胎盤部位滋養細胞腫瘤的病例資料分析

曾憲玲，劉　希，田　泉，薛　艷，安瑞芳

(1.西安交通大學第一附屬醫院婦產科；2.病理科，陜西 西安 710061)

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胎盤部位滋養細胞腫瘤的病例資料分析

曾憲玲1，劉希2，田泉1，薛艷1，安瑞芳1

(1.西安交通大學第一附屬醫院婦產科；2.病理科，陜西 西安 710061)

目的分析胎盤部位滋養細胞腫瘤的臨床特征、病理學特點、治療及預后。方法分析西安交通大學第一附屬醫院收治的1例胎盤部位滋養細胞腫瘤患者的臨床資料，并以“胎盤部位滋養細胞腫瘤”為主題詞查閱中國知網(CNKI)及PubMed 等數據庫進行文獻復習。結果該患者繼發于足月妊娠女嬰后，持續陰道排液8月，接受了全子宮切除術，術后病理回報：胎盤部位滋養細胞腫瘤伴血管浸潤，遂接受了7次化療(2次聯合化療，5次EMA-CO方案化療)。隨訪14個月未發現復發或轉移的征象。結論胎盤部位滋養細胞腫瘤發病率低、臨床表現缺乏特異性，確診常依靠組織病理學檢查。其首選的治療方式為手術，有高危因素者術后宜選擇EMA-CO或EMA-EP方案進行化療。

胎盤部位滋養細胞腫瘤；病理學；治療；預后

[Abstract]Objective To analyze the clinical characteristics, pathological features, treatment and prognosis of placental site trophoblastic tumor (PSTT). Methods Medical record of one case of PSTT admitted in the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University was analyzed, andPSTTwas taken as mesh to review literatures searched in CNKI and PubMed. Results The patient was secondary to full-term female baby birth, manifesting persist vaginal discharge for 8 months. The case accepted total hysterectomy. The postoperative pathological results revealed PSTT accompanied with vascular invasion. So the patient underwent seven cycles of chemotherapies (2 cycles of combined chemotherapy and 5 cycles of EMA-CO regimen). There were no symptoms of recurrence or metastasis during the 14 months of follow-up. Conclusion Its low morbidity and the heterogeneity of clinical manifestations lead to the fact that the definite diagnosis is made based on the pathological features in conjunction with immunohistochemistry. Its optimal treatment is surgery. For patients with high risk factors, chemotherapy with the regimen of EMA-CO or EMA-EP is suitable.

[Key words]placental site trophoblastic tumor (PSTT); pathology; treatment; prognosis

1病例簡介

患者，36歲，以“剖宮產術后10個月，陰道異常排液8個月”之主訴于入院。10月前因“胎兒窘迫”行剖宮產術，8個月前出現陰道持續異常排液，口服“新生化顆粒、抗生素”治療1周后未見療效；此后，多次復診均無明顯療效。2個月前行盆腔B超示：宮腔內可見1.70cm×1.00cm混合回聲，建議觀察。1個月前復行盆腔B超示：宮腔內可見 5.60cm×2.00cm混合回聲；血清β-人絨毛膜促性腺激素(beta human chorionic gonadotropin，β-hCG)為54.60mIU/mL；行宮腔鏡檢查術后病理示：宮腔胎盤部位滋養細胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT) 惡性。本院病理科會診原切片后示：PSTT，累及平滑肌組織。既往史與家族史無特殊。平素月經規律孕2產1。婦科檢查：外陰無異常；陰道內見褐色分泌物，無異味；宮頸口可見少許褐色分泌物；宮體后位，如孕6周大小，質軟，無壓痛；雙附件未及異常。入院后各常規檢查示：心、肺及四肢未見異常；血β-hCG：66.14mIU/ml；盆腔B超示：子宮峽部前壁肌層可見 1.20cm×1.00cm血流信號豐富區，RI 0.41；盆腔MRI示：宮腔右后壁不整，符合惡性腫瘤改變；胸部CT無異常。

