自體疣包埋治療尖銳濕疣療效的Meta分析

覃　巍　闕冬梅　張　皓

自體疣包埋治療尖銳濕疣療效的Meta分析

覃巍1闕冬梅2張皓3

目的： 評價自體疣包埋對尖銳濕疣的治療效果。方法： 在Pubmed、《中國學術期刊網絡出版總庫?、《萬方數據庫?、《中文科技期刊數據庫?中檢索符合標準的關于自體疣包埋治療尖銳濕疣的隨機對照試驗，應用Review Manager 5.3.5軟件進行Meta分析。結果： 共納入10篇文獻，入選文獻發表偏倚較小，無明顯異質性（P=0.25）。Meta分析結果顯示，自體疣包埋聯合CO2激光治療對尖銳濕疣的治愈率顯著高于單用CO2激光治療，差異有統計學意義（Z=9.54，P<0.001，RR=1.50，95%CI= 1.38～1.63）。結論： 自體疣包埋聯合CO2激光治療尖銳濕疣療效優于單用CO2激光治療。

自體疣包埋? 尖銳濕疣? Meta分析

尖銳濕疣（Condyloma acuminatum，CA）是由人類乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）引起的性傳播疾病，我國發病率逐年升高，現居性傳播疾病的第二位，僅次于淋病。CA具有難治療、易復發的特點，且目前尚無針對HPV的特效藥物，所以治療往往以去除可見疣體，降低復發率為原則，往往需要多種方法聯合使用。近年來采用5-氨基酮戊酸作為光敏劑的光動力治療，咪喹莫特乳膏的局部外用等明顯降低了CA的復發，但也存在價格高昂，以及復雜腔道部位難以涂布藥物或照光的窘境。自體疣包埋法報道較多，常與其他方法聯用，對多種病毒性疣有較好的療效，但國內外并無全面、系統的評價報道，本研究采用Meta分析，對公開發表的自體疣包埋治療CA的隨機對照試驗進行綜合定量分析，以期對該方法的療效做出科學、客觀的評價。

1　材料與方法

1.1文獻收集 以（auto-verruca or implantation or autoimplantation or embedding）and（condyloma acuminatum or warts）為英文檢索詞對Pubmed進行檢索。以“疣體包埋or自體疣包埋or疣體種植or自體疣種植and尖銳濕疣”為中文檢索詞，對《中國學術期刊網絡出版總庫?、《萬方數據庫?、《中文科技期刊數據庫?進行檢索，并對灰色文獻進行檢索，檢索時限均為建庫至2015年8月，文種不限。

1.2文獻納入標準 ①研究必須是分成實驗組和對照組的隨機對照試驗，實驗組采取自體疣包埋法聯合CO2激光治療，對照組僅使用CO2激光治療?②臨床設計質量較好，有明確的疾病診斷標準及療效判定標準?③文中報告數據完整，能直接或間接提供統計指標RR及95%CI。

1.3文獻排除標準 ①關于疣體包埋法的綜述、個案報道及動物研究?②重復報道的病例?③僅評價疣體包埋法的治療效果，未進行對照的研究?④病例中合并免疫缺陷病或其他疾病、合并使用其他藥物或治療方法?⑤對照組不是單純采用CO2激光治療的研究。

1.4文獻質量評價 采用Jadad評分量表，從隨機、雙盲、失訪3個指標進行評價［1］。兩位研究人員獨立對納入文獻進行資料提取并交叉核對，有分歧時協商解決或由第三研究者協助解決，匯總后得出最終評分結果。

1.5統計學方法 采用Meta分析的方法，對入選文獻數據按照要求進行提取、整理及校對，運用Review Manager 5.3.5軟件對數據進行Meta分析。研究的指標為實驗組和對照組CA治愈率的RR值及95%可信區間（95%CI）。對入選文獻進行異質性檢驗，如果結果無統計學差異，則采用固定效應模型進行分析?如果結果有統計學差異，則采用隨機效應模型分析。

