來曲唑聯(lián)合高純度尿促性素治療克羅米芬耐藥的多囊卵巢綜合征不孕患者的臨床研究

趙　越　阮祥燕,2* 　李揚璐　杜　娟　Alfred O. Mueck,2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100026；2. 德國圖賓根大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院絕經(jīng)內(nèi)分泌中心，圖賓根 D-72076， 德國)

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· 更年期與婦科內(nèi)分泌 ·

來曲唑聯(lián)合高純度尿促性素治療克羅米芬耐藥的多囊卵巢綜合征不孕患者的臨床研究

趙越1阮祥燕1,2*李揚璐1杜娟1Alfred O. Mueck1,2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100026；2. 德國圖賓根大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院絕經(jīng)內(nèi)分泌中心，圖賓根 D-72076， 德國)

目的評估來曲唑(letrozole, LTZ)聯(lián)合高純度尿促性素(highly purified human menopausal gonadotropin, Hp-HMG) 低劑量方案治療多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)耐克羅米芬(clomiphene citrate, CC)無排卵不孕患者的有效性和安全性。方法選取2015年1月至2015年6月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的耐CC的PCOS不孕癥患者120例，進行237個周期LTZ聯(lián)合Hp-HMG低劑量方案促排卵治療。觀察主要研究終點：臨床妊娠率、排卵率、單卵泡發(fā)生率。次要研究終點：排卵率、注射促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a)日血清雌二醇(estradiol, E2)、促黃體生成素(luteinizing hormone, LH)濃度、注射GnRH-a日子宮內(nèi)膜厚度；主要安全性評價指標(biāo)：不良事件發(fā)生率包括早期流產(chǎn)率、卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyper-stimulation syndrome, OHSS)發(fā)生率、多胎妊娠率。 結(jié)果周期排卵率96.2% (228/237)，單卵泡發(fā)育率為70% (166/237)，周期取消率為1.3% (3/237)，無排卵周期為9個(3.8%)。237個周期中，單胎妊娠率為32.9% (75/228)，早期流產(chǎn)率為5.3% (12/228)。120例患者中，3個周期累計臨床妊娠率65% (78/120)，有2例雙胎妊娠，1例輸卵管妊娠，無重度OHSS，無多胎妊娠發(fā)生，無局部及全身不良反應(yīng)。結(jié)論LTZ聯(lián)合低劑量Hp-HMG促排卵方案可以降低卵巢過度刺激發(fā)生率、增加臨床妊娠率，對于耐CC的PCOS無排卵不孕患者是有效而安全的選擇。

多囊卵巢綜合征；高純度尿促性素；來曲唑；克羅米芬抵抗；臨床妊娠率

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一種最常見的婦科內(nèi)分泌疾病，根據(jù)美國國立衛(wèi)生院(National Institutes of Health, NIH)共識會議最新指南[1]推薦，世界范圍內(nèi)PCOS的發(fā)病率為6% ～ 10%，無排卵是其主要特征。作為促排卵治療的一線藥物，克羅米芬(clomiphene citrate, CC)帶來了不孕治療上的革命，但CC抗雌激素作用影響子宮內(nèi)膜的生長和宮頸黏液的產(chǎn)生從而造成CC促排卵排卵率高而妊娠率低、流產(chǎn)率高的矛盾，同時20%～25%存在CC抵抗[2-3]，對于這部分患者即使通過使用胰島素增敏劑、口服避孕藥或增加CC口服劑量也無法有效地解決排卵問題[4]。因此，對于有生育要求的PCOS不孕癥患者促排卵治療方案的選擇和時機的掌握一直是臨床關(guān)注的熱點。Mitwally等[2]于2000年首次報道了來曲唑(letrozole, LTZ)用于CC抵抗患者的治療。循證醫(yī)學(xué)研究[3]結(jié)果表明，LTZ在PCOS患者促排卵治療方面療效與CC相當(dāng)。高純度尿促性素(highly purified human menopausal gonadotrophin, Hp-HMG) 經(jīng)過生產(chǎn)加工排除了無關(guān)蛋白，降低了原HMG的促黃體生成素(luteinizing hormone, LH)活性，純度達到了重組單組分制劑的水平[5]，序貫低劑量方案在臨床應(yīng)用中減少了多卵泡發(fā)育、卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyper-stimulation syndrome, OHSS)、多胎妊娠的危險性，成為耐CC的PCOS患者又一促排卵選擇。本研究旨在觀察LTZ聯(lián)合低劑量Hp-HMG治療PCOS耐CC無排卵不孕患者的效果，評估該方案的有效性及安全性。

