冠心病合并糖尿病患者經皮冠狀動脈介入治療后氯吡格雷低反應的發生率及危險因素

翟光耀　周玉杰首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內12病房，北京　100029

冠心病合并糖尿病患者經皮冠狀動脈介入治療后氯吡格雷低反應的發生率及危險因素

翟光耀周玉杰▲
首都醫科大學附屬北京安貞醫院心內12病房，北京100029

目的 評價擇期經皮冠狀動脈介入治療的冠心病合并2型糖尿病患者中氯吡格雷低反應的發生率及危險因素。方法 采用回顧性病例對照研究，選取2015年1～9月于首都醫科大學附屬北京安貞醫院行經皮冠狀動脈介入治療的冠心病合并2型糖尿病患者210例，所有患者均于術前至少6 h給予負荷量的氯吡格雷300mg，分別于服藥前及服藥至少24 h后取血，光學比濁法測定二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集率。服藥前血小板聚集率與服藥后血小板聚集率絕對差值≤10%定義為氯吡格雷低反應，據此將患者分為正常組（n=133）和低反應組（n=77），計算氯吡格雷低反應的發生率，并分析年齡、性別、吸煙、血壓、血脂、糖化血紅蛋白等指標與氯吡格雷低反應的相關性。結果 經皮冠狀動脈介入術后的冠心病合并2型糖尿病患者中氯吡格雷低反應的發生率為36.67%。低反應組和正常組ADP誘導的血小板聚集率在基線水平差異無統計學意義（P＞0.05），在服藥24 h后測定分別為（62.62±9.23）%與（32.71±11.77）%，兩組間差異有高度統計學意義（P＜0.01）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，高糖化血紅蛋白水平是氯吡格雷低反應的獨立危險因素 （P=0.037，OR=1.241，95%CI 1.013～1.519）。結論 高糖化血紅蛋白水平是冠心病合并糖尿病患者中氯吡格雷低反應的獨立危險因素。冠心病合并糖尿病患者中氯吡格雷低反應顯著發生，控制糖化血紅蛋白在臨床上至關重要。

經皮冠狀動脈介入；氯吡格雷低反應；糖化血紅蛋白；糖尿病

氯吡格雷聯合阿司匹林雙重抗血小板治療是目前經皮冠狀動脈介入術的主要抗栓手段［1］，然而即使在應用雙重抗血小板治療的前提下，仍有相當比例的患者會發生血栓事件［2］。近期有文獻表明，患者對氯吡格雷的反應存在很大的個體差異，部分患者存在對氯吡格雷的反應不足，即氯吡格雷低反應［3-5］。已證實，在接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者中，氯吡格雷低反應是不良心血管預后的獨立預測因素［6-8］。

糖尿病是一項目前影響人類健康的世界性難題。糖尿病患者發生靜脈血栓、肺栓塞、冠心病以及死亡的風險均明顯增加［9-10］。糖尿病患者多種凝血因子的活性均增加，血小板聚集性增強［11-12］。目前在冠心病患者中，合并糖尿病與氯吡格雷低反應間的關系尚未明確。本文通過對冠心病合并2型糖尿病患者服用300 mg負荷量氯吡格雷前后的血小板聚集率進行測定，以探討2型糖尿病與氯吡格雷低反應之間的相互關系。

1　資料與方法

1.1一般資料

連續入選2015年1～9月于首都醫科大學附屬北京安貞醫院（以下簡稱“我院”）因穩定型心絞痛住院接受擇期PCI治療，同時合并2型糖尿病的患者210例，年齡32～89歲，平均（60.31±11.85）歲，均于術前至少6 h給予氯吡格雷（賽諾菲，批準文號：國藥準字J20080090）和阿司匹林（批準文號：國藥準字J2008 0078）的負荷劑量，各300 mg口服，術后予氯吡格雷（75mg/d）和阿司匹林（100mg/d）維持。排除標準：①既往服用過氯吡格雷患者；②具有抗血小板治療禁忌患者；③測定血小板聚集率（platelet aggregation rate，PAR）前12 h內使用過血小板膜糖蛋白（platelet membrane glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑患者；④合并嚴重疾病患者［如合并惡性腫瘤、嚴重肝腎功能損害（轉氨酶超過正常上限3倍以上，應用CKD-EPI法計算eGFR≤30mL/min）等］。本次研究均經患者本人或家屬知情同意。

