尼妥珠單抗聯合順鉑同步放化療治療中晚期鼻咽癌的臨床效果

陳陽靜　權　芳　王林古　李宏慧西安交通大學第一附屬醫院耳鼻咽喉頭頸外科，陜西西安　710061

尼妥珠單抗聯合順鉑同步放化療治療中晚期鼻咽癌的臨床效果

陳陽靜權芳王林古李宏慧
西安交通大學第一附屬醫院耳鼻咽喉頭頸外科，陜西西安710061

目的 評價尼妥珠單抗與順鉑同步放化療治療中晚期鼻咽癌的臨床效果。方法 根據治療方法的不同，將2011年1月～2013年1月在西安交通大學第一附屬醫院就診的66例中晚期鼻咽癌患者分為兩組，對照組33例采用順鉑同步放化療治療，觀察組33例采用尼妥珠單抗聯合順鉑同步放化療治療，比較兩組的療效。結果 觀察組與對照組的總有效率分別為84.85%、60.61%，差異有高度統計學意義（P＜0.01）；觀察組紅細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少、骨髓抑制、皮膚反應、放射性口腔黏膜炎、消化道反應、心電圖異常、發熱及其他不良反應發生率均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。觀察組中位進展期為（6.4±0.4）個月，中位生存期為（14.6±1.8）個月，對照組分別為（4.2±0.6）、（11.1±1.5）個月，觀察組中位進展期及中位生存期均明顯長于對照組，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。結論 尼妥珠單抗聯合順鉑同步放化治療中晚期鼻咽癌患者可顯著提高治療效果，且不良反應少，安全性較高，值得臨床推廣應用。

尼妥珠單抗；順鉑；放化療；中晚期鼻咽癌；臨床效果

鼻咽癌屬于惡性腫瘤的一種，該病具有較高的發病率，且可對周圍鄰近器官造成直接影響，臨床治療難度大，患者病死率高，對患者健康及生命安全的威脅性極大［1］。多數患者因早期無顯著表現，故而極易延遲就診，使得病情發展至中晚期［2-4］。臨床上多采用放療及化療方式對中晚期鼻咽癌患者實施治療。本研究采用不同治療方式對66例中晚期鼻咽癌患者實施治療，效果顯著，現報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2011年1月～2013年1月在西安交通大學第一附屬醫院就診的66例中晚期鼻咽癌患者進行研究，66例患者全部經鼻咽鏡活檢病理確診。根據治療方法的不同將66例中晚期鼻咽癌患者分為兩組，觀察組33例患者中男18例，女15例；年齡30～75歲，平均（45.6±5.3）歲；其中局部晚期鼻咽癌19例，轉移鼻咽癌14例；初次治療者17例，復發者16例；鼻咽癌分期，Ⅲ期24例，Ⅳ期9例；原位癌7例，鱗狀細胞癌8例，未分化癌18例。對照組33例患者中男19例，女14例；年齡31～76歲，平均（44.9±6.1）歲；其中局部晚期鼻咽癌18例，轉移鼻咽癌15例；初次治療者20例，復發者13例；鼻咽癌分期，Ⅲ期25例，Ⅳ期8例；原位癌6例，鱗狀細胞癌10例，未分化癌17例。兩組患者性別、年齡及病情等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2診斷標準

所有患者均符合中國抗癌協會1989年制訂的《鼻咽癌細胞學診斷分級及標準》中關于中晚期鼻咽癌的診斷標準，Ⅲ期患者見可疑癌細胞，即涂片可見明顯異型性細胞，或個別細胞核漿倒置現象；Ⅳ期患者則可見癌細胞［2］。

1.3納入標準

①經病理性檢查明確診斷為鼻咽癌。②患者KPS評分≥80分。③無化療禁忌證，入院查胸部X線片、腹部B超、骨掃描檢查等提示未有遠處轉移，血常規、肝腎功能、凝血功能正常，心電圖正常。④預計生存期均＞6個月。⑤均自愿參與本次研究，并簽署知情同意書。

1.4治療方法

對照組：所有患者均采用物理療法與化學療法聯合治療的方式進行，物理療法為調強適形放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT），具體為：取患者仰臥位，利用調強靶區覆蓋淋巴引流去及原發灶，于螺旋CT模擬定位機下進行掃面，掃描范圍為鎖骨投下3 cm至頭頂部位，層厚為3 mm，通過網絡將CT掃描影像學資料傳輸至計劃系統，以定位所得靶區為依據對高危靶區及低危靶區進行定位，其中高危靶區主要指原發灶外擴5～10 cm，包括鼻咽黏膜；原發腫瘤周圍組織定義為低位靶區，包括鼻咽腔、咽旁間隙、鼻腔后1/3、翼腭窩、顱底、部分頸椎、部分后組篩竇等。高危及低危靶區分別給予78Gy及60 Gy放射劑量治療，分30次進行治療。患者采用順鉑同步放化療治療，放療開始時、第4周、第7周采用順鉑（南京制藥廠有限公司，國藥準字H20030675，20 mg：20mL/瓶）+亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32022389，5 mg）+5-氟尿嘧啶（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020177）方案進行，以21 d為1個周期，連續化療4個療程，其中順鉑+亞葉酸鈣200 mg/m2，5-氟尿嘧啶500 mg/m2，第1～5天。化療之前半小時常規給予止吐藥物預防。

