]Naess H，Nyland H，Idicula T，et al.C-reactive protein and homocysteine predict long-term mortality in young ischemic stroke patients[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22(8)：e435-e440.

[2]Tu Q，Ding B，Yang X，et al.The current situation on vascular cognitive impairment after ischemic stroke in Changsha[J].Arch Gerontol Geriatr，2014，58(2)：236-247.

[3]Feng L，Isaac V，Sim S，et al.Associations between elevated homocysteine，cognitive impairment，and reduced white matter volume in healthy old adults[J].Am J Geriatr Psychiatry，2013，21(2)：164-172.

[4]Catena C，Colussi G，Url-Michitsch M，et al.Subclinical carotid artery disease and plasma homocysteine levels in patients with hypertension[J].J Am Soc Hypertens，2015，9(3)：167-175.

[5]Li JF，Chen S，Feng JD，et al.Probucol via inhibition of NHE1 attenuates LPS-accelerated atherosclerosis and promotes plaque stability in vivo[J].Exp Mol Pathol，2014，96(2)：250-256.

[6]于懷成，石小晶，劉媛媛，等.高同型半胱氨酸血癥對腦小血管病所致認知功能障礙的影響[J].神經疾病與精神衛生，2013，13(6)：610-612.

[7]McKhann GM，Knopman DS，Chertkow H，et al.美國國立老化研究所與阿爾茨海默病協會診斷指南寫作組：阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診斷標準推薦[J].中華神經科雜志，2012，45(5)：345-351.

[8]陸呂平，張國慶，顧伯林，等.中西醫結合治療對缺血性腦卒中老年患者的BARTHEL指數評分、神經功能缺損評分及血液流變學的影響[J].中國老年學雜志，2014，34(1)：83-85.

[9]盧艷慧，陸菊明，王淑玉，等.老年人群代謝異常與認知功能的相關性研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2011，13(12)：1073-1075.

[10]Ford AH，Flicker L，Singh U，et al.Homocysteine，depression and cognitive function in older adults[J].J Affect Disord，2013，151(2)：646-651.

[11]Ho RC，Cheung MW，Fu E，et al.Is high homocysteine level a risk factor for cognitive decline in elderly？A systematic review，meta-analysis，and meta-regression[J].Am J Geriatr Psychiatry，2011，19(7)：607-617.

[12]Fan XJ，Xu MJ，Zhang Y，et al.The application of ultrasonic velocity vector imaging technique of carotid plaque in predicting large-artery atherosclerotic stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24(6)：1351-1356.

[13]Kasai T，Miyauchi K，Kubota N，et al.Probucol therapy improves long-term(>10-year)survival after complete revascularization：a propensity analysis[J].Atherosclerosis，2012，220(2)：463-469.

[14]Schmidt FM，Mergl R，Stach B，et al.Elevated levels of cerebrospinal fluid neuron-specific enolase(NSE)in Alzheimer′s disease[J].Neurosci Lett，2014，570：81-85.

(本文編輯：鹿飛飛)

Impact of Probucol on Hyperhomocysteinemia Patients Complicated With Mild Cognitive Impairment

DONGXiao-liu，XUShi-jun，ZHANGXiu-qing，etal.

DepartmentofNeurology，People′sHospitalofTangshan，Tangshan063000，China

ObjectiveTo investigate the impact of probucol on hyperhomocysteinemia patients complicated with mild cognitive impairment.MethodsA total of 92 hyperhomocysteinemia patients complicated with mild cognitive impairment were selected in the People′s Hospital of Tangshan from December 2011 to December 2013，and they were divided into control group and observation group according to random number table，each of 46 cases.Patients of control group were given atorvastatin，while patients of observation group were given atorvastatin combined with probucol，both groups continually treated for 1 year.Blood lipids index(including TC，TG，LDL-C and HDL-C)，Hcy，CRP，S100β protein，NSE，BDNF，NIHSS score，MMSE score，carotid artery IMT，IPA and unstable plaques detection rate before and after treatment were compared between the two groups，and the incidence of adverse reactions during treatment was recorded.ResultsNo statistically significant differences of TC，TG，LDL-C，HDL-C，Hcy，CRP，S100β protein，NSE，BDNF，NIHSS score，MMSE score，carotid artery IMT，IPA or unstable plaques detection rate was found between the two groups(P>0.05)；after treatment，TC，TG，LDL-C，Hcy，CRP，S100β protein，NSE，NIHSS score and carotid artery unstable plaques detection rate of observation group were statistically significantly lower than those of control group，HDL-C，BDNF and MMSE score of observation group were statistically significantly higher than those of control group，while carotid artery IMT and IPA of observation group were statistically significantly smaller than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of nausea or vomiting，dizziness or headache，anaphylaxis，liver or kidney dysfunction，or gastrointestinal reaction was found between the two groups during treatment(P>0.05).ConclusionProbucol has certain lipid-decreasing effect in treating hyperhomocysteinemia patients complicated with mild cognitive impairment，can effectively reduce the inflammatory cytokines level，improve the cognitive function and neurological function，shrink the carotid artery plaques and enhance the stability of plaques，and has relatively high safety.

Cysteine；Hyperhomocysteinemia；Mild cognitive impairment；Probucol；Plaque，atherosclerotic

063000河北省唐山市人民醫院神經內科

R 589

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.02.006

2015-10-10；

2016-01-18)