2　結果

2.1入選文獻情況 根據檢索策略在Pubmed、《中國學術期刊網絡出版總庫?、《萬方數據庫?、《中文科技期刊數據庫?中進行檢索，檢索文獻數分別為4、121、15、20篇，經閱讀題目篩選后分別剩余4、42、7、9篇，進一步閱讀摘要及方法后，根據納入標準和排除標準篩選獲得0、9、3、1篇，將數據庫篩選結果合并、去除重復文獻后，獲得符合要求文獻11篇。經通讀全文發現數據重復應用文獻1篇，最終入選文獻為10篇。文獻信息提取見表1。

2.2各組療效評價標準 為評價各組治療效果，所有患者從治療結束起觀察3個月，3個月內疣體脫落、創面愈合、醋酸白試驗陰性為治愈，有新生疣體、醋酸白試驗陽性為復發。有2篇文獻觀察時限為6個月［4，6］。

2.3文獻質量評價結果 根據Jadad評分量表對入選10篇文獻分別指定2人進行質量評分，結果2人的評分一致（1～3分視為低質量，4～7分視為高質量）。文獻的方法學質量評價見表2。

表1　納入研究的基本特征

表2　納入研究的方法學質量評價

2.4文獻異質性檢驗 對入選的全部10篇文獻進行異質性檢驗，結果顯示10篇文獻無明顯異質性，表現的一致性較好（χ2=7.86，P=0.25），因此采用固定效應模型進行Meta分析。

2.5Meta分析結果 對納入的10篇文獻的數據進行合并分析，合并后RR值為1.50，95%CI為1.38～1.63，疣體包埋組和對照組的治愈率有統計學差異（Z =9.54，P<0.001），見圖1。

圖1　自體疣包埋治療CA療效的Meta分析

2.6發表偏倚的控制 采用漏斗圖法控制Meta分析入選文獻的發表偏倚情況。通過觀察Meta分析的漏斗圖，可以發現漏斗圖并非完全對稱，但在可接受的范圍內。表明入選文獻發表偏倚較小，符合本次研究的要求，見圖2。

圖2　入選文獻漏斗圖

2.7不良反應 研究共納入疣體包埋聯合CO2激光治療患者532例，單純CO2激光治療患者511例。疣體包埋患者共有24例出現包埋后局部紅腫疼痛，8例出現局部硬結，3例局部化膿，5例發生低熱及全身不適癥狀，經對癥處理后，不良反應均消失，未發生不良后果。所有單純CO2激光治療患者未報道不良反應。

3　討論

應用CO2激光去除可見疣體是CA治療的主要手段，但術后復發、隱匿部位根除不徹底一直是治療的主要難題。自體疣包埋是近年來興起的一種免疫療法，一般采取削除或者切取的方法取得疣體組織后，消毒剪碎，再以手術埋植或者注射的方法置于皮下層，埋植部位一般選擇上臂內側、三角肌部位、前臂屈側等，除了用于CA的治療外，也用于難治性尋常疣、扁平疣、掌跖疣的治療。國內報道較多，劉桂英等［9］的研究也顯示了同樣的結果?苗青等［10］從紅細胞免疫的角度進行研究，發現采用自體疣包埋治療的CA患者紅細胞C3b受體花環率（RBC-C3bRR）上升，而紅細胞免疫復合物花環率（RBC-ICR）降低，提示自體疣包埋能顯著提高CA患者的紅細胞免疫功能。國外報道主要集中于印度，如Shivakumar，Srivastava，Nischal等［11-13］均對各種病毒疣進行了自體疣包埋研究，有效率分別為73.3%，88.67%，74.1%，多數患者在治療2月內疣體消退，Nischal等［13］的研究中有1例患者治療后復發，但由于均為觀察性研究，不是隨機對照試驗，未能入選進行Meta分析。Usman等［14］采用隨機對照的方法比較了自體疣包埋和鬼臼樹脂外用對尖銳濕疣的療效，得出自體疣包埋的痊愈率是70%且觀察1年無復發，而鬼臼樹脂外用患者1年內均復發，由于治療方法與本研究不同，也未能入選Meta分析。自體疣包埋法實質是一種主動的免疫療法，Gauda等［15］報道CA患者淋巴細胞亞群Ts升高，Th/Ts比例降低?Schneider等［16］報道宮頸CA皮損中朗格漢斯細胞明顯減少?錢起豐［17］發現CA患者血清中IL-10水平明顯升高，IL-2水平降低，這些研究均反映CA患者常存在細胞免疫受抑制的現象。關于自體疣包埋治療CA的機制國內外均有研究報道，國內王玉坤等［18］的研究發現，經過自體疣包埋治愈的復發性尿道CA的患者，治療后外周血CD4+、CD4+/CD8+T細胞升高，血清IL-2及γ-IFN水平升高，CD8+T細胞降低?國外Usman等從血清免疫球蛋白水平、T細胞計數、白細胞移動抑制試驗三方面進行評價，發現自體疣包埋既能增強CA患者機體細胞免疫功能，又能調節體液免疫功能［14］。因此自體疣包埋治療CA的療效可能與HPV抗原的人工導入，為免疫細胞提供大量抗原，從而刺激機體產生特異性的免疫反應有關。