基于輕微上升的β-hCG及組織病理學結果，該患者的初步診斷為PSTT。在接受“氟尿嘧啶+甲氨蝶呤+依托泊苷”(5-fluorouracil, methotrexate, etoposide；5-Fu+MTX+VP-16)全身靜脈聯合化療2天后，在全麻下行腹式全子宮切除術，術后第2天繼續“5-Fu+MTX+VP-16”化療3天。術中見：子宮如孕6周大小，外形規則，表面光滑，質軟；雙附件及盆腔未見異常。剖視標本見：子宮峽部有一大小約1.00cm×1.00cm突起，表面壞死。術后組織病理學檢查見圖1。免疫組化染色示：人胎盤生乳素(human placental lactogen，hPL)、CK(+++)，鈣結合蛋白(Calponin))、p53(++)，hCG、胎盤堿性磷酸酶(placental alkaline phosphatase，PLAP)、平滑肌肌動蛋白(smooth muscle actin，SMA)、Vim、S-100(+)，Ki-67(+10%)，p63、抑制素(Inhinbin)(-)，見圖2。

圖1 鏡檢：a.中間型滋養細胞廣泛分別于子宮肌層內(HE×100)；b.腫瘤細胞較大，胞漿豐富、呈嗜堿性或嗜雙色，核質深染、異型，偶見核分裂象(HE×200)；c.偶可見多核腫瘤細胞，但未見合體滋養細胞(HE×200)；d.腫瘤細胞出現典型的血管浸潤(HE×40)

Fig.1 Microscopic findings: a.Intermediate trophoblast extensively infiltrated the myometrium (HE×100); b.The tumor cells were usually large and had an abundance of dense eosinophilic to amphophilic cytoplasm. The nucleuses were polygonal and deeply stained and mitotic figures could be found in occasion (HE×200). c.Multinucleated tumor cells were seen occasionally, but no syncytiotrophoblastic cells were found (HE×200). d.Tumor cells displayed characteristic vascular invasion (HE×40)

圖2 免疫組化染色 (200×) A 腫瘤細胞表達hCG呈局灶陽性；B腫瘤細胞表達hPL 呈彌散陽性；C 腫瘤細胞表達ki67達(+10%)；D腫瘤細胞表達PLAP呈弱陽性

Fig.2 Immunohistochemical findings: (HE×200) A.The expression of hCG in tumor cells was focally positive; B.The expression of hPL in tumor cells was diffusely positive; C.The expression of ki67 was about 10% ; D.The expression of PLAP in tumor cells was slightly positive

術后第10天復查β-hCG：111.20mIU/mL，術后第14天復查β-hCG：116.60mIU/mL。由于存在以下高危因素：①血管浸潤；②高級別的組織病理學特征；③末次妊娠為足月妊娠，該患者術后接受了聯合化療。第2次化療后復查β-hCG：83.83mIU/mL。鑒于β-hCG下降緩慢，遂改行“依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素-D+環磷酰胺+長春新堿”(etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclosphamide, vincristine，EMA-CO)方案全身靜脈化療，監測血清β-hCG值見圖3。在之后的隨訪中，未發現腫瘤轉移及復發的征象。

圖3治療期間血清β-hCG值(mIU/mL)的變化

Fig. 3Changes of β-hCG levels (mIU/mL) during treatment period

2討論

PSTT是一種獨特而罕見的妊娠滋養細胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasm，GTN)，起源于中間滋養細胞(intermediate trophoblast，IT)。1976年Kurman等最早采用“滋養細胞假瘤”來描述該病，1981年Scully等在重新評估該病的惡性潛能后首次將其命名為“PSTT”，1983年世界衛生組織才認可“PSTT”這一術語，使之成為繼侵蝕性葡萄胎(invasive mole，IM)、絨癌(choriocarcinoma，CC)后的第3大GTN。PSTT的發病率接近1/10萬，約占所有滋養細胞疾病的1%～2%，但其病死率高達25%。根據Schmid治療PSTT的10年經驗，其總體生存率約為70%[1]。到目前為止，世界范圍內報道的PSTT約300例[2]。

2.1宮腔胎盤部位滋養細胞腫瘤的臨床特點

2.1.1臨床表現

PSTT多發于育齡期女性，極少見于絕經后女性。距前次妊娠的時間為0～23年不等，通常少于2年。可繼發于各種類型的妊娠，常為足月產(大多為女性嬰兒)或流產后；也可繼發于葡萄胎、異位妊娠；偶可見于初次妊娠的患者中，可稱為“直接PSTT”；還可合并活胎妊娠[3-5]。另外，PSTT發生于無妊娠史的患者中，作為非精原細胞腫瘤的一種亞型在同性性早熟的孩子和男性患者中出現，可稱其為“非妊娠性PSTT”[4，6]。PSTT的臨床表現不典型，主要為閉經和不規則陰道出血，也可有下腹包塊、經量增多等，合并腎病綜合征時可有蛋白尿等。PSTT是一種特殊類型的GTN，病灶多局限于子宮，僅少數發生子宮外轉移。常見的轉移部位為肺、肝、腎、腦、腹部、盆腔淋巴結及陰道。

