兒童睡眠中癲癇性電持續狀態的診療進展

2016-09-06 01:05:26莫庭庭洪思琦重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科重慶400014

中國現代醫生 2016年11期

莫庭庭　洪思琦重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科，重慶　400014

兒童睡眠中癲癇性電持續狀態的診療進展

莫庭庭洪思琦▲
重慶醫科大學附屬兒童醫院神經內科，重慶400014

兒童睡眠中癲癇性電持續狀態（ESES）是兒童時期一種特殊的腦電圖現象，常見于多種癲癇綜合征，其中以LKS、ABECTS、CSWS為主。ESES這種持續、異常的癲癇性放電可導致患兒不同程度的神經心理損傷，如認知障礙、學習障礙、精神行為異常等，影響患兒的日常生活質量。本文就近年國內外關于兒童睡眠中癲癇性電持續狀態的腦電圖表現特點、病因及發病機制、神經心理損傷及相關治療進展做一綜述。

兒童；睡眠中癲癇性電持續狀態；腦電圖；神經心理損傷

［Abstract］E1ectrica1 status epi1epticus during s1eep（ESES）is a pecu1iar e1ectroencepha1ography pattern in chi1dren，characterized by paroxysma1 activity significant1y activated during s1eep，typica11y in the period of NREM （non-rapid eye movement）.ESES is re1ated to various epi1epsy syndromes，especia11y common in 1andau-K1effner syndrome，ABECTS，and CSWS，which resu1ts in neuropsycho1ogica1 impairment.This artic1e is aim to review the recent progress in the fie1d of e1ectroencepha1ogram（EEG），pathogenesis，neuropsycho1ogica1 impairment，and treatment of ESES.

［Key words］Chi1dren；E1ectrica1 status epi1epticus during s1eep；E1ectroencepha1ogram；Neuropsycho1ogica1 impairment

兒童睡眠中癲癇性電持續狀態（e1ectrica1 status epi1epticus during s1eep，ESES）是一種兒童時期特殊的腦電圖現象。1971年Patry等首先報道此種現象，并指出ESES與認知功能障礙密切相關。有統計表明，ESES約占癲癇患兒的0.2%～0.5%［1，2］。ESES具有年齡依賴性、自限性，常于4～5歲起病，多于10～15歲趨于消失［3］。ESES以多種形式的癲癇發作、不同程度的神經心理損傷以及特征性的腦電圖表現為特征。目前有學者提出ESES譜系是一系列具有ESES現象的不同病因、不同臨床表現以及不同預后的癲癇綜合征，主要包括：Landau-K1effner綜合征（1andau-k1effner syndrome，LKS）、兒童良性癲癇伴中央顳區棘波變異型（atypica1 presentations of benign chi1dhood epi1epsy with centro-tempora1 spikes，ABECTS）、癲癇伴慢波睡眠期持續棘慢波（epi1epsy with continuous spike and waves during s1ow-wave s1eep，CSWS）［4］。近年來不少文獻報道ESES現象也可發生于其他癲癇綜合征或癥狀性癲癇患兒，如特發性兒童枕葉癲癇、Lennox-Gastaut綜合征、Dosse綜合征、青少年肌陣攣、癥狀性癲癇，少數孤獨癥患兒的腦電圖也可見ESES現象［5-9］。

1　ESES定義及腦電圖表現

ESES指在非快速眼動睡眠期（non-rapid eye movement，NREM）出現的1.5～2.5 Hz持續或接近持續的癲癇樣放電。ESES是一種腦電圖現象，1977年由Tassinari等提出并引入棘慢波指數（s1ow waves index，SWI）來評估ESES。SWI是指棘慢波持續時間占整個NREM睡眠總時間的百分比，Tassinari等［10］認為ESES患兒的SWI需達到85%～100%。由于SWI只是一個粗略的估測值，不同閱圖者的判斷存在較大差異，各中心所報道ESES的SWI診斷標準并不統一，有些以SWI達到60%或50%，甚至25%作為ESES診斷標準［7］。