觀察組：患者則采用尼妥珠單抗聯合順鉑同步放化療，即在對照組治療的基礎上同時加尼妥珠單抗治療，在放療第1天開始給予患者尼妥珠單抗（百泰生物藥業有限公司，國藥準字S20080001，50mg：10 mL）治療，將200mg尼妥珠單抗溶于250mL生理鹽水中，并給予患者靜脈滴注處理，輸液時間應≥1 h，放療期間每周1次，連續治療6～7周，每次使用之前給予西咪替丁（重慶青陽藥業有限公司，國藥準字H50020 667，規格：0.2 g/片）治療，0.2 g/次，4次/d；并給予患者地塞米松（廣東南國藥業有限公司，國藥準字H44024618，0.75 mg）預防過敏反應，0.75 mg/次，4次/d。

1.5觀察指標

觀察比較兩組臨床效果及不良反應發生情況，治療后進行為期2年的隨訪，比較兩組中位進展期及中位生存期。

1.6療效判定標準

按照世界衛生組織（WHO）實體瘤近期療效評定標準，分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展，其中完全緩解：治療后臨床癥狀及病灶完全消失；部分緩解：治療后患者臨床癥狀及體征顯著改善，腫瘤病灶縮小程度大于30%；穩定：治療后癥狀及體征所有改善，但病灶縮小程度未達到30%；進展：治療后臨床癥狀及體征較治療前嚴重，病灶增大或出現新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。不良反應根據WHO關于抗癌藥物毒性反應評定標準進行評價［5-7］。

1.7統計學方法

采用SPSS 18.0統計學軟件處理，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為84.85%，對照組總有效率為60.61%，組間比較差異有高度統計學意義（χ2=8.36，P＜0.01）。見表1。

表1　兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2兩組中位進展期及中位生存期比較

觀察組中位進展期及中位生存期均明顯優于對照組，差異均有高度統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表2　兩組中位進展期及中位生存期比較（個月，±s）

表2　兩組中位進展期及中位生存期比較（個月，±s）

組別　例數　中位進展期　中位生存期對照組觀察組t值P值33 33 4.2±0.6 6.4±0.4 6.3254 0.00 11.1±1.5 14.6±1.8 5.9654 0.00

2.3兩組不良反應發生情況比較

治療期間兩組患者不良反應發生情況比較差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表3。

表3　兩組不良反應發生情況比較［n（%）］

3　討論

鼻咽癌是臨床耳鼻咽喉科較為常見的一種疾病，屬于惡性腫瘤的一種，其多發生在鼻咽頂部及側壁［8］。在我國的發病率較高，據統計，我國鼻咽癌的發病率占據了全世界鼻咽癌患者的80%左右［9］。鼻咽癌患者多伴有鼻塞、耳悶堵感、復視、涕中帶血、頭痛、聽力下降等癥狀，不僅會給患者的身體健康及正常生活、工作造成影響，嚴重時甚至會奪取患者的生命［10］。現階段臨床上尚未明確鼻咽癌的發病機制，通常認為遺傳、病毒感染、環境因素等都是導致鼻咽癌發生的常見因素。因鼻咽癌的發病部位多為鼻咽頂部及側壁，其結構相對較為復雜，解剖位置較為特殊，這也就在很大程度上增加了手術治療的難度［11］。然而研究顯示絕大部分鼻咽癌患者對放射治療具有較好的敏感性［12］。故而，臨床上逐漸將放射治療應用于鼻咽癌的治療中，并逐漸發展為鼻咽癌治療的首選方式。

采用單純放療方式對鼻咽癌患者進行治療雖可取得一定的效果，但效果并未達到理想狀態，其生存率通常在40%～70%之間［13］，尤其是中晚期患者，其生存率更低，5年生存率僅在20%左右［14］。而采用聯合化療治療后其療效則可顯著提高。但給予鼻咽癌患者聯合放化療治療也難以確保所有患者均能得到有效的治療，仍有部分患者會發生鼻咽或頸部淋巴結復發現象，特別是中晚期鼻咽癌患者更易發生復發現象［15］，但是患者治療的毒副作用也增多。隨著醫療研究的深入及發展，腫瘤靶向治療方式逐漸在中晚期鼻咽癌患者的治療中得到應用。該治療方式主要是指通過特定的藥物對腫瘤生長或轉移中的關鍵分子進行干擾，進而達到治療效果的一種治療方式［16］。腫瘤靶向治療主要作用于腫瘤特異性分子，故而其臨床效果更加顯著。