本研究對10項隨機對照實驗進行Meta分析顯示，與單純使用CO2激光相比，聯合應用自體疣包埋CO2激光治療組治愈率明顯升高，相對危險度RR為1.50（95%CI=1.38～1.63，Z=9.54，P<0.001）。實驗組和對照組治愈率有統計學差異。每次Meta分析與納入的10篇獨立研究結果一致。

在納入的研究中，多數未采用分配隱藏和盲法，導致方法學質量受到一定影響。今后在開展類似的研究時，應注意方法學的改善。本研究所納入的文獻均來自國內，未包括其他語種可能導致語言偏倚，另一方面也說明該方法尚未獲得國內外的公認。納入文獻的樣本量有限對結論的可靠性也會產生一定的影響。另外包埋方式的不同，包埋部位的區別是否也會對療效產生影響，還需要進一步研究。

本次研究中僅就自體疣包埋聯合CO2激光治療和單用CO2激光治療對CA的治愈率進行了比較分析，如需要全面了解評價自體疣包埋法對CA治療的效果，還需要進行全面的大樣本、多中心的研究。同時也期待有更多的基礎研究為臨床應用提供理論依據。

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（收稿：2015-12-05 修回：2016-01-10）

Meta-analysis of the efficacy of the auto-verruca implantation in the treatment of condyloma acum inatum

QINWei1，QUE Dongmei2，ZHANGHao3.
1.Department ofDermatology，Jiangmen Central Hospital，Jiangmen，Guangdong 529030，China?2.Department of Dermatology，Affiliated Chen Xing-hai Hospital ofGuangdong Medical College，Zhongshan，Guangdong 528415，China?3.School ofPublic Health，Wuhan University，Wuhan，Hubei 430071，China

QINWei，E-mail：82941853@qq.com

Objective：To assess the efficacy of the auto-verruca implantation in the treatment of condyloma acuminatum.M ethods：Clinical randomized controlled trials about auto-verruca implantation for treating condyloma acuminatum were searched in Pubmed，China Academic Journal Network Publishing Database，WanFang Data and China Science and Technology Database.The Meta-analysis was performed by Review Manager 5.3.5 software.Results：A total of 10 researcheswere included，with small bias and no heterogeneous（P=0.25）.The resultof Meta-analysis showed that the cure rate in the group of auto-verruca implantation combined CO2laser was significantly higher than that in the group of CO2laser alone，with a significant difference［Z=9.54，P<0.00001，RR=1.50，95%CI（1.38-1.63）］.Conclusion：Combination of auto-verruca implantation and CO2laserwasmore effective than CO2alone in the treatment of condyloma acuminatum.［Key words］ auto-verruca implantation?condyloma acuminatum?meta-analysis

1江門市中心醫院皮膚科，廣東江門，529030

2廣東醫學院附屬陳星海醫院皮膚科，廣東中山，528415

3武漢大學公共衛生學院，湖北武漢，430071

覃巍，E-mail：82941853@qq.com