迄今為止，國際抗癲癇聯盟（internationa1 1eague of against epi1epsy，ILAE）尚未對ESES的SWI予以量化標準。基于這一現狀，近年來學者們希望能找到一個ESES客觀量化的腦電圖指標。有研究認為多導聯腦電圖同步化指數（g1oba1 synchronization index，GSI）與SWI密切相關［3］。Bo1ster1i等［11］研究指出ESES患兒棘波指數越大，夜間長時程腦電圖慢波斜率（the s1ope of s1ow wave）下降越大。Pe1to1a等［12］提出多導聯腦電圖的累積棘慢波波幅及其時間窗的均方根數（root mean square，RMS）是評估ESES患兒棘波強度的可靠且穩定的指標。然而，以上研究樣本量均較小，相關指標的可靠性及其與SWI的相關性仍需進一步大樣本對照研究證實。隨著數字化腦電圖采集及處理系統的到來，ESES數據自動處理將替代人工計算SWI是未來的重要發展趨勢。

2　病因及發病機制

ESES的病因尚未完全明確。目前普遍認為ESES具有多種病因，主要包括特發性、隱源性和癥狀性三大類。U.Kramer等［13］報道的ESES繼發性病因包括兒童良性部分性癲癇、腦性癱瘓、腦積水、腦裂畸形、腦實質出血等。有人認為丘腦損傷的癲癇患兒易合并ESES現象，可能與腦損傷導致丘腦-皮層回路受損而促發癲癇性電活動有關［14］。近年來，通過對CSWS、LKS、BECTS等家族基因分析表明，ESES譜系有共同的基因突變，如SLC9A6、SLC26A1、GRIN2A，表明ESES相關綜合征可能存在類似的致病機制，如Na+/K+離子通道功能障礙或NMDA受體異常［15-19］。Mirando1a等［20］通過腦電圖聯合功能磁共振（EEG-fMRI）將癲癇樣放電與腦細胞代謝功能相聯系，提出丘腦皮層神經元與ABECTS的中央顳區棘波起源密切相關。楊志仙等［21］通過腦電圖背景分析亦得出類似結論。有研究發現罹患神經母細胞瘤合并眼陣攣-肌陣攣綜合征的患兒腦電圖有ESES現象，故認為ESES的發病機制可能與副腫瘤自身抗體有關［22］。因激素治療能顯著消除ESES現象，亦有學者認為潛在免疫機制異常也可能是ESES病因之一［23］。總之，ESES的發病機制仍不明確。

3　ESES的神經心理損傷

ESES患兒的神經心理損傷主要包括：認知障礙（64.1%）、注意力多動缺陷（65.8%）、閱讀障礙（34.0%）、攻擊性行為（38.5%）、記憶力障礙（15.3%）、定向障礙（20.4%）、失語性語言障礙（24.8%）、小便失禁（5.9%）［24］。ESES患兒的神經心理損傷與睡眠中癲癇性電持續狀態關系密切，且ESES持續時間越長，患兒神經心理損傷越明顯［25，26］。

ESES所致神經心理損傷的病理生理機制尚不清楚，仍是目前研究的熱點。多數研究認為癲癇發作間期異常電活動干擾了高級皮層神經網絡的建立。Tononi等［27］早在2006年就提出突觸平衡假設（synaptic homeostasis hypothesis，SHY），患兒白天通過學習建立并且強化突觸連接，睡眠中的棘慢波活動卻導致突觸下調而破壞已形成的神經網絡，而造成患兒學習、記憶等認知功能障礙。有學者通過腦電圖分析也支持這一假說［11，28］。另有學者發現腦電圖中高頻震蕩成分（high-frenquency osci11ations，HFOs）與ESES患兒的預后密切相關［29］。HFOs是否影響正常腦功能，從而導致ESES患兒神經心理或認知損傷仍需進一步驗證。

4　治療進展

目前關于ESES治療尚無公認的推薦治療方案。由于神經心理損傷程度是影響患兒預后的重要因素，ESES治療的目的不僅僅是控制癲癇發作，更在于消除ESES現象，改善神經心理功能。臨床治療方法主要包括抗癲癇藥物、類固醇激素和促腎上腺皮質激素、靜脈丙種球蛋白、生酮飲食及手術治療。

