抗Xa水平對心房顫動合并腎功能不全抗凝治療的指導意義

林　偉　林建鋒　王　毅　朱恩強　賈珠銀.浙江省溫州市人民醫院心血管內科，浙江溫州　35000；.浙江省溫州市中心醫院心血管內科，浙江溫州　35000

抗Xa水平對心房顫動合并腎功能不全抗凝治療的指導意義

林偉1林建鋒1王毅1朱恩強1賈珠銀2
1.浙江省溫州市人民醫院心血管內科，浙江溫州325000；2.浙江省溫州市中心醫院心血管內科，浙江溫州325000

目的探討抗Xa水平監測對心房顫動合并腎功能不全患者低分子肝素鈉抗凝治療中的指導意義。 方法選取我院于2012年5月～2015年5月收治的心房顫動合并腎功能不全患者96例作為研究對象，依據隨機數字表法分為觀察組和對照組，各48例。所有患者均給予基礎治療，在此基礎上，對照組給予普通肝素鈉常規治療，觀察組給予低分子肝素鈉抗凝治療。觀察對比兩組療效指標。對所有患者給予抗Xa水平檢測，分析其與治療效果各因子之間的相關性。結果治療后觀察組TC、LDL、TG、hs-CRP水平均較對照組顯著降低 （P＜0.05），而HDL、HGB水平顯著升高（P＜0.05），且兩組出血狀況等級比較差異有統計學意義（P＜0.05）；抗Xa水平分組中，各項療效指標差異均具有統計學意義（P＜0.05），抗Xa水平和療效指標存在相關性，且以抗Xa≥0.4 IU/mL且＜1.0 IU/mL時為最佳，既可以保證抗凝效果，又可以減少出血狀況。結論采用低分子肝素鈉抗凝治療對心房顫動合并腎功能不全患者療效顯著，且抗Xa水平和療效指標具有一定相關性，因此可以對其水平進行監測，以評估和指導低分子肝素鈉抗凝治療。

抗Xa水平監測；心房顫動；腎功能不全；低分子肝素鈉；抗凝治療

［Abstract］Objective To exp1ore and study the guiding significance of anti-Xa 1eve1s monitoring in the treatment of 1ow mo1ecu1ar weight heparin sodium anticoagu1ation therapy of patients with atria1 fibri11ation comp1icated with rena1 insufficiency.Methods A tota1 of 96 cases of patients with atria1 fibri11ation comp1icated with rena1 insufficiency in our hospita1 from May 2012 to May 2015 were se1ected as the research subjects，who were divided into observation group and contro1 group，with 48 cases in each group.A11 patients were treated with basic treatment.On this basis，the contro1 group was treated with conventiona1 heparin sodium，and the observation group was treated with 1ow mo1ecu1ar weight heparin sodium anticoagu1ation.Curative effect indexes of the two groups were observed and compared.A11 patients were detected with anti-Xa 1eve1s，and the corre1ations between them and curative effect indexes were ana1yzed.Results After treatment，the 1eve1s of TC，LDL，TG and hs-CRP in the observation group were significant1y 1ower than those in contro1 group（P＜0.05），whi1e the HDL，HGB 1eve1 was significant1y higher than the 1atter（P＜0.05），and there was significant difference between the two groups of 1eve1 comparison of b1eeding status（P＜0.05）.In the anti-Xa 1eve1s groups，the differences of the therapeutic effect indexes were statistica11y significant（P＜0.05），and there were corre1ations between anti-Xa 1eve1s and curative effect indexes，and when the anti-Xa 1eve1 was more than or equa1 to 0.4 IU/mL，and 1ess than 1.0 IU/mL，the effect was the best，which cou1d not on1y ensure the effect of anticoagu1ation，but a1so reduced the b1eeding status.Conclusion The effect of 1ow mo1ecu1ar weight heparin sodium anticoagu1ation therapy on atria1 fibri11ation comp1icated with rena1 insufficiency is significant，and there are certain corre1ations between the anti-Xa 1eve1s and curative effect indexes，so it can be monitored to eva1uate and guide 1ow mo1ecu1ar weight heparin sodium anticoagu1ation therapy.