1.2血小板聚集率的測定

分別于用藥至少6 h前及用藥24 h后從患者前臂靜脈采血5mL，置于3.8%枸櫞酸鈉抗凝的塑料管內。檢測均于采血1 h內完成。所用儀器為美國Chrono-Log公司生產的全血比濁法血小板聚集儀，所用誘導劑為二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）（5μmol/L）。富血小板血漿是通過離心機800 r/min離心5min所得；自體貧血小板血漿是將所剩血液再通過離心機以3000 r/min離心5 min所得。分別加入ADP（5μmol/L）作為誘導劑，血小板聚集反應持續5 min，分析參數最大的血小板聚集率。測定儀器應用Chrono-Log Lume-Aggregometer（model 700，美國），采用Aggro/Link軟件包（Chrono-Log公司，美國）。以光透射下最大聚集率作為血小板的聚集性。

1.3氯吡格雷低反應的定義

以予負荷量氯吡格雷前測定的血小板聚集率作為基線，基線血小板聚集率與服用300mg負荷量氯吡格雷24 h后的血小板聚集率的絕對差值≤10%診斷為氯吡格雷低反應。

1.4統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；對差異有統計學意義的變量進行Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1分組

在納入研究的210例患者中，分別于用藥前及用藥24 h后測定ADP誘導的血小板聚集率，絕對差值≤10%則診斷為氯吡格雷低反應，據此將患者分為正常組和低反應組。其中，正常組患者133例，其余77例發生了氯吡格雷低反應。PCI術后冠心病合并2型糖尿病患者中氯吡格雷低反應的發生率為36.67%。

2.2單因素分析結果

與正常組比較，低反應組中女性更為多見，冠脈三支病變更為常見，糖化血紅蛋白（HbA1c）水平更高，用藥后血小板聚集率水平更高（P＜0.05）；而兩組間年齡、體重指數、吸煙史、高血壓、高脂血癥、腎功能不全、左室射血分數、既往心肌梗死病史、血小板計數、高敏CRP、尿酸、基線血小板聚集率及合并用藥情況的差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3多因素分析結果

在單因素分析的基礎上，將相關變量代入Logistic回歸模型進行分析，結果表明，高HbA1c水平（OR =1.241）為氯吡格雷抵抗的獨立危險因素（P＜0.05），而性別與氯吡格雷抵抗無關（P＞0.05）。見表2。

3　討論

氯吡格雷是噻吩并吡啶類衍生物，廣泛用于防治心肌梗死、缺血性高血栓等腦血管并發癥，可對血小板受體與二磷酸腺苷結合選擇性抑制，是一種新型強效抗血小板聚集抑制劑，在血小板活化及高凝聚狀態的心腦血管疾病的治療方面有較好的效果［13-14］。目前，氯吡格雷已廣泛應用于PCI患者的抗血栓治療，也是指南推薦的急性冠脈綜合征和PCI藥物方案的基石［15-17］。氯吡格雷作為冠心病患者PCI的重要治療藥物，能夠快速安全地抑制血小板聚集，從而避免血栓等心血管事件的發生［18］。Siller-Matula等［19］研究發現，氯吡格雷600mg負荷劑量可使急性冠脈綜合征患者主要心血管事件發生率有效降低。但近些年來一些研究發現，氯吡格雷對血小板聚集的抑制作用存在著較大的個體差異［20］，一部分患者服用氯吡格雷并不能達到預期的藥效學作用，即在標準治療方案下仍可再次發生動脈血栓事件，研究者將這一現象稱為氯吡格雷抵抗。

表1　兩組各因素比較情況

表2　吡格雷低反應獨立預測因素的Logistic回歸分析

本研究針對合并糖尿病的冠心病患者，在術前至少6 h予負荷量300mg氯吡格雷與給藥后至少24 h分別測定ADP誘導的血小板聚集率，著眼于分析在這一特定人群中氯吡格雷反應性的影響因素。不同于之前的研究，僅僅對服藥后的血小板聚集率進行測定而以不同的界值定義為氯吡格雷抵抗，本研究分別測定服藥前后的血小板聚集率，并進行比較，更為準確地反映患者對氯吡格雷的反應情況。有研究認為，基線血小板高反應性也是氯吡格雷抵抗的因素之一［20］。與本研究相同，其通過測定患者服用氯吡格雷之前的血小板聚集率來評估基線血小板反應性，全面地評價患者對氯吡給雷的反應性。本研究結果表明，如果以服藥前與服藥后血小板最大聚集率絕對差值≤10%作為氯吡格雷低反應的標準，在接受PCI且合并2型糖尿病的穩定型冠心病患者中氯吡格雷低反應的發生率高達36.67%。多因素分析發現，在接受PCI且合并2型糖尿病的穩定型冠心病患者中，高水平HbA1c是發生氯吡格雷低反應的獨立預測因素。