4.1抗癲癇藥物（antiepi1eptic drug，AEDs）

ESES治療常用的抗癲癇藥物主要包括傳統抗癲癇藥（如丙戊酸鈉、乙琥胺、苯二氮類藥物）及新型抗癲癇藥（如左乙拉西坦、加巴噴丁等）。AEDs能改善約49%的ESES患兒認知功能，并減輕或消除ESES現象，其中苯二氮卓類藥物的有效率約為68%［30］。

近年來有研究表明口服大劑量安定治療ESES有一定療效［13，31，32］。Fernandez等［31］回顧性分析予大劑量口服安定治療29例ESES患兒，方案為：首次劑量1 mg/kg，最大劑量＜40 mg，此后每晚睡前服用0.5 mg/kg，最大劑量20 mg，3周后逐漸減量，通過24 h動態腦電圖檢測觀察其腦電圖異常放電情況。局灶性ESES組和廣泛性ESES組的棘波指數均顯著下降（P＜0.05），治療中僅出現輕度且可逆的副作用，如過度鎮靜、多動及焦慮不安等。但該研究未對患兒的年齡、腦損傷、癲癇綜合征、精神行為異常等相關預后因素進行分析，且未隨訪患兒臨床癲癇發作、神經心理損傷、腦電圖復發等情況，故仍需大樣本、多中心的前瞻性研究。安定應用中易出現困倦、嗜睡等不良反應，對患兒的日常生活產生影響，故使用時應權衡其療效及副作用。U1ie1-Sibony等［32］認為患兒出現神經心理損害是使用大劑量苯二氮類藥物治療指針。

回顧性或前瞻性對照研究提示左乙拉西坦（LEV）治療ESES有效，LEV不僅能控制ESES患兒的臨床癥狀，也有利于改善其腦電圖表現及認知功能［13，33-36］。一項雙盲隨機安慰劑對照研究，通過24 h動態腦電圖檢查后納入24例患兒（SWI＞30%，IQ＞50），隨機分為安慰劑組及LEV組［（20～25）mg/（kg·d）］8周治療療程結束休息4周后，兩組相互交換，并分別在2個療程結束時完善動態性腦電圖及神經心理評估，結果表明LEV組SWI較安慰劑組明顯下降（P＜0.05），提示LEV能有效減少NREM期的棘波指數［34］。但由于隨訪時間短，該研究并未分析兩組患兒IQ是否存在差異。國內一項自身對照研究表明LEV能明顯提高患兒的認知水平（P＜0.05）［37］。

一項非對照臨床研究［38］將舒噻嗪（su1thiame，STM）作為對一種或多種抗癲癇藥物治療無效的ESES患兒（53例）的輔助添加治療，結果發現癥狀性ESES組（28例）及特發性ESES組（25例）的癲癇控制率及腦電圖改善率均升高，且長期隨訪后所有患兒ESES現象均消失，癲癇發作消失的患兒在學校表現及其IQs均顯著改善，其中特發性ESES患兒基本能恢復正常（癥狀組隨訪6年，特發組隨訪4年）。舒噻嗪的作用機制可能與抑制碳酸酐酶和阻斷Na離子通道有關，其在ESES治療中的作用及療效有待進一步臨床研究證實。此外，Grosso等［39］研究發現拉科酰胺（Lacosamide）輔助治療傳統抗癲癇藥物難治性ESES亦有一定療效。值得強調的是一些抗癲癇藥物，如奧卡西平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪可能誘發或導致ESES現象持續存在［40-42］，臨床上應慎重使用。

4.2類固醇激素和促腎上腺皮質激素

目前大量臨床資料表明潑尼松、甲基潑尼松龍及促腎上腺皮質激素（ACTH）的應用能消除或改善ESES現象，并改善患兒認知功能。但目前關于類固醇激素治療ESES尚缺乏統一的指南，ACTH、甲基潑尼松靜脈應用后口服潑尼松、或直接口服潑尼松等方法均有采用。

Buzatu等［43］使用氫化可的松治療44例ESES患兒，具體方案是：起始量5 mg/（kg·d）×1個月，逐漸減量至4 mg/（kg·d）×1個月，3 mg/（kg·d）×1個月，待腦電圖及臨床癥狀改善，減少至2 mg/（kg·d）×9個月，后逐漸減量維持治療，總療程21個月。激素治療3個月后有效率達77.2%，其中21例腦電圖恢復正常。該研究認為激素有效率與ESES持續時間負相關（P= 0.04），與IQ值正相關（P＜0.001），而激素有效率與年齡、病因及AEDs治療無明顯相關；入組患兒均能良好耐受激素的不良反應。