［Key words］Anti-Xa 1eve1s monitoring；Atria1 fibri11ation；Rena1 insufficiency；Low mo1ecu1ar weight heparin sodium；Anticoagu1ation therapy

心房顫動是臨床上最為常見的持續性惡性心律失常，且該病隨著年齡的增長發病率不斷升高。據統計［1］，在75歲以上老年人群中，心房顫動的發病率高達10%。心跳不規則加快、心房收縮功能減弱是該病最為常見的臨床表現。心房顫動和高血壓、心力衰竭、冠心病、慢性腎功能不全等疾病密切相關，其中心房顫動合并腎功能不全是較為常見的危急重癥。心房顫動和腎功能不全預后均比較差，常表現出心悸、眩暈、氣短、胸部不適、水電解質及酸堿代謝紊亂、體重減輕、貧血，還有失水、出血和感染風險［2］。若疾病進一步發展，將會導致腦卒中、尿毒癥、重度貧血等嚴重威脅患者生命安全的疾病，具有較高的致殘率和死亡率。肝素鈉是臨床常用抗凝藥物，在心房顫動合并腎功能不全患者中具有較高的應用價值［3］。但是目前關于此類患者治療方案選擇依據研究甚少。基于此，本研究選取96例心房顫動合并腎功能不全患者作為研究對象，旨在觀察抗Xa水平監測對此類患者低分子肝素鈉抗凝治療的指導意義，為臨床抗凝治療藥物的選擇提供有力理論依據，現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院于2012年5月～2015年5月收治的96例心房顫動合并腎功能不全患者作為研究對象，所有患者均符合入選標準，納入標準：①確診為心房顫動合并腎功能不全，CHADS2評分≥2分，有房顫抗凝指征，腎小球濾過率 （eGFR）＜60 mL/（min·1.73 m2）；②性別無限制，年齡20～75歲；③近2周內未進行其他抗凝治療；④簽署同意書。排除標準：①合并其他嚴重原發性疾病，如惡性腫瘤、心、肝、肺功能不全等；②對本研究所用藥物和治療方法存在禁忌證者；③合并精神系統病癥，無法配合診治；④意識不清，病情較重，預期生存期≤3個月。本研究經過我院倫理委員會通過，其中男54例，女42例，年齡48～75歲，平均（59.7±10.4）歲，病程1～12個月，平均（5.2±1.3）個月。依據隨機數字表法分為觀察組和對照組，各48例。兩組患者的一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2治療方法

1.2.1基礎治療 兩組患者均給予基礎治療：①心房顫動需給予恢復竇性心律、控制快速心室率、防止腦卒中等基礎治療，依據病情嚴重程度給予不同劑量的β受體阻滯劑（鹽酸普萘洛爾片，天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020151，規格：10 mg），劑量（10～30）mg/次，3次/d；②腎功能不全需給予利尿、糾正心衰、積極控制感染、飲食療法等，必要時可給予透析，還需要針對水電解質以及酸堿失衡進行積極有效糾正，若患者合并有基礎疾病，需針對不同疾病類型和嚴重程度給予常規對癥支持治療。

1.2.2對照組 給予基礎治療聯合普通肝素鈉治療：①基礎治療參照上述方法；②普通肝素鈉治療：普通肝素鈉（肝素鈉注射液，天津生物化學制藥有限公司，國藥準字H12020505，規格：2 mL∶1.25萬U）劑量為5000 U靜脈滴注，1天2次，持續治療1周，監測APTT，抗Xa峰值水平，觀察療效，使用3 d后加用2.5 mg/d華法林（上海信宜藥廠有限公司）。

1.2.3觀察組 給予基礎治療聯合低分子肝素鈉治療：①基礎治療參照上述方法；②低分子肝素鈉治療：達肝素鈉注射液（德國Vetter Pharma-Fertigung GmpH Co KG輝瑞比利時公司，規格：0.2 mL，5000 IU）每次100 IU/kg，每日2次，隔12 h皮下注射給藥，低分子肝素注射后4 h左右抽血檢測抗Xa峰值水平，同時根據抗Xa峰值水平及時調整劑量。持續治療1周，觀察療效，同對照組使用方法運用華法林。

1.2.4抗Xa水平檢測方法 血漿Xa因子活性測定在STC全自動血凝分析儀（DIAGNOSTIC STAGO）上進行，測定所需的試劑盒（STA sta c1ot Heparin1）、LWMH定標血漿（抗Xa）、LWMH質控血漿（抗Xa）均購自法國DIAGNOSTIC STAGO公司。

1.3觀察指標

表1　兩組患者一般資料比較

①觀察兩組患者治療后總膽固醇（tota1 cho1estero1，TC）、低密度脂蛋白（1ow density 1ipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density 1ipoprotein，HDL）、甘油三酯（trig1yceride，TG）、高敏C反應蛋白（high sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、血紅蛋白（hemog1obin，HGB）等因子水平，所有患者均于清晨同一時間段空腹抽取3 mL靜脈血，應用全自動生化分析儀（型號：PUZS-300，普朗醫療有限公司）在無菌條件下進行檢測。②觀察對比兩組患者治療過程中出血狀況：參照《內科學》［4］分為未出血、輕度出血、中度出血和重度出血，其中輕度出血：瘀斑、血腫、鼻衄、肉眼血尿等，或HGB下降＜3 g/L，但臨床未發現出血；重度出血：穿刺點出血、消化道出血、眼內、顱內出血，或HGB下降＞5 g/L；中度出血位于二者之間；③對所有患者治療后抗Xa水平進行監測，并依據其水平分為抗Xa＜0.4 IU/mL、抗Xa≥0.4 IU/mL且＜1.0 IU/mL、抗Xa≥1.0 IU/mL三組，分析該因子水平和TC、LDL、HDL、TG、hs-CRP、HGB以及出血狀況之間的相關性。