1　研究對象與方法

1.1研究對象

選取2015年1月至2015年6月間就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科內(nèi)分泌科耐CC的PCOS不孕患者120例，年齡25～ 35歲，不孕年限1～ 5年。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有入組參加研究者均自愿簽署知情同意書。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

年齡25～35歲； 已婚，有正常性生活，未避孕，不孕年限1～5年，早卵泡期血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)<10 IU/L；子宮輸卵管造影證實子宮形態(tài)正常，至少一側(cè)輸卵管通暢；B超檢查無子宮肌瘤或卵巢囊腫； 男方精液常規(guī)檢查在促排卵期間基本正常，或輕度少、弱精癥，能根據(jù)情況決定促排卵并指導(dǎo)同房； 口服醋酸環(huán)丙孕酮 (達英-35，拜耳公司，德國) 糾正激素水平異常 ≥ 3個月； 胰島素抵抗和糖耐量試驗異常者口服二甲雙胍(格華止，百時美施貴寶，美國)≥3個月； 近一個周期沒有使用過促排卵藥物。

PCOS診斷：采用2003年美國生殖醫(yī)學(xué)會(American Society for Reproductive Medicine, ASRM)及歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE)在鹿特丹會議上推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①稀發(fā)排卵或無排卵；②單側(cè)或雙側(cè)卵巢含有12個或以上直徑2 ～ 9 mm的卵泡或卵巢體積>10 cm3。③高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)(多毛、痤瘡等)或?qū)嶒炇易C據(jù)。此3項中符合任何2項，并除外其他可能引起高雄激素和排卵異常的疾病，需要促排卵指導(dǎo)同房。

CC抵抗標(biāo)準(zhǔn)：至少6個CC治療周期有1個周期CC劑量為150 mg均無優(yōu)勢卵泡發(fā)育。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

患有急性生殖泌尿系傳染病或性傳播疾病；有嚴(yán)重的遺傳、軀體或精神心理疾患；存在排卵障礙的其他不孕因素。

1.2方法

1.2.1病史采集及前期治療

參考先前研究，制定統(tǒng)一調(diào)查量表，記錄患者：1)一般信息：年齡、學(xué)歷、血壓、職業(yè)、現(xiàn)居住地、計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)和腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)；2)月經(jīng)史及孕產(chǎn)史：初潮年齡、月經(jīng)周期、經(jīng)期、不孕年限、不良孕產(chǎn)史次數(shù)；3) 超聲檢查：于早卵泡期測量子宮、卵巢體積、卵巢直徑及每側(cè)卵巢內(nèi)基礎(chǔ)卵泡直徑和數(shù)量；4) 生化指標(biāo)及相關(guān)激素測定：(1) 基礎(chǔ)內(nèi)分泌值：FSH、促黃體生成素(luteinizing hormone, LH)、雌二醇(estradiol, E2)、睪酮(testosterone, T)；(2) 空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、空腹胰島素[fasting insulin, FINS(OH)]。促排卵治療前口服達英-35糾正激素水平異常，口服格華止糾正高胰島素血癥，周期3～6個月。

1.2.2治療方案及分組

采用前瞻性單臂單中心臨床研究，入組患者120例(A組)，于月經(jīng)或撤藥性出血的第3天口服LTZ 5 mg/d，連服5 d，月經(jīng)第8天肌內(nèi)注射Hp-HMG 75 IU/d，連續(xù)3 d，月經(jīng)第10～12天開始行陰道B超檢查，監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，根據(jù)卵泡生長速度、數(shù)目及子宮內(nèi)膜情況調(diào)整Hp-HMG劑量，最大劑量為150 IU/d。當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑(follicle diameter, FD) ≥18 mm或2個以上FD ≥16 mm，尿LH>40～50 IU/L時皮下注射GnRH-a(達必佳，輝凌，德國)0.1 mL，并指導(dǎo)患者注射GnRH-a 24 ～ 36 h后同房。注射48 h后經(jīng)陰道B超證實是否排卵，并給予地屈孕酮(達芙通，雅培，荷蘭)20 mg/d支持，共14 d。B超顯示FD ≥14 mm卵泡多于4個，或者FD ≥18 mm多于3個，卵巢直徑 ≥5 cm，伴有輕度腹脹、惡心、嘔吐等，應(yīng)取消周期，防止多胎妊娠和OHSS，囑咐患者做好避孕。治療20 d卵巢無反應(yīng)者為卵巢反應(yīng)不良，終止治療。臨床觀察指標(biāo)與Xi等[7]采用的大樣本前瞻性臨床研究(B組)比較LTZ、CC聯(lián)合HMG治療CC抵抗的PCOS患者的效果進行比較。同時本研究結(jié)果以治療周期為單位，根據(jù)妊娠結(jié)局分為妊娠組和非妊娠組進行相關(guān)指標(biāo)的比較。