北京大學第一醫院［44］通過病例回顧分析研究發現甲基潑尼松龍沖擊治療對ESES的短期療效與發病年齡、ESES持續時間無明顯相關性，其激素使用方法是：甲基潑尼松龍15～20 mg/（kg·d），每療程3 d，停4 d，期間給予口服潑尼松1～2 mg/（kg·d），連續用3個療程，繼之潑尼松1～2 mg/（kg·d）序貫口服，2周后逐漸減量，總療程6個月。

盡管激素對消除ESES現象較AEDs治療短期療效顯著，但激素撤藥時ESES復發率高達33%［2］，故以長療程激素治療為宜。但長期使用激素常引發較多副作用，如高血壓、低鉀血癥、體重增加等，故主張多種AEDs治療無效后考慮使用激素或ACTH［2，30］。Arhan等［25］使用激素治療14例AEDs治療無效的ESES患兒，其中2例在短暫緩解后復發，1例呈激素依賴性。激素治療時機仍不十分明確。U1ie1-Sibony等通過回顧性分析17例ABECTS合并ESES的患兒表明，嚴格的神經心理評估提示患兒認知水平下降是考慮使用激素的嚴格指征［32］。但在ESES譜系中的其他癲癇綜合征如CSWS、LKS等尚無相關報道。

4.3其他

對于抗癲癇藥物及激素治療困難的ESES患兒，還可考慮其他的治療方式。目前靜脈注射丙種球蛋白（intravenous immune g1obu1in，IVIG）用于治療ESES僅有部分病例報道，Kramer等［13］使用IVIG（2 g/kg×2 d），有效率達33%（3/9）。但因缺乏臨床對照研究，其確切療效尚不清楚。。

近年來有生酮飲食治療ESES的報道。Reyes等［45］的研究表明，生酮飲食治療ESES患兒75%-99%癲癇發作減少，約40%～80%腦電圖ESES現象顯著改善，表明生酮飲食可作為藥物難治性ESES患兒的新選擇。但其確切療效仍需大樣本臨床對照研究進一步證實。

手術治療是針對難治性ESES的另一選擇。多處軟腦膜下橫切術作為治療LKS患兒語言退化的一種手術方案，也被建議用于ESES全腦認知功能損傷及行為問題；其他術式還包括迷走神經刺激術（VNS）、大腦半球切除術、胼胝體離斷術聯合VNS、顳頂葉切除、顳葉切除等［2，19］。而目前ESES手術治療僅有少許病例報道。Fine等［19］報道了1例行顳頂葉切除術治療LKS合并ESES，該患兒術前先后經大劑量安定、大劑量潑尼松、舒噻嗪等多種AEDs、IVIG以及生酮飲食等治療無效，術后隨訪3年內患兒無癲癇發作及腦電圖異常放電，且無偏癱、失語等相關術后并發癥。癲癇手術治療可作為難治性ESES，特別是癥狀性ESES的早期選擇之一，但手術治療前尚需嚴格的癲癇術前評估以明確是否具有手術指征。

5　結語

ESES是一種特殊的腦電圖現象，ESES患兒的神經心理損傷與睡眠中癲癇電持續狀態關系密切，其病因及發病機制有待進一步研究。SWI是評估ESES的重要指數，近年來研究發現GSI、RMS等指標與SWI具有相關性，而有望能成為客觀的評估棘波強度的指標。早期消除ESES，縮短ESES持續時間，將有利于改善患兒認知功能及預后。

目前ESES的主要治療包括AEDs、激素，而難治性ESES則可考慮靜脈注射丙種球蛋白、生酮飲食、癲癇外科手術治療等。ESES治療的選擇與藥物使用的時機、劑量及療程還有待進一步探索。

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The recent Progress of electrical status ePilePticus during sleeP in children

MO TingtingHONG Siqi
Department of Neuro1ogy，the Chi1dren Hospita1 of Chongqing Medica1 University，Chongqing400014，China