1.4統計學分析

對所得全部數據均采用統計學工具SPSS16.0進行數據資料處理，其中計量資料以（）表示，采用獨立樣本t檢驗及方差分析，計數資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗，等級比較采用秩和檢驗。相關性采用線性相關分析方法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者治療后TC、LDL、HDL、TG、hs-CRP、HGB水平比較

治療后觀察組TC、LDL、TG、hs-CRP水平均較對照組顯著降低（P＜0.05），而HDL、HGB水平顯著升高（P＜0.05），差異有統計學意義，見表2。

2.2兩組患者治療過程中出血狀況比較

兩組治療過程中出血狀況等級比較差異有統計學意義（P＜0.05），且兩組未出血、中度出血間差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表2　兩組患者治療后TC、LDL、HDL、TG、hs-CRP、HGB水平比較（，n=48）

表2　兩組患者治療后TC、LDL、HDL、TG、hs-CRP、HGB水平比較（，n=48）

LDL （mmo1/L）HDL （mmo1/L）TG （mmo1/L）hs-CRP （mg/L）HGB （g/L）組別　TC （mmo1/L）觀察組對照組t值P值4.31±0.35 4.98±0.42 8.491 0.000 2.23±0.21 3.54±0.26 27.156 0.000 1.56±0.21 1.01±0.19 13.455 0.000 1.62±0.24 2.41±0.25 15.793 0.000 3.72±0.12 6.98±0.45 48.496 0.000 129.78±12.89 114.36±12.56 5.936 0.000

表3　兩組患者治療過程中出血狀況比較［n（%）］

2.3抗Xa水平和療效指標相關性

按照抗Xa水平分組可知，各項療效指標間差異均有統計學意義（P＜0.05），可知抗Xa水平和療效指標存在相關性。見表4。

2.4抗Xa水平和出血狀況相關性

按照抗Xa水平分組可知，各組間出血狀況比較差異具有統計學意義（P＜0.05），見表5。

3　討論

表4　各抗Xa水平分組間療效指標比較（）

表4　各抗Xa水平分組間療效指標比較（）

注：與抗Xa＜0.4 IU/mL比較，&P＜0.05；與抗Xa≥0.4 IU/mL且＜1.0 IU/mL組比較，*P＜0.05

組別　n　TC（mmo1/L）　LDL（mmo1/L）　HDL（mmo1/L）　TG（mmo1/L）　hs-CRP（mg/L）　HGB（g/L）抗Xa＜0.4 IU/mL組抗Xa≥0.4 IU/mL且＜1.0 IU/mL 抗Xa≥1.0 IU/mL組F值P值38 43 15 5.03±0.46 4.21±0.33&4.67±0.36*34.275 0.000 3.69±0.31 2.10±0.19&2.98±0.26*287.441 0.000 1.69±0.21 0.97±0.15&1.45±0.18 122.669 0.000 2.49±0.25 1.47±0.18&2.05±0.21*171.496 0.000 7.02±0.48 3.46±0.15&4.41±0.37*799.329 0.000 110.75±12.13 129.96±12.93&121.54±12.58*18.354 0.000

表5　各抗Xa水平分組間出血狀況比較［n（%）］

心房顫動合并腎功能不全預后較差，致殘率和病死率均比較高。此種疾病類型好發于老年人群，嚴重影響身體健康和生活質量。心房顫動臨床表現主要有心悸、眩暈、胸部不適或氣短等，常和栓塞病史、冠心病、糖尿病、高血壓、心力衰竭以及左心房擴大等疾病存在緊密關聯，臨床上目前常用的治療方法有藥物治療（β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、洋地黃以及碘胺酮等）、非藥物治療（電復律、導管消融、外科迷宮手術、抗凝治療等）［5，6］。上述藥物盡管可以改善病情，但是總有效率仍較低，而手術治療對患者創傷較大。腎功能不全可表現出酸中毒、水腫、脫水、電解質紊亂、精神異常、胃腸道反應等癥狀，常由各種腎臟疾病或腎外疾病引發，如急慢性腎小球腎炎、腎結核、休克、心力衰竭、糖尿病等［7，8］。雖然關于腎功能不全治療方法較多，但是療效并不顯著。因此，尋找心房顫動合并腎功能不全患者安全高效的治療手段是亟需解決的臨床問題。