既往研究指出，2型糖尿病患者中氯吡格雷抵抗現象比例明顯增加，研究發現，HbA1c、hs-CRP等是氯吡格雷抵抗的獨立危險因素，患者如既往控制血糖的效果較差且伴有可能的輕微炎癥，則需要加強觀察，以降低發生嚴重心血管事件的風險［20］。而本研究的結果進一步指出，在接受PCI且合并2型糖尿病的穩定型冠心病患者中，高水平HbA1c是發生氯吡格雷低反應的獨立預測因素。這也就說明，在這部分氯吡格雷低反應的高危人群中，HbA1c水平控制不佳將進一步增大出現氯吡格雷低反應的風險。有研究表明，高血糖狀態能導致血小板表面膜蛋白的糖基化，競爭性抑制膜蛋白的乙酰化，從而影響抗血小板藥物的效果。此外，胰島素抵抗也可能是部分糖尿病患者發生氯吡格雷抵抗的機制之一。

目前關于氯吡格雷低反應的研究主要集中在遺傳因素和臨床因素2個方面。研究證實，高齡、吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂等為冠心病的危險因素，但這些危險因素與氯吡格雷低反應的相關性尚無統一認識。本研究的單因素分析結果提示，僅有女性和高HbA1c水平與氯吡格雷低反應存在著一定的相關性。通過對相關因素 Logistic回歸分析發現，只有高HbA1c水平是氯吡格雷低反應的獨立危險因素。但由于本研究的樣本量較小，且采用的是回顧性病例對照研究，不能排除發生假陰性的可能。對于氯吡格雷低反應的影響因素尚需大樣本的前瞻性研究來進一步評估。

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Incidence of low response of Clopidogrel and its risk factors in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes treated with percutaneous coronary intervention

ZHAI GuangyaoZHOU Yujie▲
12Ward of Department of Cardiology，Beijing Anzhen Hospital，Capital Medical University，Beijing100029，China

Objective To assess the incidence of low response of Clopidogrel and its risk factors in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes treated with percutaneous coronary intervention（PCI）.Methods A retrospective case-control study was adopted in this study.210 patients with coronary heart disease and type 2 diabetes who underwent selective PCI in Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital Medical University from January to September 2015 were selected.All patients received a loading dose of Clopidogrel 300mg at least 6 h before PCI.All the patients were taken blood samples before Clopidogrel administration as the baseline and at least 24 h post-medication.ADP induced platelet aggregation was measured by light transmittance aggregometry.Low response of Clopidogrel was defined as the absolute difference of the platelet between baseline and post-medication≤10%.The patients were divided into the normal group（n=133）and the low-response group（n=77），the incidence of low response of Clopidogrel was calculated，and the correlation between age，gender，smoking，blood pressure，blood lipid，HbA1cand low response of Clopidogrel was analyzed.Results The incidence of low response of Clopidogrel in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes after selective PCI was 36.67%.There was no significance in the ADP induced platelet aggregation rates between the normal group and the low-response group at baseline（P＞0.05）；the platelet aggregation rates of the two groups on 24 h post-medication were （62.62±9.23）%and（32.71±11.77）%respectively，therewas significant difference between two groups（P＜0.01）.Multivariate Logistic regression analysis found that high level of HbA1cwas an independent risk factor of low response of Clopidogrel（P=0.037，OR=1.241，95%CI 1.013-1.519）. Conclusion High level of HbA1cis an independent risk factor of low response of Clopidogrel in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes.Low response of Clopidogrel exists significantly in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes，making controlled levels of HbA1cis clinically crucial.

Percutaneous coronary intervention；Low response of Clopidogrel；HbA1c；Diabetes

R541

A

1673-7210（2016）01（c）-0013-04

2015-10-17本文編輯：程銘）

國家自然科學基金項目（81270285）；國家臨床重點專科建設項目（國衛醫發［2013］42號）；北京市醫院管理局重點醫學專業發展計劃項目（ZYLX201303）。

翟光耀（1988.4-），男，博士；研究方向：心血管內科專業及介入治療。