1.2.3結(jié)局判定

注射注射促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a)后7～8 d測血清E2、孕激素(progestin, P)，若P ≥31.2 nmol/L則判斷為有排卵。排卵后14 d月經(jīng)未來，血β-HCG上升為生化妊娠，排卵后28 d陰式B超觀察妊娠囊活力和數(shù)目。臨床妊娠定義為血β-HCG濃度適當(dāng)增長，且有妊娠囊證據(jù)。早期流產(chǎn)定義為<12周的宮內(nèi)妊娠丟失。

1.2.4終點指標(biāo)

主要研究終點：臨床妊娠率、排卵率、單卵泡發(fā)生率；次要研究終點：無排卵率、注射GnRHa日子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)，血LH、P、Hp-HMG治療天數(shù)和總劑量、OHSS發(fā)生率、因OHSS周期取消率、多胎妊娠率；主要安全性觀察：記錄注射局部及全身反應(yīng)，評價有無OHSS (Golan分類標(biāo)準(zhǔn)判斷OHSS程度)[8]及多胎。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1患者基本信息及一般臨床結(jié)果

120例患者共接受237個周期的治療，90例為原發(fā)性不孕。患者服用達英-35加二甲雙胍治療前后血LH及T濃度的變化情況(表1)。總治療周期為1 ～ 4個，Hp-HMG治療時間為3～ 15 d，總劑量為225～ 1 125 IU；166個周期為單卵泡發(fā)育，卵泡發(fā)育數(shù)目，直徑 ≥ 14 mm的卵泡1 ～ 5個，直徑 ≥ 18 mm的卵泡0 ～ 3個。本中心患者基本信息及臨床結(jié)果(A組)與B組進行比較，其中年齡、不孕年限、BMI、WHR、注射GnRH-a日雌激素濃度、子宮內(nèi)膜厚度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與B組研究結(jié)果相比，本中心患者總治療周期較短、Hp-HMG總劑量較少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表1　服用達英-35加二甲雙胍治療前后血LH及T濃度的變化情況

LH：luteinizing hormone；T：testosterone.

2.2周期促排卵和妊娠結(jié)局

與B組相比，本中心(A組)周期排卵率較高、周期取消率較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者單卵泡發(fā)育率、無排卵率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本中心237個周期單胎妊娠率為32.9% (75/228)，2例雙胎妊娠；120例患者促排卵3個周期累計臨床妊娠率為65% (78/120)(表3)。

2.32組患者治療周期各項指標(biāo)比較

以治療周期為單位根據(jù)妊娠結(jié)局分為妊娠組和非妊娠組，在年齡、體質(zhì)量指數(shù)、WHR、不孕時間方面，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。性激素與生化指標(biāo)中FSH、LH、T、 FINS(OH)及FPG，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在治療周期中，總周期治療天數(shù)、Hp-HMG總劑量、注射GnRH-a日E2濃度，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與非妊娠組相比，妊娠組中優(yōu)勢卵泡個數(shù)較多，卵泡直徑為10～ 14 mm的數(shù)目較少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。注射GnRH-a日子宮內(nèi)膜厚度，妊娠組明顯高于非妊娠組[(0.99 ±0.02)cmvs(0.75 ±0.03)cm，P<0.05]，妊娠組中排卵后7～8 d血P水平高于非妊娠組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05, 表4)。

表2　兩組患者基本信息及一般臨床結(jié)果比較

*P<0.05vsgroup A; BMI:body mass index; WHR:waist-hip ratio; Hp-HMG:highly purified human menopausal gonadotropin; E2:estradiol;EM: endometrium.