3.1低分子肝素鈉抗凝治療效果分析

低分子肝素鈉主要成分是低分子量的肝素鈉，主要由肝素鈉裂解獲取，含有硫酸氨基葡萄糖片段。該藥物可用于治療急性深部靜脈血栓、防止血栓形成、治療非Q波心肌梗死以及不穩定型心絞痛［9］。對于心房顫動合并腎功能不全患者透析治療中低分子肝素鈉具有明顯的抗凝作用。以往大量相關研究表明［10-12］，在各類腎小球疾病或腎功能障礙疾病中抗凝治療可以減少尿蛋白，同時還可以改善血漿蛋白水平。在心房顫動合并腎功能不全患者中應用低分子肝素鈉注射液抗凝治療具有雙重作用，一方面可以改善腎間質纖維化和腎小球硬化，進而增強其濾過功能，并促進受損細胞的快速恢復，另一方面還可以避免形成血栓，進一步改善病情。另有研究指出［13］，在腎臟疾病透析治療患者中，盡管低分子肝素鈉注射液和普通肝素鈉療效對小分子毒素的透析療效相近，但是前者在改善患者營養狀況、血脂水平以及生活質量方面效果遠遠優于后者。本研究結果中，觀察組TC、LDL、TG、hsCRP各項水平均較對照組顯著降低，而HDL、HGB較對照組顯著升高，且兩組間出血狀況等級比較差異具有統計學意義（P＜0.05），表明低分子肝素鈉注射液和普通肝素鈉在心房顫動合并腎功能不全患者抗凝治療中效果更佳，且出血狀況少，安全高效，具有推廣應用價值。

3.2抗Xa因子活性和療效指標相關性分析

低分子肝素鈉注射液具有顯著選擇性抗Xa活性作用，因而在使用該藥物抗凝治療過程中，該藥物對抗Xa因子水平具有雙向調節作用。低分子肝素抗凝治療作用機制主要為通過對抗Xa因子的調節作用，進而達到防止血液凝固、減少出血狀況的目的［14，15］。相關研究證實［16］，在使用低分子肝素鈉抗凝治療中，血清肌酐清除率和抗Xa呈現明顯負向相關，當前者逐漸降低，抗Xa因子水平明顯升高。而當抗Xa水平升高至一定水平，雖然可以有效防止血栓形成，但較易發生出血狀況，嚴重者甚至出現皮下血腫、皮膚壞死等，影響治療效果和康復進程［17］。Juan J等［18］通過對心房顫動合并腎功能不全靜脈滴注低分子肝素鈉治療過程中給予抗Xa監測發現，該因子活性有效抗凝范圍為（0.4～1.0）IU/mL，既可以保證有效抗凝治療，又可以避免出血狀況的發生。另有相關研究指出［19］，抗Xa活性和腎功能不全患者生活質量和治療效果存在明顯相關性，尤其在血脂水平、hs-CRP、HGB方面，均呈現明顯相關，若抗Xa水平＜0.4 IU/mL，則可加大低分子肝素鈉應用劑量，以增強抗凝作用；若抗Xa水平≥1.0 IU/mL，則需要及時減少低分子肝素鈉的應用劑量，以減少出血時間發生情況［20，21］。本研究結果中，抗Xa水平和療效指標以及出血狀況均存在一定相關性，表明該因子水平對心房顫動合并腎功能不全患者低分子肝素鈉抗凝治療具有重要的指導意義，且以抗Xa水平≥0.4 IU/mL且＜1.0 IU/mL為最佳，既可以保證抗凝療效，又可以減少出血狀況，改善療效指標。

綜上所述，低分子肝素鈉和普通肝素鈉在治療心房顫動合并腎功能不全患者中，前者療效更佳，且出血狀況更少。而抗Xa水平監測具有重要指導意義，當抗Xa水平＜0.4 IU/mL，應加大低分子肝素鈉劑量，以增強抗凝效果；當抗Xa水平＜1.0 IU/mL時，應減少低分子肝素鈉劑量，以減少出血狀況。

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Guiding significance of anti-Xa level monitoring in the treatment of anticoagulation of atrial fibrillation comPlicated with renal insufficiency

LIN Wei1LIN Jianfeng1WANG Yi1ZHU Enqiang1JIA Zhuyin2
1.Department of Cardiovascu1ar Interna1 Medicine，the Peop1e′s Hospita1 of Wenzhou City in Zhejiang Province，Wenzhou325000，China；2.Department of Cardiovascu1ar Interna1 Medicine，the Center Hospita1 of Wenzhou City in Zhejiang Province，Wenzhou325000，China

R541.75；R692

A

1673-97O1（2O16）11-OOO4-O5

浙江省醫藥衛生科技計劃項目（2016KYA169）；浙江省溫州市第一期科技計劃項目（Y20140094）

2015-12-16）