2.1.2輔助檢查

PSTT患者的血清β-hCG陰性或輕度升高，很少能達到絨癌的水平，且與腫瘤負荷不成正比，與腫瘤的惡性潛能也無關聯，故不能用于準確反映腫瘤負荷，用于評估預后的價值也不大。因此，目前血β-hCG的診斷切點值尚不統一。盆腔B超表現為肌層內有血流信號的囊性結構，彩色多普勒可顯示腫瘤血流低阻力指數或子宮血供顯著增加。MRI具有明顯的軟組織對比度及多層面成像的優點，故可用于腫瘤精確定位并明確浸潤深度。

2.2組織病理學特點

PSTT的組織病理學顯示，腫瘤組織僅含IT，不伴細胞滋養細胞及絨毛結構。腫瘤細胞呈多邊形或圓形、 偶呈長梭形，胞膜清晰，胞漿豐富、細顆粒狀、嗜酸性或雙染性，胞核為圓形或卵圓形、淡染或深染、大小不一、少數呈巨核或多核。瘤細胞常單個、成束或成片的分離性浸潤生長于肌細胞及肌纖維束之間。一般而言，腫瘤細胞豐富、胞漿透明及核分裂相>5/10HPF(尤其是> 10/10HPF)，且腫瘤內有大片出血、壞死，常提示惡性。

免疫組織化學染色顯示，腫瘤細胞高表達Ki-67指數，多為15%～25%。Inhibin可以調節胎盤激素的分泌及母體免疫，在PSTT中高表達。hPL主要由IT分泌，在免疫組化中表現為陽性或強陽性。而hCG、PLAP主要由合體滋養細胞分泌，因此，免疫組化呈輕微陽性或陰性。從這一點看，免疫組化在PSTT的診斷中發揮了一定作用，故有學者認為免疫組化是診斷的金標準，且P63、hPL和β-hCG可用于區分絨毛膜癌、胎盤部位過度增生及上皮樣滋養細胞腫瘤[2,7]。

2.3影響預后的相關因素

目前適用于IM和CC的預后評分系統，如國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)評分系統，并不適用于PSTT，所以PSTT的治療方案應基于潛在的危險因素來制定。文獻認為有關預后的高危因素包括：①子宮外的轉移病灶；②距前次妊娠間隔大于2年[1]；③年齡大于40歲[1]；④較高腫瘤級別的證據(如肌層浸潤深度大于>1/2，核分像>5/10 HPF，胞漿透明，凝固性壞死, 血管浸潤，前次足月妊娠)[8]。然而，有關其預后的首要評估因素，有學者認為是FIGO分期，也有學者認為是治療前的β-hCG水平及核分裂像[9-10]。因此，目前用于評估腫瘤預后的相關危險因素尚不確定。

2.4治療

腫瘤細胞在子宮肌層成束狀或片狀浸潤生長，刮宮不能有效清除病灶，且有導致大出血及子宮穿孔可能，故已完成生育者可行子宮切除術。PSTT的卵巢轉移不常見，且卵巢切除并不能阻止術后子宮外轉移或改善預后，故無卵巢轉移者可保留卵巢。對于想要保留生育功能的患者，尚缺乏標準的治療方法，可于子宮動脈灌注化療栓塞術后行子宮病灶切除術，也可考慮單純化療[8,11]。通常情況下，低危患者在進行病灶切除后，一般預后較好；對于提示有不良預后因素的高危患者，須行全子宮切除術聯合化療；而對于轉移性PSTT，腫瘤細胞減滅術聯合化療已作為標準的治療方案。