尼妥珠單抗是臨床上較為常用的一種表皮特異性因子受體抑制劑，該藥的抗腫瘤效果較為顯著，其可準確發現表位與單克隆抗體西妥昔單抗結合位點重疊，從而能阻止表皮生長因子與受體的結合，并且有利于對酪氨酸激酶活性進行抑制，可促進表皮生長因子內化，能夠對血管生長因子的合成現象進行抑制，進而可達到抑制腫瘤血管生長及增加放化療敏感性的作用［17］，且該藥物還具有靶向性強、特異性高和毒副作用低等特點，可抑制腫瘤細胞增殖、分化，有效增強放化療療效［18］。國內外研究顯示，尼妥珠單抗對頭頸惡性腫瘤［19］、神經膠質瘤［20］、非小細胞肺癌［21］等多種實體腫瘤均有顯著的療效。

表皮生長因子受體在鼻咽癌中的陽性表達率較高，其和鼻咽癌的發生有很大的關聯，因而，將表皮特異性因子受體抑制劑尼妥珠單抗應用于鼻咽癌的治療中可有效地對其表達進行抑制，進而發揮良好的治療效果。同時，研究顯示將尼妥珠單抗和放療、化療聯合使用可發揮較好的協同作用，并顯著增加腫瘤細胞對放射線的敏感度［22-24］。故而，將尼妥珠單抗和放療、化療等聯合應用于中晚期鼻咽癌的治療中必將取得較好的效果。本研究結果顯示，經尼妥珠單抗聯合順鉑同步放化療治療后觀察組總有效率為84.85%，經順鉑同步放化療治療后對照組總有效率為60.61%，兩組總有效率比較差異有高度統計學意義（P＜0.01），隨訪2年，兩組中位進展期及中位生存期比較差異有高度統計學意義（P＜0.01），且研究顯示采用尼妥珠單抗治療中晚期鼻咽癌不會增加副作用，該藥物自身所引起的副作用多為頭暈、皮疹、發熱等，給予有效治療后均可及時改善，不會對治療造成影響，本研究結果顯示治療期間兩組患者不良反應發生情況比較差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

綜上所述，采用尼妥珠單抗聯合順鉑同步放化療對中晚期鼻咽癌患者實施治療可顯著提高治療效果，且不良反應少，具有較高的安全性，值得臨床推廣應用。

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Clinical effect of Nimotuzumab combined with Cisplatin concurrent chemoradiotherapy in the treatment of advanced nasopharyngeal carcinoma

CHEN Yangjing QUAN Fang WANG LinguLI Honghui
Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery，the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University，Shaanxi Province，Xi'an710061，China

Objective To evaluate the clinical effect of Nimotuzumab combined with Cisplatin concurrent chemoradiotherapy in the treatment of advanced nasopharyngeal carcinoma.Methods According to different treating methods，66 cases of patients with advanced nasopharyngeal carcinoma treated in the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University from January 2011 to January 2013 were assigned into two groups.33 cases in the control group received Cisplatin concurrent chemoradiotherapy treatment，while 33 cases in the observation group received Nimotuzumab combined with Cisplatin concurrent chemoradiotherapy.The efficacy of the two groups was compared.Results The total effective rate of observation group and control group was 84.85%，60.61%respectively，the difference was highly statistically significant（P＜0.01）.The incidence of adverse reactions such as red blood cells decrease，thrombocytopenia，neutropenia，myelosuppression，skin reactions，radiation-induced oral mucositis，gastrointestinal reactions，electrocardiogram abnormalities，fever and others in the observation group was all significantly lower than those of control group，the differences were statistically significant（P＜0.05 or P＜0.01）.The progression-free survival（PFS）of observation group was（6.4±0.4）months，and the median survival time（MST）was（14.6±1.8）months.For control group，the PFS was （4.2±0.6）months，and the MST was（11.1±1.5）months.The PFS and MST of observation group was obviously longer than those of control group（P＜0.01）.Conclusion Nimotuzumab combined with Cisplatin concurrent chemoradiotherapy in the treatment of advanced nasopharyngeal carcinoma can improve clinical effects significantly，with few side effects and high safety，which isworthy of clinical application.

Nimotuzumab；Cisplatin；Chemoradiotherapy；Advanced nasopharyngeal carcinoma；Clinical effect

R739.63

A

1673-7210（2016）01（c）-0118-04

2015-10-19本文編輯：張瑜杰）

陳陽靜（1977.4-），男，碩士研究生；研究方向：喉癌及下咽癌手術治療、鼻竇鏡手術等。

權芳（1977.4-），女，外科學博士，碩士研究生導師；研究方向：鼻內鏡外科手術、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的診治等。