糖尿病腎病不同發(fā)展階段胰島素用量及糖代謝情況分析

梁理玄　黃向陽　秦曙光.廣州醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院腎內科，廣東廣州　5447；.廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院內分泌科，廣西柳州　545005；.廣州市第一人民醫(yī)院腎內科，廣東廣州　5080

糖尿病腎病不同發(fā)展階段胰島素用量及糖代謝情況分析

梁理玄1黃向陽2秦曙光3
1.廣州醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院腎內科，廣東廣州511447；2.廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院內分泌科，廣西柳州545005；3.廣州市第一人民醫(yī)院腎內科，廣東廣州510180

目的 探討糖尿病腎病患者在不同發(fā)展階段血糖、胰島素用量等變化情況。方法 回顧分析廣州市第一人民醫(yī)院2009年1月～2014年12月收治的糖尿病腎病患者63例的臨床資料，按美國腎病基金會K/DOQI指南對慢性腎臟病（CKD）分組建議及與血液透析關系分為5期，分別觀察并記錄患者CKD1～2期（Ⅰ期）、CDK3～4期（Ⅱ期）、CKD5期透析前（Ⅲ期）、透析1～3個月（Ⅳ期）、透析大于6個月（Ⅴ期）5期的胰島素用量，檢測患者血糖、血清白蛋白、血紅蛋白變化情況，記錄低血糖事件發(fā)生情況。結果 患者Ⅰ期胰島素用量［（0.63±0.21）U/kg］明顯高于Ⅱ期和Ⅲ期胰島素用量［（0.43±0.18）、（0.41±0.19）U/kg］，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；Ⅲ期胰島素用量明顯高于Ⅳ期胰島素用量和Ⅴ期胰島素用量［（0.32±0.19）、（0.28±0.21）U/kg］，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；Ⅳ、Ⅴ期低血糖事件發(fā)生率顯著高于Ⅲ期，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論糖尿病腎病患者從CKD1～2期發(fā)展至CKD3～4期胰島素用量需要減量，從CKD3～4期發(fā)展至CKD5期未予透析治療前胰島素用量未見明顯下降，但經過短期（1～3個月）透析后胰島素用量需要繼續(xù)減量，患者進入長期透析（透析大于6個月）后胰島素用量無明顯變化，但透析患者低血糖發(fā)生率增加。

糖尿病腎病；胰島素；糖代謝

糖尿病腎病的發(fā)展與血糖控制有關，文獻報道糖化血紅蛋白＞7.3%可增加透析糖尿病患者的死亡風險［1-2］，所以糖尿病腎病血糖控制至關重要。隨著糖尿病腎病病情進展，肌酐清除率下降，胰島素用量可能需要減量，但慢性腎衰竭患者存在胰島素抵抗［3］，代謝性酸中毒可導致胰島素敏感性下降［4］，繼發(fā)甲狀腺旁功能亢進、活性維生素D3缺乏均影響糖代謝及胰島素分泌。本文選擇于廣州市第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）就診的糖尿病腎病患者63例作為研究對象，研究其隨著病情發(fā)展，肌酐清除率下降，進入血液透析治療后，患者在血糖控制相對理想的情況下，觀察糖尿病腎病患者胰島素用量變化、低血糖事件發(fā)生情況以及糖代謝、白蛋白、血紅蛋白情況，以探討血糖控制規(guī)律。現(xiàn)將結果報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇我院2009年1月～2014年12月診斷為糖尿病腎病的住院、門診患者及血液凈化中心糖尿病腎病患者63例，其中男36例，女27例，按美國腎病基金會K/DOQI指南對慢性腎臟病（chronic kidney diseases，CKD）患者的腎小球濾過率（GFR）及與透析關系分為5期，均為相同的患者的不同發(fā)展階段：①Ⅰ期：CKD1～2期，GFR為90～60mL/（min·1.73m2）；②Ⅱ期：CKD3～4期，GFR為59～15mL/（min·1.73m2）；③Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ期：GFR＜15mL/（min·1.73m2），分別為CKD5期透析前、透析1～3個月、透析＞6個月。5期患者在體重指數（BMI）、糖化血紅蛋白、空腹血糖和餐后2 h血糖等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