組織病理學結果證實：化療對hCG陽性的細胞有效，而對 hPL陽性的細胞效果欠佳。因此，盡管多種化療方案已被證實對IM和CC有效，然而尚不能明確PSTT的最佳方案。PSTT對單藥化療及適用于低-中度危險性GTN的某些聯合化療無反應或僅部分緩解。但隨著EMA/CO和EMA/EP(依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素-D/依托泊苷+順鉑)方案的應用，PSTT的化療出現了轉機，現這兩種方案多作為術后輔助治療，在治療術后復發、殘余病灶及遠處轉移方面起了重要作用。有報道稱EMA-CO方案治療轉移性PSTT的總反應率為71%～75%，完全反應率為28%～38%[12]。對于術后復發、殘余病灶及遠處轉移的患者宜首選EMA/EP[13]。然而，與EMA/CO相比，EMA/EP存在明顯的毒性反應，血液系統毒性可達3～4級；58%的患者可出現白細胞計數下降，40%的患者出現血小板計數減少，21%的患者出現血紅蛋白水平下降，故建議EMA-EP方案僅用于對EMA-CO方案耐藥或復發，及發生肝臟轉移患者的一線治療方案。有學者認為EMA/EP在EMA/CO耐藥、化療后復發及惡性PSTT患者中的作用明顯。因此，我們或許可以重視順鉑在PSTT治療中的重要性。對于復發或進展期PSTT患者，可供選擇的二線治療有BEP (博萊霉素，依托泊苷，順鉑)和 VIP(異環磷酰胺，足葉乙甙，順鉑)方案。另外，也有學者指出放療可有效地控制局部病灶，故可考慮用于復發疾病患者的個體化治療。但總體來說，PSTT復發及轉移后病情進展迅速，且易發生耐藥；轉移且耐藥的PSTT仍然是目前死亡的重要原因[14]。

3結論

有報道稱，在13名PSTT患者中，11名患者的前次妊娠為女嬰；在4例死亡病例中，有3例繼發于足月女嬰后，這一報道與本例相同。本例患者不足40歲，繼發于足月妊娠女嬰之后，無宮外轉移病灶。可以推測，前次妊娠足月女嬰可能與不良預后有關。此外，本例中PSTT還表現出凝血性壞死并血管浸潤。基于以上高危因素，該患者進行了全子宮切除術聯合術前、術后化療，術后隨訪了14個月未出現復發或轉移的征象。其中，初始給予聯合化療是因為該方案是本院治療惡性GTN的首選方案，且其毒副反應輕、療程短、費用低。然而，在治療過程中，β-hCG下降并不理想遂改行EMA-CO方案，從側面證實了PSTT的化療宜首選EMA-CO方案。該患者血清β-hCG在術后反而上升，推測可能與手術刺激所致的hCG變異體及β亞單位過度釋放有關。然而，目前尚無相關文獻報道。值得一提的是，本例中，免疫組化顯示：hCG呈局灶陽性，hPL呈彌散陽性，PLAP呈弱陽性，與之前的研究相符。

綜上所述，PSTT因其發病率低、臨床罕見，加之臨床表現無特異性，故易被臨床醫生忽視，確診常有賴于診斷性刮宮或組織病理學檢查甚至需結合免疫組織化學染色。PSTT一經確診，首選的治療方式為手術。對于病灶局限于子宮且要求保留生育功能者，可行病灶切除術；有高危因素者可于術后行EMA-CO或EMA-EP方案化療，以期改善預后。治療后的密切隨訪對于監測疾病有無復發及轉移起著重要作用。然而有關PSTT的最佳診療方案仍有待多中心合作的前瞻性臨床研究加以明確。

綜上所述，本例進一步證實PSTT確診常有賴于診斷性刮宮或組織病理學檢查甚至需結合免疫組織化學染色。PSTT一經確診，首選的治療方式為手術。對于有高危因素者可于術后行EMA-CO或EMA-EP方案化療，以期改善預后。治療后的密切隨訪對于監測疾病有無復發及轉移起著重要作用。然而有關PSTT的最佳診療方案仍有待多中心合作的前瞻性臨床研究加以明確。

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[專業責任編輯：張忠明]

Analysis of clinical data of placental site trophoblastic tumor

ZENG Xian-ling1, LIU Xi2, TIAN Quan1, XUE Yan1, AN Rui-fang1

(1.Department of Obstetrics and Gynecology; 2.Department of Pathology,First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710061, China)

2015-05-27

曾憲玲(1989-)，女，在讀碩士研究生，主要從事婦科腫瘤研究。

安瑞芳，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.03.040

R714.2

A

1673-5293(2016)03-0395-04