表3　兩組患者周期促排卵和妊娠結(jié)局比較

表4　兩組患者治療周期各項指標(biāo)比較

NS: no significance.BMI:body mass index; WHR:waist-hip ratio; LH:luteinizing hormone; FSH:follicle stimulating hormone; E2:estradiol;Hp-HMG:highly purified human menopausal gonadotropin; FINS: fasting insulin; FPG: fasting plasma glucose; GnRH-a:gonadotropin-releasing hormone agonist.

2.4安全性評價

主要不良事件包括：早期流產(chǎn)率5.3% (12/228)，1例異位妊娠，無中/重度OHSS及多胎妊娠的發(fā)生。注射GnRH-a誘導(dǎo)排卵時，除輕微腹脹外，注射局部無紅、腫、刺癢等不良反應(yīng)。

3　討論

促排卵是有生育要求的PCOS患者首要而關(guān)鍵的一步。根據(jù)PCOS的病理生理和臨床特征，患者常表現(xiàn)為長期卵泡選擇障礙，募集的卵泡停滯在小竇卵泡階段，小卵泡不完全閉鎖，對FSH刺激有一定的反應(yīng)，但形成優(yōu)勢卵泡的機制丟失。而每個卵泡都有自己的閾值，F(xiàn)SH需要達到一定的閾值才可使卵泡生長。PCOS患者的閾值較正常婦女變化范圍大，且僅與卵巢敏感性相關(guān)，因此PCOS患者促排卵過程中小劑量使用藥物則卵巢內(nèi)小卵泡的募集增加，卵泡選擇障礙，小卵泡過多，無優(yōu)勢卵泡形成。一旦超過閾值，易出現(xiàn)多個卵泡同時發(fā)育，雌激素濃度劇增發(fā)生OHSS，出現(xiàn)雙胎甚至多胎妊娠/宮內(nèi)外同時妊娠等嚴(yán)重或罕見的不良情況[9]。本中心采用LTZ聯(lián)合小劑量Hp-HMG輕刺激方案，互補了單一用藥的不良反應(yīng)。

LTZ是第三代芳香化酶抑制劑，作為一種新型的促排卵藥物，在中樞通過抑制芳香化酶的作用而降低體內(nèi)雌激素水平，解除雌激素對促性腺激素(gonadotropin, Gn)釋放的負(fù)反饋作用，增加Gn分泌以刺激卵泡發(fā)育，但不與雌激素受體結(jié)合，因此對子宮內(nèi)膜生長和宮頸黏液的不良影響小，有利于精子的穿透和受精卵的著床。在外周通過阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，使卵巢內(nèi)雄激素一過性升高，以增加FSH基因受體表達數(shù)量，提高卵泡對FSH的敏感性[10]。已有證據(jù)[11]表明，超聲下可見的卵泡數(shù)目與高水平的循環(huán)雄激素水平相關(guān)，這可能是耐CC的PCOS無排卵患者使用LTZ后有優(yōu)勢卵泡生長的理論基礎(chǔ)。

除了FSH，LH在卵泡生長發(fā)育過程中也有很重要的作用。近年來研究[11-13]表明提高LH水平可以減少小卵泡數(shù)量，加強優(yōu)勢卵泡的選擇，減少OHSS和多胎的發(fā)生。Balasch等[11]提出了“LH治療窗”學(xué)說，但對于卵泡生長最適合的LH閾值窗尚不清楚。O’Dea等[12]提出如果LH<1.2 IU/L，需要添加外源性LH，以保證卵泡的正常發(fā)育和成熟，但臨床上發(fā)現(xiàn)當(dāng)LH>1.2 IU/L，給予大劑量FSH后，卵泡仍生長緩慢，添加LH后卵泡生長加快，且E2上升明顯，因此研究者[5,13]提出FSH和LH聯(lián)合促排卵可以提高助孕結(jié)局。高純度HMG包含75 IU FSH和10 IU hCG(1 IU的hCG相當(dāng)于6 ～ 7 IU的LH)，hCG與LH的α亞單位相同，可與LH受體結(jié)合，且其半衰期長于LH，hCG與LH受體結(jié)合后，作用較LH更持久[14]。同時其天然且高純度彌補了國產(chǎn)HMG尿蛋白雜質(zhì)多、尿源污染、批間不穩(wěn)定等明顯不足，使患者耐受性高且方便使用[15]。