納入標準：①所有患者均診斷為2型糖尿病、糖尿病腎病且病情穩(wěn)定；②患者僅使用胰島素控制血糖；③糖化血紅蛋白為4.0%～7.3%；④年齡為50～70歲；⑤患者BMI為18.5～23.9 kg/m2；⑥規(guī)律血液透析患者；⑦患者均完成所有透析且臨床資料完整。

排除標準：①1型糖尿病；②使用口服降糖藥或口服降糖藥與胰島素聯(lián)合治療及使用激素治療的患者；③有肝病、甲狀腺疾病、下丘腦、垂體等明顯影響血糖的疾病；④有重癥感染、敗血癥等應激狀態(tài)；⑤病重患者。

1.2研究方法及觀察指標

回顧性收集相關資料：年齡（歲）、性別、肌酐（μmol/L）、體重（kg）、身高（m）、胰島素用量（U/kg）、GFR mL/（min·1.73 m2）、BMI（kg/m2）、糖化血紅蛋白（%）、血紅蛋白（g/L）、空腹血糖（mmol/L）、血清白蛋白（g/L）、近1個月是否發(fā)生低血糖事件。胰島素（門冬胰島素注射液，國藥準字J20100124，諾和諾德中國制藥有限公司）使用方法均為皮內注射。受試者均隔夜禁食12 h后，次日清晨抽取靜脈血標本進行空腹血糖（FBG）及糖化血紅蛋白檢驗。其中，糖化血紅蛋白采用Bio-Rad D10全自動糖化血紅蛋白儀，利用離子交換高效液相色譜法進行測定。GFR采用CKD-EPI計算。

1.3統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 22.0對數據進行分析，正態(tài)分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用SNK法方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1Ⅰ～Ⅲ期患者的各指標比較結果

在Ⅰ～Ⅲ期中，三期患者的胰島素用量存在明顯區(qū)別，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01），其中，Ⅰ期的胰島素用量明顯高于Ⅱ期和Ⅲ期，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；三期患者的血紅蛋白濃度差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01），其中，Ⅰ期的血紅蛋白明顯高于Ⅱ期和Ⅲ期，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；三期患者的空腹血糖和餐后2 h血糖差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；三期患者的血清白蛋白差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01），其中，Ⅰ期的血清白蛋白含量分別明顯高于Ⅱ期和Ⅲ期，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2Ⅲ～Ⅴ期患者的各指標比較結果

在Ⅲ～Ⅴ期中，三期患者的胰島素用量差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01），其中，Ⅲ期的胰島素用量分別顯著高于Ⅳ期和Ⅴ期，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；三期患者的血紅蛋白濃度差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01），其中，Ⅲ期的血紅蛋白濃度分別顯著低于Ⅳ期和Ⅴ期；三期患者的血清白蛋白濃度差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01），其中，Ⅲ期的血清白蛋白濃度顯著低于Ⅴ期，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但Ⅳ期的血清白蛋白濃度分別與Ⅲ期和Ⅴ期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；三期患者的低血糖發(fā)生事件發(fā)生率區(qū)別明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中，Ⅲ期的低血糖事件發(fā)生率分別顯著低于Ⅳ期和Ⅴ期，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1　Ⅰ~Ⅲ期透析前組別指標比較結果（±s）

表1　Ⅰ~Ⅲ期透析前組別指標比較結果（±s）

注：與Ⅰ期比較，*P＜0.05；與Ⅱ期比較，△P＜0.05；BMI：體重指數

分期　例數體重指數（kg/m2）糖化血紅蛋白（%）空腹血糖（mmol/L）餐后2 h血糖（mmol/L）肌酐清除率［mL/（min· 1.73m2）］胰島素用量（U/kg）血紅蛋白（g/L）血清白蛋白（g/L）近1個月低血糖事件（例）有無Ⅰ期（CKD1～2期）Ⅱ期（CKD3～4期）Ⅲ期（CDK5期透析前）F/χ2值P值63 63 63 22.39±1.02 22.21±1.14 22.34±1.22 0.39 ＞0.05 6.40±0.40 6.51±0.09 6.35±0.51 2.72 ＞0.05 7.1±2.89 6.82±3.03 6.79±3.05 2.95 ＞0.05 10.56±2.77 9.87±3.09 9.75±2.86 2.56 ＞0.05 77.00±9.11 36.98±12.97*△6.63±3.13*△157.54 ＜0.01 0.63±0.21 0.43±0.18*0.41±0.19*△29.41 ＜0.01 122.37±16.90 107.59±20.72*78.86±17.35*△15.41 ＜0.01 33.10±5.78 30.74±8.09*29.13±4.31*△15.1 ＜0.01 022 46 64 66 1.39 ＞0.05