本研究采用LTZ聯(lián)合小劑量Hp-HMG輕刺激方案，237個周期中周期排卵率為96.2%，單卵泡發(fā)育率為70%，9個周期因卵巢無反應(yīng)而終止。周期妊娠率為32.9%，與研究[5,16]報道相似，注射GnRH-a日，子宮內(nèi)膜厚度(0.90±0.20)cm，A/B型占79.8%，為適宜著床厚度[17]，患者平均治療周期(2.19 ± 0.89)個，Hp-HMG的總劑量為(600± 258)IU，明顯短于以往報道的低劑量方案[18-20]。同時Xi等[7]進行了大樣本隨機單盲臨床試驗，比較了LTZ、CC聯(lián)合HMG及單用HMG治療CC抵抗的PCOS不孕患者的效果，發(fā)現(xiàn)LTZ聯(lián)合HMG排卵率86.2%，周期妊娠率24.7%，兼顧了效果同時避免了OHSS等不良反應(yīng)。本研究中經(jīng)過早卵泡期的LTZ及早期初始劑量的Hp-HMG刺激后，用藥時間短、劑量相對少，相對更經(jīng)濟，對患者的心理影響更小。因此，PCOS患者促排卵前期干預(yù)、藥物的效果-費用比和質(zhì)量以及時機的掌握是提高妊娠率、減少合并癥的關(guān)鍵。

綜上所述，對于耐CC的PCOS無排卵不孕患者，以LTZ聯(lián)合低劑量Hp-HMG方案誘導(dǎo)排卵，促排卵效果好、促排周期較短、降低治療費用，是一種安全有效的選擇，值得臨床推廣和應(yīng)用。

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編輯慕萌

Letrozole combined with low dose highly purified human menopausal gonadotropin for ovulation induction in clomiphene citrate-resistant infertile women with polycystic ovary syndrome: a prospective study

Zhao Yue1，Ruan Xiangyan1,2*，Li Yanglu1，Du Juan1，Alfred O.Mueck1,2

(1.DepartmentofEndocrinology,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China; 2.SectionofEndocrinologyandMenopause,DepartmentofWomen’sHealth,UniversityofTubingen,TubingenD-72076,Germany)

ObjectiveTo evaluate the efficacy, safety and feasibility of letrozole (LTZ) combined with low dose highly purified human menopausal gonadotropin (Hp-HMG) in clomiphene citrate (CC)-resistant infertile women with polycystic ovary syndrome (PCOS). MethodsTotally 120 infertile women with PCOS with CC resistance were enrolled for ovulation induction by LTZ combined with low dose Hp-HMG, together with 237 cycles. The primary study endpoints were the clinical pregnancy rate, the ovulation rate and the percentage of monofollicular development. The secondary efficacy endpoints included the number of ovulated follicles, serum level of estradiol and luteinizing hormone (LH) and endometrial thickness on the day of gonadotropin releasing hormone agonist (GnRH-a) triggering. The main safety parameters were the incidence of adverse events, including the early abortion, ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS), and multiple pregnancy. ResultsThe rate of cycle ovulation was 96.2% (228/237), the percentage of monofollicular development was 70% (166/237), cycle cancellation rate was 1.3% (3/237) and anovulation rate was 3.8% (9/237); 237 cycles achieved the periodic single pregnancy rate was 32.9% (75/228), the early abortion rate was 5.3% (12/228). Two twin gestation and 1 ectopic pregnancy; In 120 patients, the rate of cumulative clinical pregnancy was 65% (78/120). No severe OHSS, multiple pregnancy, local or systemic side effects were seen. ConclusionLetrozole combined with low dose Hp-HMG maybe an effective and safe choice for reducing hyperstimulation and increasing pregnancy rate for ovulation induction in CC-resistant women with PCOS.

polycystic ovary syndrome; highly purified human menopausal gonadotropin; letrozole; clomiphene citrate resistance; clinical pregnancy rate

北京市自然科學(xué)基金(Y161011)，北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才(學(xué)科帶頭人)(2014-2-016)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院，北京婦幼保健院學(xué)科帶頭人項目(2013-1)。This study was supported by Natural Science Foundation of Beijing (Y161011)， Beijing Municipality Health Technology High-level Talent (2014-2-016); Project of Discipline Leader, Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital, Capital Medical University, Beijing Maternal and Child Health Care Hospital(2013-1).

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.04.004]

R 711.75

2016-06-15)

*Corresponding author， E-mail：ruanxiangyan@163.com

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2016-07-2021∶18網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160714.2118.056.html