表2　Ⅲ~Ⅴ期患者各指標比較結果（±s）

表2　Ⅲ~Ⅴ期患者各指標比較結果（±s）

注：與Ⅲ期比較，#P＜0.05；與Ⅳ期比較，△P＜0.05

分期　例數體重指數（kg/m2）糖化血紅蛋白（%）空腹血糖（mmol/L）胰島素用量（U/kg）血紅蛋白（g/L）血清白蛋白（g/L）近1個月低血糖事件（例）有無Ⅲ期（CKD5期透析前）Ⅳ期（透析1～3月）Ⅴ期（透析＞6個月）F/χ2值P值63 63 63 22.34±1.22 22.21±2.14 22.34±2.22 0.33 ＞0.05 6.35±0.51 6.11±1.44 6.14±1.55 1.16 ＞0.05 6.79±3.05 6.48±3.05 6.56±2.78 3.108 ＞0.05 0.41±0.19 0.32±0.19#0.28±0.21#△13.31 ＜0.01 78.86±17.35 88.62±19.72#100.29±21.39#△26.31 ＜0.01 29.13±4.31 30.31±3.68 32.08±4.56#13.62 ＜0.01 2（2.9）10（14.7）#11（16.2）#66（97.1）58（85.3）57（83.8）7.15 ＜0.05

3　討論

胰島素主要經過肝臟、腎臟代謝，隨著肌酐清除率下降，胰島素滅活減少，國外學者Rave等［5］研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者腎臟對胰島素清除率會降低30%～40%，美國醫(yī)師學會建議GFR下降至10～50mL/min，胰島素用量需要降低25%［6-7］，而本研究結果表明，糖尿病腎病患者在年齡、性別、BMI差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且血糖控制相對理想［糖化血紅蛋白4.0%～7.3%，空腹血糖和餐后2 h血糖差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）］情況下，早期腎衰竭患者（CKD1～2期）胰島素用量大于中晚期腎衰竭患者（CKD3～4），與以上觀點相符合。但本研究中當患者肌酐清除率進一步下降至＜15mL/min時，并未見胰島素用量進一步下降。一般認為，糖尿病腎病患者肌酐清除率＜15 mL/min可安排血液透析治療，當患者肌酐清除率＜15 mL/min在血液透析前，絕大部分存在代謝性酸中毒、慢性炎癥反應、1，25-（OH）2D3缺乏等情況，以上因素均促進胰島素抵抗，甲狀旁腺激素促進鈣離子內流，增加β細胞內鈣離子濃度，抑制胰島素分泌。

本研究結果表明Ⅲ期（CKD5期透析前）患者的胰島素用量大于Ⅳ期（透析1～3個月）和Ⅴ期（透析大于6個月）胰島素用量，差異有有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而Ⅳ期（CKD5期透析1～3個月）胰島素用量與Ⅴ期（透析大于6個月）胰島素用量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明CKD5期糖尿病腎病患者在經過短期透析治療后胰島素用量可進一步下降，但進入長期透析后胰島素用量下降并不明顯。這結論與國內相關研究報道相吻合［8-11］。筆者分析原因如下：①患者經過短期透析，代謝性酸中毒可迅速改善、且清除尿毒素物質可改善胰島素抵抗；血液透析不僅清除甲狀旁腺激素而且通過糾正低鈣血癥改善繼發(fā)性甲旁亢，降低血甲狀旁腺激素水平；②長影響期行血液透析患者胰島素用量是多方面的，包括以下因素：第一，胰島素抵抗、糖耐量異常依然存在。血透僅部分替代腎功能，但不能防止尿毒素積聚、代謝性酸中毒和繼發(fā)性甲旁亢的發(fā)生。第二，經過透析治療后患者一般情況及營養(yǎng)狀態(tài)改善，進食增加。本研究結果表明，糖尿病腎病患者的血紅蛋白、白蛋白水平呈U型變化，經過透析及相關支持治療后，患者營養(yǎng)狀態(tài)得到改善（血紅蛋白、白蛋白升高），患者一般情況改善，暗示患者胃納能力改善、進食量增加，導致患者胰島素用量增加。第三，透析后低血糖發(fā)生率升高，導致此情況發(fā)生的原因主要：第一，血液透析時使用無糖透析液，有資料表明機體每透析4 h大約丟失葡萄糖（30± 9）g［12］；第二，糖尿病腎病進入終末期后低血糖時血糖調節(jié)失調［13-14］。

本文Ⅳ期和Ⅴ期患者進入血液透析后發(fā)生低血糖事件發(fā)生率顯著提高，筆者分析原因如下：①內外源性胰島素水平相對增高；②長期甲狀旁腺功能亢進引起的轉移性鈣化等導致內分泌系統(tǒng)功能衰退，低血糖及應激發(fā)生時血糖調節(jié)失調；③腎功能不全的患者，體內毒素積聚，抑制肝糖元合成酶的活性，使肝糖元合成減少，致營養(yǎng)不良，丙氨酸缺乏，乳酸性酸中毒，同時由于患者長期攝入不足，糖異生原料缺乏，使異生糖能力進一步下降。另外，與糖尿病腎病患者多數并發(fā)糖尿病神經病變，引起自主神經遞質釋放減少及對抗激素反應減弱所致的中樞神經系統(tǒng)適應有關。因此，糖尿病腎病患者血液透析中要警惕低血糖的發(fā)生，尤其是對低血糖反應較為遲鈍的老年患者［15］。這與國內外相關研究結論相吻合［16-21］。

綜上所述，控制血糖是治療糖尿病腎病的主要手段之一，糖尿病腎病進展迅速，患者隨著肌酐清除率下降，胰島素需要量是逐漸減少的，經過短期（1～3個月）透析后胰島素需要量可繼續(xù)減量。臨床醫(yī)師應根據糖尿病腎病患者糖代謝特征的特殊性，個性化制訂降糖方案，同時透析期間密切觀察血糖變化，及時調整治療，以達到控制病情進展。另外，透析患者低血糖發(fā)生率增加，需要及時監(jiān)測血糖，預防低血糖的發(fā)生，提高患者生存質量。

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Analysis on insulin requirement and glucose metabolismof diabetic nephropathy patients at different development stages

LIANG Lixuan1HUANG Xiangyang2QIN Shuguang3

1.Department of Nephrology，the Fourth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangdong Province，Guangzhou511447，China；2.Department of Endocrinology，the Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Guangxi Zhuang Autonomous Region，Liuzhou545005，China；3.Department of Nephrology，Guangzhou First People's Hospital，Guangdong Province，Guangzhou510180，China

Objective To discuss the changes of blood glucose，insulin dosage of patients with diabetic nephropathy at the different stage of the disease.Methods From January 2009 to December 2014，in Guangzhou First People's Hospital，the clinical data of 63 patients with diabetic nephropathy were retrospectively analyzed，5 periods were divided according to CKD and the relationship of hematodialysis，the insulin dosage of patients at CKD1-2 period（periodⅠ），CDK3-4 period（periodⅡ），CKD5 period before hemodialysis（periodⅢ），hemodialysis 1-3 months（periodⅣ），hemodialysis＞6month（periodⅤ），blood glucose，serum albumin，hemoglobin，hypoglycemia of patients were recorded.Results The insulin dosage of patients at periodⅠ［（0.63±0.21）U/kg］was higher than those at period Ⅱ and period Ⅲ ［（0.43±0.18），（0.41±0.19）U/kg］，the differences were statistically significant（P＜0.05）；this at periodⅢ was higher than those at period Ⅳ and periodⅤ ［（0.32±0.19），（0.28±0.21）U/kg］，the differences were statistically significant（P＜0.05）；the occurrence rates of hypoglycemia at period Ⅳ and period Ⅴ were higher than that at period Ⅲ，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion From CKD1-2 period to CKD3-4 period，insulin dosage of patients with diabetic nephropathy need to reduce，from CKD3-4 period to CKD5 period before dialysis，insulin dosage has no significant decrease，but after hemodialysis for a short time（1-3 months），insulin dosage need to further reduce，after long-term hemodialysis（more than 6 months），insulin dosage has no significant decrease，but the occurrence rate of hypoglycemia increases.

Diabetic nephropathy；Insulin dosage；Glucose metabolism

R587.1

A

1673-7210（2016）01（c）-0071-04

2015-10-14本文編輯：蘇暢）

秦曙光（1966-），男，主任醫(yī)師，碩士研究生導師；研究方向：慢性腎衰竭。